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Acta Chimica Sinica >

2025 , Vol. 83 >Issue 11: 1349 - 1355

DOI: https://doi.org/10.6023/A25060237

Article

Ruthenium(II)-catalyzed Z-Selective C−H Monofluoroalkenylation of Benzophenone Oximes

  • Hong Zhaoguo a ,
  • Xiao Shunli b ,
  • Yang Kai a ,
  • Xia Jiatao a ,
  • Liu Xingwang a ,
  • Shan Shen a ,
  • Wu Gaorong , a, *
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  • a School of Pharmacy, Gannan Medical University, Ganzhou 341000, China
  • b School of Pharmaceutical Sciences, Hunan University of Medicine, Huaihua 418000, China
*E-mail:

†These authors contributed equally to this work

Received date: 2025-06-25

  Online published: 2025-08-07

Supported by

Early-Career Young Scientists and Technologists Project of Jiangxi Province(20244BCE52224)

Early-Career Young Scientists and Technologists Project of Jiangxi Province(20244BCE52222)

Start-up Funds of Gannan Medical University(QD202406)

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Abstract

Among the many members of the periodic table, fluorine stands out as an indispensable “magic element” in modern pharmaceutical and chemical industries due to its uniquely small atomic size and strong electronegativity, which endow it with distinctive physicochemical properties. Introducing a monofluoroalkene moiety into organic small molecules lays the foundation for the development of fluorinated lead compounds. At present, transition-metal-catalyzed C—H bond activation directed by directing groups has emerged as an efficient strategy for introducing monofluoroalkenes. However, as a strong directing group with a simple structure and easy installation, oxime ether directed C—H monofluoroalkenylation remains relatively underexplored. Against this backdrop, in this work, a novel Ru(II)-catalyzed Z-selective C—H monofluoroalkenylation of benzophenone oxime ether derivatives was reported. The method demonstrated excellent functional group compatibility, stereoselectivity, and regioselectivity, delivering the target products in moderate to excellent yields under mild and convenient conditions. In addition, the gram-scale reaction could be achieved well. Furthermore, the key five-membered ruthenium-cycle was successfully isolated and characterized. Its structure and role were elucidated unambiguously through single-crystal X-ray diffraction analysis and the relevant verification experiments, thereby clarifying the reaction mechanism. Accordingly, to a solution of benzophenone oxime ethers (0.2 mmol), [Ru(p-cymene)Cl2]2 (0.01 mmol) and Cs2CO3 (0.2 mmol) in dry 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP, 1.5 mL) in a 10 mL glass sealed-tube, the gem-difluorostyrenes (0.4 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 90 ℃ in an oil bath for 6 h. The reaction mixture was diluted with 30 mL dichloromethane (DCM), then successively washed with water and brine (15 mL each), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under vacuum. Purification was performed by a column chromatography on silica gel (eluents: V(petroleum ether)∶V(ethyl acetate)=50∶1) to supply the desired products. Following this procedure, 34 target compounds were obtained with a yield as high as 91%.

Key words： Ru(II)-catalyzed; benzophenone; oxime ether; C—H monofluoroalkenylation; Z-selective

Cite this article

Hong Zhaoguo , Xiao Shunli , Yang Kai , Xia Jiatao , Liu Xingwang , Shan Shen , Wu Gaorong . Ruthenium(II)-catalyzed Z-Selective C−H Monofluoroalkenylation of Benzophenone Oximes[J]. Acta Chimica Sinica, 2025 , 83(11) : 1349 -1355 . DOI: 10.6023/A25060237

1 引言

氟原子是目前应用最广泛的元素之一. 近年来, 合成化学家致力于将氟原子或含氟结构单元(如CF3、OCF3、SCF3、单氟烯烃等)引入母体化合物, 因为氟原子的引入能显著改变小分子的性质, 包括生物活性、代谢稳定性和亲脂性等[1]. 单氟烯烃在空间位阻和偶极特性方面与酰胺键相似, 常被用作药物开发中的生物电子等排体(图1)[2]. 目前, 过渡金属催化的C—H键活化已成为引入含氟烯烃的高效策略[3]. 2015年, Loh课题组[4]开创性地报道了Rh(III)催化嘧啶/吡啶导向的C—H键单氟烯化反应, 实现了芳(杂)环单氟烯烃的合成. 此后, Co(III)、Mn(I)和Ru(II)催化的单氟烯基化反应相继被报道(图2A)[5]. 同时, 多种含氮导向基团, 如酰胺[6]、N-亚硝基苯胺[7]和喹啉[8]被开发用于实现C—H单氟烯基化反应. 然而, 作为结构简单且易于安装的强效导向基团, 肟醚已在C—H活化/官能化领域(如酰胺化、芳基化、烯基化、不对称氢化)得到广泛应用[9], 但肟醚导向的C—H键单氟烯基化研究仍较为罕见. 2020年, 我们课题组[10]报道了一种甲氧基肟醚导向的苯乙酮C—H键单氟烯基化方法(图2B). 尽管该方法展现出良好的官能团耐受性和立体选择性, 但该反应的经济性、效率及机理明确性仍有待进一步提升.
图1 含氟生物电子等排体

Figure 1 Fluorine-containing bioisosteres

二苯甲酮骨架广泛存在于多种具有抗癌、抗菌及抗病毒等生物活性的天然产物中[11]. 实现二苯甲酮的单氟烯基化修饰可为含氟先导化合物的发现奠定基础. 然而, 二苯甲酮的C—H键单氟烯基化反应面临两大挑战: (a)产物的立体构型专一性; (b)对部分底物(如非对称底物)存在区域选择性. 基于我们的前期工作及单氟烯基化领域的研究进展, 我们设想通过进一步优化肟醚导向基, 实现二苯甲酮的立体选择性C—H键单氟烯基化, 并阐明反应机理. 因此, 本工作报道了一种产物构型专一、区域选择性好、反应效率高、官能团耐受性良好的新型钌(II)催化二苯甲酮肟醚的C—H键单氟烯基化方法(图2C).

2 结果与讨论

2.1 导向基筛选

在90 ℃条件下, 将底物1a~1d (0.2 mmol)、2a (0.4 mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2 (0.01 mmol)和Ca(OH)2 (0.2 mmol)置于1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(HFIP) (1.5 mL)中反应6 h. 结果表明, 当使用甲基肟醚、乙基肟醚和异丙基肟醚作为导向基时, 均能以单一Z构型获得目标产物, 其中异丙基肟醚表现出最高的反应效率(图3), 然而, 当采用叔丁基肟醚作为导向基时, 仅检测到痕量目标产物, 且薄层色谱(TLC)未观察到明显副产物, 其原因可能是叔丁基的存在不利于催化剂与肟醚氮原子配位. 因此, 最优导向基为异丙基肟醚.
图2 过渡金属催化的C—H键单氟烯基化反应

Figure 2 Transition metal-catalyzed C—H monofluoroalkenylation

图3 导向基筛选a,b

Figure 3 Screening of directing groupsa,b

2.2 反应条件优化

在确定最佳导向基团后, 我们对反应条件进行了系统评估(表1). 当使用[Cp*RhCl2]2、Pd(OAc)2和Cu(OAc)2作为催化剂或不添加催化剂时, 均未能获得目标产物(Entries 1~5). 令人欣喜的是, 在筛选多种常用碱后, 我们发现当使用Cs2CO3时, 3c的产率高达90% (Entries 6~10). 此外, 溶剂的选择对反应至关重要, 当改用2,2,2-三氟乙醇(TFE)作为溶剂时, 3c的收率骤降至34%; 而甲醇(MeOH)和四氢呋喃(THF)则完全无效(Entries 11~13). 与初始设定的反应温度相比, 将温度降至室温、60 ℃或升至100 ℃时均未能提高产率(Entries 14~16). 此外, 缩短反应时间至2 h会导致3c收率显著下降, 而延长至12 h则仅出现轻微降低(Entries 17, 18). 值得注意的是, 当碱用量减少至0.1 mmol时, 3c的收率急剧下降(Entry 19). 综合上述结果, 最终确定Entry 7所采用的条件为最佳反应条件.
表1 反应条件优化a

Table 1 Optimization of the reaction conditionsa

Entry Catalyst Base Solvent Yieldb/%
1 [Ru(p-cymene)Cl2]2 Ca(OH)2 HFIP 81
2 [Cp*RhCl2]2 Ca(OH)2 HFIP 0
3 Pd(OAc)2 Ca(OH)2 HFIP 0
4 Cu(OAc)2 Ca(OH)2 HFIP 0
5 — Ca(OH)2 HFIP 0
6 [Ru(p-cymene)Cl2]2 CsOAc HFIP 29
7 [Ru(p-cymene)Cl2]2 Cs2CO3 HFIP 90
8 [Ru(p-cymene)Cl2]2 DBU HFIP 0
9 [Ru(p-cymene)Cl2]2 pyridine HFIP 0
10 [Ru(p-cymene)Cl2]2 — HFIP 0
11 [Ru(p-cymene)Cl2]2 Cs2CO3 TFE 34
12 [Ru(p-cymene)Cl2]2 Cs2CO3 MeOH 0
13 [Ru(p-cymene)Cl2]2 Cs2CO3 THF 0
14c [Ru(p-cymene)Cl2]2 Cs2CO3 HFIP 16
15d [Ru(p-cymene)Cl2]2 Cs2CO3 HFIP 77
16e [Ru(p-cymene)Cl2]2 Cs2CO3 HFIP 84
17f [Ru(p-cymene)Cl2]2 Cs2CO3 HFIP 79
18g [Ru(p-cymene)Cl2]2 Cs2CO3 HFIP 89
19h [Ru(p-cymene)Cl2]2 Cs2CO3 HFIP 46

a Reaction conditions: 1c (0.2 mmol), 2a (0.4 mmol), catalyst (0.01 mmol), base (0.2 mmol), solvent (1.5 mL), 90 ℃, 6 h. b Isolated yields. c r.t. d 60 ℃. e 100 ℃. f 2 h. g 12 h. h Using 0.1 mmol Cs2CO3. DBU=1,8-diazabicyclo- [5.4.0]undec-7-ene.

2.3 底物普适性考察

在确立最优反应条件后, 我们开始评估该催化体系下二苯甲酮肟醚的底物适用范围, 结果见图4. 总体而言, 该反应展现出优异的区域选择性, 能获得单一Z构型产物. 此外, 该方法对多种官能团表现出良好的耐受性, 无论是邻位、间位还是对位带有甲基(3e、3l、3o)、甲氧基(3f、3m)、叔丁基(3g)、苯基(3h)以及卤素基团(F、Cl、Br) (3i~3k、3n)的对称二苯甲酮肟醚, 均能以良好至优异的产率获得相应产物3e~3o. 值得注意的是, 该方法具有出色的位点选择性, 反应仅发生在空间位阻较小的位置(3l~3n). 此外, 含供电子基团的底物比吸电子基团底物能以更高收率获得目标产物, 且间位/对位取代的底物比邻位取代的底物表现出更强的反应活性. 另一方面, 该策略对非对称底物也展现出优异的区域选择性, 当使用电子偏性的底物1p和1q时, 该活化反应仅发生在电子云密度较高的芳香环上, 分别以86%和76%的收率得到产物3p和3q. 进一步地, 噻吩二酮这类杂环底物在该反应体系下也适用, 以81%的高收率生成目标产物3r.
图4 二苯甲酮肟醚底物范围考察a,b

Figure 4 Substrate scope of the benzophenone oximesa,b

随后, 我们在标准条件下考察了偕二氟苯乙烯的底物适用范围(图5). 不出所料, 无论是邻位、间位还是对位带有供电子基团(如-Me, -OEt, -iPr, -tBu, -Ph)或吸电子基团(如-F, -Cl, -Br, -I, -CF3)的偕二氟苯乙烯, 都能适用该体系, 以68%~88%的收率得到相应的Z构型产物. 值得注意的是, 含有乙酸酯基的底物2c不仅能发生邻位C—H键单氟烯基化反应, 还能在Cs2CO3作用下脱去乙酸酯基, 以71%的收率生成脱酯产物4c. 为进一步确认产物构型, 我们通过单晶X射线衍射分析确定了产物4g的结构. 此外, 苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类偕二氟苯乙烯2r也能很好地兼容该反应体系, 以88%的收率得到产物4r.
图5 偕二氟苯乙烯底物范围考察a,b

Figure 5 Substrate scope of the gem-difluorostyrenesa,b

2.4 克级放大和应用研究

为验证该单氟烯基化反应的合成实用性, 我们进行了1c与2a的克级放大反应(图6). 当使用1.2 g 1c为底物时, 能以82%的分离收率获得产3c(图6a). 为进一步证实产物3c的合成应用价值, 我们建立了碱促进的去氟化制备炔烃的方法(图6b), 结果能以74%的收率获得目标化合物5.
图6 克级放大和应用

Figure 6 Gram-scale reaction and synthetic application

2.5 反应机理研究

为深入探究反应机理, 我们在标准条件下进行了0.5 h的分子内动力学竞争实验, 并通过1H NMR分析测得动力学同位素效应(KIE)值为2.23, 表明C(sp2)—H键断裂可能是该反应的决速步骤(图7a). 此外, 我们成功合成了钌循环中间体A, 并通过单晶X射线衍射分析对其结构进行了鉴定. 当将中间体A与2a在标准条件下反应时, 能以87%的收率获得目标产物3c, 确证了钌循环中间体A是该反应过程中的关键中间体(图7b).
图7 反应机理研究

Figure 7 Mechanistic studies

基于上述实验结果及相关文献报道, 我们提出了合理的反应机理(图8). 首先, 底物1通过协同金属化/去质子化过程生成五元钌环中间体A[12]. 随后, 该中间体与偕二氟苯乙烯2发生区域选择性的迁移插入反应, 通过瞬态过渡态B形成关键中间体C. 该中间体C接着经历选择性的β-氟消除反应(通过顺式共平面过渡态, 其原因可能是生成E型产物能垒高于生成Z型产物能 垒[6,13]), 生成目标产物3和含氟配合物D[5a]. 最后, 通过卤素阴离子交换过程再生具有催化活性的Ru(II)催化剂, 完成催化循环.
图8 可能的反应机理

Figure 8 Proposed mechanism

3 结论

总之, 我们开发了一种新型的Ru(II)催化的二苯甲酮肟醚类化合物Z-选择性C—H键单氟烯基化反应方法. 该策略具有以下显著特点: 优异的立体构型选择性、良好的区域选择性、广泛的底物适用范围、中等到优异的产率、可实现克级规模合成. 此外, 通过关键中间体A的成功确证, 进一步阐明了该反应的机理. 该方法有望为未来含氟药物的设计与发现提供一种高效工具.

4 实验部分

化合物3和4的合成: 将1 (0.2 mmol)、 加入2 (0.4 mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2 (0.01 mmol)和Cs2CO3 (0.2 mmol)加入到10 mL玻璃密封管中, 向管中加入1.5 mL干燥HFIP, 拧紧封口塞后, 将封管置于90 ℃油浴中搅拌6 h. 反应结束后, 将反应混合物用30 mL二氯甲烷(DCM)稀释, 然后依次用水和盐水(各15 mL)洗涤, 收集有机相, 经无水硫酸钠干燥并过滤, 减压蒸除溶剂. 通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=50∶1)得到产物3和4.
(Cheng, B.)

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