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2025 , Vol. 83 >Issue 10: 1129 - 1133

DOI: https://doi.org/10.6023/A25070246

Communication

Rhodium(III)-Catalyzed C—H Allylation of 2-Arylbenzimidazole with 4-Vinyl-1,3-dioxolan-2-one

  • Bei Wan a, b ,
  • Yuting Chen a ,
  • Muhao Wen a ,
  • Shaoyu Mai , b, * ,
  • Feng Qiu , a, * ,
  • Qingfeng Du , b, c, *
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  • a Department of Laboratory Medicine, The Seventh Affiliated Hospital of Southern Medical University, Foshan,Guangdong 528200
  • b Guangdong Provincial Key Laboratory of Chinese Medicine Pharmaceutics, School of Traditional Chinese Medicine, Southern Medical University, Guangzhou 510515
  • c Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Southern Medical University, Guangzhou 510315
* E-mail: ;
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Received date: 2025-07-03

  Online published: 2025-08-27

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Fold

Abstract

Alkyl-substituted 2-arylbenzimidazole, a privileged structure in drug discovery, has been identified in numerous significant pharmaceutical or bioactive compounds. Conventionally, the synthesis of 2-arylbenzimidazole with substituted diversity often suffer from the requirement of pre-functionalized starting materials (such as aldehydes and o-diaminobenzenes) and lengthy synthetic steps as well as harsh reaction conditions, particularly when alkyl-substituted aryl partners are involved. Given the rapid progress in transition metal-catalyzed C—H activation, the direct C—H alkylation of imidazoles represents a more rational and highly desirable approach due to their ready availability and inherent directing ability for transition metal catalysts. A rhodium(III)-catalyzed C—H allylation of 2-arylbenezimidazole with readily available 4-vinyl-1,3-dioxolan-2-one, based on our group's recent research progress in the C—H functionalization of 2-arylimidazoles, is described. The protocol described herein exhibits mild reaction conditions, scalability, and broad functional group tolerance, enabling efficient coupling of structurally diverse substrates without the need for protecting groups. General procedure for the C—H allylation reaction of 2-arylbenzimidazoles with 4-vinyl-1,3-dioxolan-2-one is as follows: Under a nitrogen atmosphere, a dry Schlenk tube was charged with 2-arylbenzimidazole (1a~1r) (0.2 mmol, 1.0 equiv.), [RhCp*Cl2]2 (6.2 mg, 0.01 mmol, 5 mol%), KOAc (5.9 mg, 0.06 mmol, 30 mol%), 4-vinyl-1,3-dioxolan-2-one (2a) (34.2 mg, 0.3 mmol, 1.5 equiv.), and hexafluoroisopropanol (HFIP, 1.5 mL) as the solvent. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 18 h. Upon completion of the reaction [monitored by thin-layer chromatography (TLC)], the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (EtOAc) (5 mL). The solvent was removed in vacuo to afford the crude product. Purification of the crude product via flash column chromatography [silica gel, V(n-hexanes)∶V(EtOAc)=2∶1] afforded the corresponding white solids 3a~3r as the target compounds. Based on the significance of the 2-arylbenzimidazole scaffold in medicinal chemistry, this efficient transformation strategy is expected to provide a novel approach for preparing alkylated 2-arylbenzimidazole derivatives with biological activity and synthetic potential.

Key words： Rh(III)-catalyzed reaction; C—H activation; 2-arylbenzimidazole; 4-vinyl-1,3-dioxolan-2-one; C—H allylation

Cite this article

Bei Wan , Yuting Chen , Muhao Wen , Shaoyu Mai , Feng Qiu , Qingfeng Du . Rhodium(III)-Catalyzed C—H Allylation of 2-Arylbenzimidazole with 4-Vinyl-1,3-dioxolan-2-one[J]. Acta Chimica Sinica, 2025 , 83(10) : 1129 -1133 . DOI: 10.6023/A25070246

1 引言

烷基取代的2-芳基苯并咪唑作为药物研发中的优势结构, 广泛存在于诸多重要药物和生物活性化合物中, 如: 降压药替米沙坦(telmisartan)、L-型氨基酸转运蛋白(LAT1)抑制剂[1]、抗菌[2]/抗肿瘤试剂[3]以及外周苯二氮䓬配体(PBR)[4](图1).
图1 含有烷基取代2-芳基苯并咪唑结构单元的代表性药物及生物活性化合物

Figure 1 Representative drugs and bioactive compounds containing alkyl-substituted 2-arylbenzimidazole unit

在用于药物化学研究的2-芳基苯并咪唑类化合物的设计与合成中, 其生物活性很大程度上取决于2-位芳环的结构[5]. 传统合成方法中, 为构建具有取代基多样性的2-芳基苯并咪唑通常需要预先官能团化的起始原料、冗长的合成步骤以及苛刻的反应条件, 这些局限在涉及烷基取代的芳环底物时尤为显著[6]. 随着过渡金属催化C—H活化技术的快速发展[7], 鉴于咪唑类化合物易于获取且对过渡金属催化剂具有固有导向能力, 直接实现其C—H键烷基化已成为一种更加合理且极具吸引力的合成策略[8].
近年来, 2-芳基苯并咪唑类化合物得到了广泛的研究[9a-9b], 其中C—H烷基化反应已取得系列突破性进展. Sun课题组[9c-9d]报道了以苯乙烯或马来酰亚胺作为烷基化试剂的反应体系, 成功开发出苯并咪唑并环及螺环产物的高效合成策略(图2a). 然而值得注意的是, 仅当使用2-乙烯基吡啶作为底物时, 才能观察到未发生环化的直接烷基化产物. Nishimura课题组[10]则通过采用烯基醚作为底物, 建立了2-芳基苯并咪唑的对映选择性和支链选择性C—H烷基化反应体系(图2b). 2018年, 宋秋玲课题组报道了在Cp*RhIII催化下, 2-芳基苯并咪唑与α-重氮酮酯的C—H烷基化反应, 该反应可定向合成咪唑并[2,1-a]异喹啉类化合物[11]或直接烷基化的2-芳基苯并咪唑衍生物[12](图2c). 鉴于重氮化合物存在稳定性差、易爆性和毒性等明显缺陷, 开发易得且安全的烷基化试剂具有重要的意义. 烯丙基作为最重要的烷基片段之一, 其双键官能团可进一步转化为多种有用官能团[13]. 然而, 2-芳基苯并咪唑的C—H烯丙基化反应研究仍十分有限, 目前仅有Radhakrishnan课题组[14]报道的一例工作——在铑或钌催化下使用二氮杂双环烯烃作为烷基化试剂(图2d). 基于近期我们课题组[15]在2-芳基咪唑C—H官能团化的研究进展, 本研究首次报道了铑(III)催化的2-芳基苯并咪唑与商业可得的试剂4-乙烯基-1,3-二氧戊环-2-酮(2a) C—H烯丙基化反应(图2e).
图2 已报道的2-芳基苯并咪唑C—H烷基化方法及本工作的方法

Figure 2 Reported methods involving C—H alkylation of 2-arylbenzimidazoles and this work

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

本研究以2-芳基苯并咪唑(1a)和4-乙烯基-1,3-二氧戊环-2-酮(2a)作为模版底物进行反应条件优化(表1). 经过系统的反应参数筛选, 确定了在氮气保护下, 以五甲基环戊二烯基二氯化铑二聚体([Cp*RhCl2]2, 5 mol%)作为催化剂、乙酸钾(KOAc, 30 mol%)作为添加剂、六氟异丙醇(HFIP)作为溶剂, 80 ℃反应18 h为最佳反应条件, 可获得61%收率的目标产物3a (表1, Entry 1). 值得注意的是, 尽管二氯(p-甲基异丙苯)钌(II)二聚体([Ru(p-cymene)Cl2]2)成本较低且在C—H活化中已有成功应用案例, 但在本研究体系中将其替代[Cp*RhCl2]2却未能得到目标产物3a (表1, Entry 2). 添加剂的筛选结果表明: 当使用HOAc或Na2CO3替代KOAc时, 反应完全不能进行; 而采用NaOtBu或K2CO3时, 产物3a的收率分别为35%和38% (表1, Entries 3~5). 溶剂筛选实验表明, 该转化反应对溶剂选择具有高度依赖性. 当采用甲苯(toluene)或二甲基亚砜(DMSO)时, 反应无法生成目标产物; 在乙腈(CH3CN)或四氢呋喃(THF)溶液中以11%的收率获得产物3a (表1, Entries 6~8), 这一结果充分证明溶剂六氟异丙醇(HFIP)在该转化反应中的不可替代性. 温度效应研究表明: 反应温度显著影响反应效率——当温度大幅降低时, 产物收率急剧下降(表1, Entry 9); 而升高反应温度却未能提高目标产物的收率(表1, Entry 10). 值得关注的是, 该反应在空气氛围中仍能顺利进行(表1, Entry 11). 对照实验证实, 反应体系的催化活性完全依赖于[Cp*RhCl2]2催化剂和KOAc添加剂——当去除其中任一组分时, 反应均被完全抑制(表1, Entry 12).
表1 反应条件的筛选a

Table 1 Screening reaction conditons a

Entry Deviation from optimal conditons Yieldb/%
1 none 61
2 [Ru(p-cymene)Cl2]2 instead of [Cp*RhCl2]2 0
3 HOAc or Na2CO3 instead of KOAc 0
4 NaOtBu instead of KOAc 35
5 K2CO3 instead of KOAc 38
6 Toluene or DMSO instead of HFIP 0
7 CH3CN instead of HFIP 11
8 THF instead of HFIP 11
9 40 ℃ 28
10 120 ℃ 50
11 under air 50
12 without [Cp*RhCl2]2 or KOAc 0

a Reaction conditions: 1a (0.2 mmol), 2a (0.3 mmol), catalyst (5.0 mol%), KOAc (30 mol%), HFIP (1.5 mL), 18 h under N2; b Isolated yields.

2.2 反应底物拓展

在确定最佳反应条件后, 本文系统考察了该转化反应的底物适用范围(表2). 虽然在该反应中获得的产率不是特别高, 但其成功实现了结构多样的2-芳基苯并咪唑类底物的有效转化, 表明其具有良好的兼容性. 首先, 带有甲基或叔丁基的2-芳基苯并咪唑在该体系中是可以生成目标产物3b和3c的. 值得注意的是, 芳环上的取代基(X=F, Cl, Br)不会干扰反应, 以中等但具有合成价值的收率(49%~64%)获得目标产物3d~3i. 出乎意料的是该反应能兼容带有游离羟基的2-芳基苯并咪唑并以41%的收率得到3j. 该反应可以兼容给电子基团如甲氧基的引入(3k和3l), 以可接受的收率获得相应产物. 缺电子的2-芳基苯并咪唑同样适用该体系(3m~3n). 最后, 其它芳香取代底物包括2-萘基以及杂芳环片段(如呋喃、苯并噻吩和吡啶)也都是该反应的合适底物(3o~3r).
表2 底物范围a

Table 2 Substrate scope a

a Reaction conditions: 1 (0.2 mmol), 2 (0.3 mmol), catalyst (5.0 mol%), KOAc (30 mol%), HFIP (1.5 mL), 18 h under N2; Isolated yields.

2.3 模板化放大反应及其转化

此外, 本文通过简单操作进行了克级规模反应: 在标准条件下使2-芳基苯并咪唑1a (10 mmol, 1.94 g)与4-乙烯基-1,3-二氧戊环-2-酮2a (15 mmol, 1.71 g)反应(图3a), 以52%的收率获得1.37 g目标产物3a. 在温和条件下, 我们以化合物3a为原料, 通过N-溴代丁二酰亚胺(NBS)介导的分子内环化反应, 高效地合成了杂环化合物 4, 其收率为78% (图3b). 其中, 该化合物作为核心骨架广泛存在于多种具有生物活性的分子结构中, 具有重要的潜在应用价值[16].
图3 克级合成及其转化

Figure 3 Gram-scale synthesis and its functional group transformation

2.4 反应机理

本文提出了可能的反应机理如图4所示. 首先, 催化剂[Cp*RhCl2]2与KOAc通过配体交换生成活性物种Cp*Rh(OAc)2. 随后, 该活性催化剂与2-芳基苯并咪唑(1a)发生协同金属化-去质子化(CMD)过程, 形成关键的铑杂环中间体A. 中间体A与4-乙烯基-1,3-二氧戊环-2-酮(2a)配位产生中间体B, 经迁移插入反应生成七元环铑中间体C[13d]. 根据已有的文献报道, 中间体C可能通过反式β-氧消除释放一分子CO2, 形成含有与Rh中心配位的反式C=C键的十元环铑中间体D. 但基于我们的实验结果, 不能排除顺式β-氧消除生成顺式产物的可能性. 最终, 中间体D在HOAc作用下质子化得到目标产物3a, 同时再生Cp*Rh(OAc)2催化剂完成催化循环.
图4 可能的反应机理

Figure 4 Possible reaction mechanism

3 结论

本文成功开发了一种铑(III)催化的2-芳基苯并咪唑与易得原料4-乙烯基-1,3-二氧戊环-2-酮的C—H烯丙基化反应的新方法. 该策略具有以下显著优势: 反应条件温和, 可规模化放大反应, 且对各类官能团均表现出良好的兼容性, 无需保护基即可实现结构多样性底物的高效偶联. 基于2-芳基苯并咪唑骨架在药物化学中的重要性, 这一高效转化策略有望为具有生物活性和合成价值的烷基化2-芳基苯并咪唑衍生物的制备提供新途径.

4 实验部分

向反应管中依次加入2-芳基苯并咪唑(1a~1r) (0.2 mmol, 1.0 equiv.)、[RhCp*Cl2]2 (6.2 mg, 0.01 mmol, 5 mol%)、KOAc (5.9 mg, 0.06 mmol, 30 mol%)、4-乙烯基-1,3-二氧戊环-2-酮(2a) (34.2 mg, 0.3 mmol, 1.5 equiv.)以及溶剂HFIP (1.5 mL). 反应体系在氮气保护下于80 ℃搅拌反应18 h. 反应完成后, 用乙酸乙酯(EtOAc) (5 mL)稀释反应液, 减压浓缩得到粗产物. 粗产物经快速柱层析分离[V(正己烷)∶V(EtOAc)=2∶1], 得到相应的白色固体产物3a~3r, 其收率为25%~61%.
采用2-芳基苯并咪唑(1a)进行克级规模反应: 向反应管中依次加入2-芳基苯并咪唑(1a) (1.94 g, 10 mmol, 1.0 equiv.)、[RhCp*Cl2]2 (124 mg, 0.2 mmol, 2 mol%)、KOAc (295 mg, 3 mmol, 30 mol%)、4-乙烯基-1,3-二氧戊环-2-酮(2a) (1.71 g, 15 mmol, 1.5 equiv.)以及溶剂HFIP (15 mL). 反应条件和分离纯化操作与上述步骤相同, 得到白色固体产物3a (1.37 g), 收率52%.
将化合物3a (264.1 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv.), N-溴代丁二酰亚胺(NBS) (622.9 mg, 3.5 mmol, 3.5 equiv.)和乙醚(10 mL)加入到50 mL的厚壁耐压管中. 在40 ℃的油浴中反应1 h冷却至室温后, 减压除去溶剂. 生成的粗产物用硅胶柱纯化[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=30∶1], 得到相应的白色固体产物4, 其收率为78%.
Cheng, F.

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