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2026 , Vol. 84 >Issue 2: 264 - 273

DOI: https://doi.org/10.6023/A25090315

Perspective

Dynamic Intelligent Multi-functional System Based on Hollow Structure

  • Decai Zhao , a, * ,
  • Naixin Kang a, b ,
  • Dan Wang , c, *
Expand
  • a State Key Laboratory of Biopharmaceutical Preparation and Delivery, Institute of Process Engineering, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100190, China
  • b University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China
  • c College of Chemistry and Environmental Engineering, Shenzhen University, Shenzhen 518071, Guangdong, China
*E-mail: ;

Received date: 2025-09-18

  Online published: 2025-11-12

Supported by

National Natural Science Foundation of China(52202354)

Open Funding Project of the State Key Laboratory of Biopharmaceutical Preparation and Delivery(2023KF-04)

Fold

Abstract

The dynamic evolution of living organisms has inspired extensive research on multi-level dynamic assembly materials, a cutting-edge direction in materials chemistry that bridges fundamental science and practical applications. Driven by dynamic chemistry, these materials rely on covalent and non-covalent interactions to gain intelligent properties like stimulus responsiveness, structural reversibility and self-healing, strongly supporting their great potential in biomedicine, especially in precise diagnosis and targeted therapy. Hollow structures, featuring unique spatial configurations, high volume ratio cavities and modifiable surfaces properties, are inspired by natural systems like cells and blood vessels. It naturally fulfills indispensable functions of protection, loading and transportation. Through elaborate internal space design, researchers have further constructed multi-core, multi-shell, and multi-compartment structures, significantly expanding the hollow structure’s functional boundaries and application scenarios, and endowing it with irreplaceable advantages in drug delivery, energy conversion and storage. Combining these advantages, dynamic intelligent hollow materials have emerged as a prominent research hotspot in biomedicine, while facing critical challenges. Their design demands establishing clear structure-activity relationships to achieve controllable fabrication of multi-level structures and precise regulation of size and morphology. Additionally, these materials must integrate core functions including targeting, theranostics and self-healing, while balancing in vivo stability, biocompatibility and metabolic safety, and effectively resolving the controllability and long-term efficacy of dynamic evolution under complex and dynamic physiological environments. This review presents systematic strategies for constructing multifunctional systems with dynamic hollow structures, focusing on the systematic summary of dynamic building blocks (e.g., polymers, inorganic nanoparticles, biological macromolecules) and driving forces (including pH, light and solvent environment), classified into top-down and bottom-up approaches. Furthermore, applications of dynamic hollow structures in drug delivery, disease detection, and cancer treatment are discussed in detail. Finally, the review provides a forward-looking perspective on the rational design and synthesis of hollow multishelled structure, as well as their application prospects in hierarchical targeted therapy, pulsed drug release, and theragnostic integration, aiming to guide the development of next-generation advanced biomaterials.

Key words： dynamic intelligent; hollow multishelled structure; drug delivery; hollow structure; biomaterials

Cite this article

Decai Zhao , Naixin Kang , Dan Wang . Dynamic Intelligent Multi-functional System Based on Hollow Structure[J]. Acta Chimica Sinica, 2026 , 84(2) : 264 -273 . DOI: 10.6023/A25090315

1 引言

以共价键、非共价键等相互作用驱动的化学动态过程, 广泛发生于生命体的生理活动中, 如细胞运动、基因转录、程序性凋亡等. 通过功能基元的动态化学协同作用构建多级动态组装材料, 是当前材料化学的前沿研究方向[1], 并在生物医药领域展现出广阔的应用潜力. 通过原子或分子尺度的精准调控, 可赋予动态智能材料多种特性, 包括刺激响应性、结构可逆性与自修复性[2-3]. 其中, 刺激响应性材料能够在光、热、气体、电场等外部或生物体内环境(如pH、酶)调控下发生可控物理化学变化[4], 因而在化学分离、药物递送、智能传感等场景中发挥着重要作用. 可逆性通常依赖材料中的动态化学键实现[5], 例如含二硫五元环的聚合物因本征可逆的开环聚合特性[6], 可展现出组装与解组装的可逆循环能力, 适用于响应型药物递送、光交联固化等领域[7]. 自修复性则指材料受损后能够通过内部可逆动态键的化学反应或分子自重排实现自愈合的性能, 该类材料在柔性电子器件、智能穿戴设备等领域具有重要的应用价值[8].
在众多动态组装材料体系中, 中空纳微结构凭借其独特的空间构型与功能兼容性, 成为近年来多功能材料领域的研究热点. 事实上, 自然界的进化历程已为人类提供了丰富的结构设计灵感: 小到生物体的细胞、血管、毛发等微观结构, 大到人工构建的洞穴、建筑、交通工具等宏观体系, 中空结构均承担着保护、承载与传输的重要作用. 其高体积比的空腔构造与低密度的轻质特征, 使其在药物递送、能量转化与储存等领域展现出不可替代的应用优势[9-10]. 在此基础上, 科研人员通过对内部空间进行精准设计, 进一步构建出多核、多壳层等多腔室结构[11], 显著拓展了中空结构的功能边界与应用场景[12].
动态智能的中空纳微材料是指具有动态结构演变能力, 并在演变过程中呈现或维持中空状态的一类功能材料. 有机小分子、无机纳米颗粒、生物分子均可在外界刺激下自组装得到空心结构, 并可以通过改变外界条件调控组装结构的多样性[13]. 根据响应机理与动态演变过程的不同, 其构建策略具有多样性, 可针对药物递送、疾病检测、肿瘤治疗等不同应用需求进行精准设计. 动态智能中空材料的设计具有复杂性, 是化学、材料学、生物学等多个学科的交叉融合. 根据结构与性能之间的构效关系进行合理的设计, 是该领域研究的热点和挑战. 在此, 本文首先总结了动态中空结构的实现策略, 包括动态基元的类型和组装/解组装的驱动力; 随后介绍了动态中空结构在生物医学中的应用, 包括药物递送、疾病检测和肿瘤治疗. 最后, 对多层次、多功能动态中空结构, 尤其是中空多壳层结构(Hollow multishelled structure, HoMS)的设计合成及其在分级靶向、脉冲释放、诊疗一体化中的应用前景进行展望(图1).
图1 动态智能的中空结构多功能体系的设计与应用

Figure 1 Schematic illustration of the design and application of dynamic intelligent multi-functional system based on hollow structure

2 动态中空结构的实现策略

中空结构的动态演变需要动态基元和驱动力两种要素. 根据材料动态演变过程的不同, 动态智能中空结构的实现策略可分为自下而上和自上而下. 简言之, 自下而上是指在单体分子或者基元材料受到外界的刺激, 发生动态演变, 自组装得到中空结构; 自上而下的策略则是指在受到外界刺激后, 材料以降解、解组装等方式形成中空结构. 本章节主要总结了以两亲性聚合物、无机纳米颗粒、生物分子作为组装基元, 在pH驱动、光驱动及溶剂环境驱动下的动态中空结构(图2).
图2 不同驱动力诱导的动态变化. (a) pH驱动; (b)光驱动; (c)溶剂环境驱动

Figure 2 Schematic diagram for different driving force induce dynamic changes of structure. (a) pH-driven; (b) light-driven; (c) solvent environment-driven

2.1 动态基元

在自然界中, 生物分子的自组装能够产生具有高层次结构的多组分复合物. 同样, 功能基元分子与材料的自组装, 能够得到具有多层次多功能的材料. 常用的自组装基元包括两亲性聚合物[14-15]、无机纳米颗粒[16]、生物大分子等.

2.1.1 两亲性聚合物

两亲性嵌段聚合物同时具有对水相和油相的亲和性, 因而可以通过溶剂的合理选择, 使其组装为球状、棒状等多种形貌的聚集体. 两亲聚合物主要通过疏水-亲水相分离自发组成中空结构. 例如, 嵌段共聚物组装而成的胶束具有疏水的内核和亲水的外壳, 因而能够在内部负载疏水性的药物分子或治疗剂, 在外部形成保护并增强与体内细胞、蛋白的相互作用; 当浓度等条件改变时, 胶束组装形成中空结构的囊泡. 更进一步, 通过调控亲疏水片段的比例, 可以对组装体的形貌进行调控. 例如, Bruns等[17]通过酶催化原子转移自由基聚合诱导两亲性聚合物的组装, 得到巨型单层囊泡结构, 并作为人造细胞进一步封装酶、细胞裂解物等物质.

2.1.2 无机纳米颗粒

Fe基等磁性纳米颗粒因具有磁性而易于控制, 且能够应用于核磁成像, 因而常作为组装基元; 量子点因其量子尺寸效应展现出独特的光学性质[18], 在生物成像等领域受到广泛关注; Au纳米颗粒具有出色的生物相容性和化学稳定性, 且具有优异的光热效应和光声成像效果, 广泛应用于靶向药物递送和光热诊疗等的动态组装体的合成; Ag纳米颗粒在pH等条件诱导下可发生响应型重组, 从而提高靶向抗菌效率[19]. 除了单一无机纳米颗粒外, 不同种类纳米颗粒之间可以在电场、光和化学梯度诱导下形成组装结构, 如通过电场调节构建Ag-SiO2组装体, 利用光场调节构建TiO2-SiO2 Janus粒子[20]. 总之, 无机纳米颗粒因其可精确调控的尺寸、形状和表面修饰, 在药物释放、靶向抗菌、疾病治疗的时空调控中展现出优异的效果. 例如, Wu等[21]利用乳液法将Fe2O3纳米颗粒与有机添加剂混合形成水包油乳液, 利用有机溶剂的蒸发形成团簇, 随后在外面包覆酚醛树脂外壳用以稳定团簇. 将团簇重新分散在良溶剂四氢呋喃中, 在四氢呋喃蒸发过程中, 毛细管力驱动纳米颗粒向外周聚合物层的扩散与组装, 形成中空结构. 该方法还可以拓展到多种纳米颗粒的组装, 如ZrO2, Cu2S, CdSe等, 从而应用于药物递送、生物催化等领域(图3a).
图3 动态中空结构自下而上的合成策略. (a)在聚合物纳米胶囊内将胶体纳米颗粒组装成中空结构的过程示意图. 经参考文献[21]许可转载, 版权2021 Wiley-VCH. (b)不同形貌的POSS基组装体合成示意图. 经参考文献[26]许可转载, 版权2021 Chinese Chemical Society

Figure 3 Bottom-up strategy to synthesize dynamic hollow structure. (a) Schematic diagram of the process of assembling colloidal nanoparticles into hollow structures inside polymer nanocapsules. Reprinted with permission from ref. [21]. Copyright © 2021 Wiley-VCH. (b) Synthesis diagram of POSS-based assemblies with different morphologies. Reprinted with permission from ref. [26]. Copyright © 2021 Chinese Chemical Society

2.1.3 生物分子

多肽由多种氨基酸按照特定顺序排列, 并通过肽键结合而成. 由于多肽具有天然的生物活性和优异的生物相容性, 因此在生物医学领域应用广泛. 受到自然界中广泛存在的蛋白质自组装的启发, 研究者通过调控多肽分子的结构和外界环境, 利用氢键、疏水作用等非共价键力实现多肽在特定环境下的组装. 例如, Yu等[22]利用浓度梯度介导进行仿生肽的组装, 在不需要外部模板情况下形成了中空纳米胶囊. 分子动力学模拟结果表明溶剂浓度变化调控了肽和溶剂之间的氢键数量, 驱动肽向水浓度更高的区域迁移, 从而形成中空胶囊. 该胶囊在模拟体内环境中能够快速释放药物, 有望应用于靶向治疗领域. 此外, 脱氧核糖核酸作为一种具有精准分子序列的生物分子, 在动态组装体系的构建与生物医学应用中具有独特的优势[23].

2.2 驱动力

当外界环境变化时, 各类基元组装成不同的形态, 或由功能材料通过解组装、有序降解等方式发生结构演变, 以满足不同应用的需求. 内在的演变原理通常包括范德华力、静电作用、氢键作用等, 而动态演变过程可以被不同的作用力或能量驱动, 使得特定结构克服发生形态变化所需的能垒. 结构演变的驱动力主要包括内源性刺激和外源性刺激, 前者主要包括生物体内的pH、酶、氧化还原物质等, 而后者则包括光、磁、温度、离子浓度等. 本章节以三种常见的驱动力pH、光、离子浓度为例进行简要介绍.

2.2.1 pH驱动

由于pH值是表征体内生理或疾病状态的重要信号, 因此pH作为刺激因素广泛应用于组装调控. pH敏感基团的修饰, 使得pH能够调控天然的多肽、无机纳米颗粒、高分子等多种基元的动态变化[24-25]. Wang等[26]将多面体笼型(Polyhedral oligomeric silsesquioxane, POSS)引入聚合物材料中, 将得到的有机无机杂化材料作为组装基元, 得到两亲性聚合物的自组装结构. 利用POSS基元不能互相渗透、不可压缩等刚性特征, 和纳米基元之间的柔性链段, 实现了组装体的自适应调整和重排. 通过对硫醇和二硫键的交换反应进行控制, 利用pH变化调控纳米颗粒末端的反应点活性, 实现不同形态的组装体. 如在碱性环境下, 交换反应速度快于自组装过程, 可实现从多种形貌结构的原位组装: 从单分子胶束到球形胶束, 到圆柱体、囊泡、蠕虫状胶束, 再到空心球体, 最后形成椭圆形. 这一工作为制备具有刺激响应性的动态智能载体提供了新的策略(图3b). 无机纳米材料与脂质体、聚合物等有机物相比, 具有孔隙率可调、稳定性高等优点, 可用于负载生物酶、催化剂、药物等多种分子. 然而, 利用表面无配体修饰的无机纳米颗粒组装成中空结构一直是一项重大的挑战. Yang等[27]利用表面裸露的CdS纳米颗粒, 组装得到中空结构的纳米组装体. 由于CdS纳米颗粒和离子、溶剂之间的静电力等相互作用力之间的抗衡, 使其倾向于将纳米颗粒排列在组装体系的外围, 从而得到中空结构. 此外, 研究发现颗粒自组装与溶液pH相关, 随着pH的增高, CdS纳米颗粒之间的静电排斥作用增强, 进而形成中空组装体.
此外, 由于中空结构的壳层厚度可调节, 具有自适应的稳定性, 因而作为动态智能材料具有独特的应用. 例如中空结构的组装体, 在pH改变时, 表面配体之间的相互作用发生变化, 从而实现组装体的解体.

2.2.2 光驱动

光是一种易于时空操作的外部刺激, 能够即时地传递到所需位置和封闭空间, 且不同波长的光带来多样性的反应. 通过外部的光刺激, 可逆地诱导基元的动态转变, 有利于实现特定组装体的合成及可控的分子释放. 当前构建光响应动态结构的方法通常聚焦于利用具有光响应的颗粒, 或采用具有光开关响应的配体对颗粒、蛋白进行功能化[28]. 然而, 光响应配体对材料的功能化处理, 可能会对材料本体的性能造成影响. Kundu等[29]开发出一种无需光响应配体修饰的光控组装/解组装策略, 利用光调控溶液介质中的H+, 从而实现pH敏感配体功能化的颗粒进行可逆的组装.
此外, 光能够通过对分子的异构化和光热效应, 调控组装体的解聚. 例如, Zou等[30]采用低渗法将细胞膜包被在中空金纳米颗粒表面, 从而制备出一种微米-纳米尺度调节的药物递送系统. 金纳米颗粒的光热转换特性和细胞膜的热不稳定性, 使得金纳米颗粒在光照时释放出来, 从而实现了材料在微米尺度与纳米尺度的尺寸动态转换.

2.2.3 溶剂环境驱动

一些具有良好生物相容性的无机材料, 如二氧化硅、碳酸钙等, 能够在生理环境下逐渐溶解. 二氧化硅微球因其在不同溶剂中的溶解差异性, 及其比表面积大、形貌可调控、生物相容性良好等特性, 在药物递送领域应用广泛. 中空化结构更是赋予介孔二氧化硅大的装载能力和可控的释放特性. Zhang等[31]在SiO2微球合成过程中, 将药物分子原位装载到内部, 构建药物-载体复合物. 研究表明, 药物分子的释放与SiO2载体的分解同时发生. 载体在分解过程中逐渐空心化, 壳壁逐渐变薄并最终完全崩塌. 这一由药物分子扩散驱动的降解行为, 在不同的溶液环境中表现出不同的降解速率, 因而可以适用于多种治疗场景. HoMS的逐层降解性能有利于实现药物的脉冲式释放, 并可以通过调节降解速率, 调控药物释放动力学(图4a).
图4 动态中空二氧化硅的设计及药物递送. (a)可降解的SiO2药物载体作用示意图. 经参考文献[31]许可转载. 版权2013 American Chemical Society. (b)可降解的中空多壳层SiO2用于自适应药物递送示意图. 经参考文献[32]许可转载. 版权2022 American Chemical Society

Figure 4 Design and drug delivery of dynamic hollow silica. (a) Schematic diagram of biodegradable SiO2 drug carrier. Reprinted with permission from ref. [31]. Copyright © 2013 American Chemical Society. (b) Schematic diagram of biodegradable hollow multi-shell SiO2 for adaptive drug delivery. Reprinted with permission from ref. [32]. Copyright © 2022 American Chemical Society

Yu的团队[32]以无定型碳酸钙为模板, 包封抗癌药物喜树碱, 并通过逐层包覆的方式, 制备出SiO2-HoMS. 通过调节药物载体的局部浓度, 调控材料的动态降解速率及药物释放行为, 因而能够避免药物突释, 最终实现长效释放(图4b). 在此基础上, 研究者可以考虑利用壳层间距、壳层数目的差异, 对结构进行进一步优化, 以及在不同壳层上修饰不同的响应性分子, 实现不同环境下壳层次序降解引发的脉冲式释放. 这种由HoMS所带来的独特的时空顺序性, 为开发新型可降解智能药物载体提供了思路, 有望在肿瘤治疗、疫苗佐剂等领域发挥新的价值.

3 动态中空结构在生物医药中的应用

动态中空结构材料凭借大的空腔、可设计的壳层组成及灵活的动态响应特性, 在生物医药领域具有多种应用场景. 本章节将聚焦中空结构的应用进展, 首先探讨其在药物递送领域如何提高递送效率, 随后阐述其在疾病诊断中提升检测灵敏度与成像持续性, 最后介绍了尺寸变化的动态中空结构在肿瘤治疗中的应用.

3.1 药物递送

中空结构作为药物载体, 封闭的空腔结构能够有效包封药物并提高负载量. 动态智能中空载体的敏感与响应性能, 使其在提高药物利用率、降低毒副作用方面具有显著的优势[33].
在抗血栓治疗中, 组织纤溶酶原激活物(Tissue plasminogen activator, tPA)发挥着重要作用. 然而tPA半衰期短, 生物利用度低, 因此递送效率较低. 维持药物活性、在血块处选择性富集, 并通过血块组织的扩散和渗透, 是tPA递送需要解决的关键问题. 动态组装的中空结构为这一问题带来新的灵感. Wang和合作者[34]发展出一种纳米颗粒组装的动态中空结构用于溶栓治疗. 纳米颗粒通过弱的疏水相互作用在气液界面自组装成“弹性”的壳层结构. 在低强度超声刺激下, 微气泡发生震荡, 纳米颗粒的壳层结构疏松化, 从而导致tPA释放. 在高声压的超声刺激下, 松散的纳米颗粒重新组装成紧密结构. 此外, 震荡产生的动量加速了tPA向血栓内部的传输, 从而提高了溶栓率和溶栓效果. 这一工作向我们展示了中空结构不仅能够作为药物递送载体, 更强调了非稳态的中空材料利用结构的动态变化在疾病治疗领域的应用潜力(图5).
图5 动态中空结构用于药物递送. (a)以纳米药物为壳层的微气泡组装体合成示意图. (b)微气泡的靶向抗血栓递送应用示意图. 经参考文献[34]许可转载. 版权2020 AAAS

Figure 5 Dynamic hollow structure for drug delivery. (a) Schematic diagram of synthesis of microbubble assembly with nanomedicine as shells. (b) Schematic diagram of targeted delivery of microbubble for thrombolysis. Reprinted with permission from ref. [34]. Copyright © 2020 AAAS

此外, 由于中空结构具有轻质等优势, 相比于其他块体材料, 运动更加灵活. 能够自主运动的中空结构可以被看作运载货物的交通工具, 穿梭于细胞内部递送有用的物质[35]. 例如, Li等[36]将具有活性氧(Reactive oxygen species, ROS)分解能力的氯化血红素负载到中空介孔硅微球中, 并以细胞在氧化应激下产生的内源性H2O2为动力源, 实现了对ROS的高效清除. 实验结果表明, 中空结构的材料具有更快的运动速率和更大的运动范围, 因而具有更佳的ROS清除性能, 可以被看作细胞内的“扫地机器人”. 这类动态中空结构在行使过程中不发生整体结构的动态变化, 而是通过响应于外界环境, 以生物化学反应等方式在局域微环境上产生不平衡的势能, 从而驱动材料的定向运动.

3.2 疾病检测

疾病检测依赖于荧光、酶促反应、电化学传感等方式[37], 对物质传输的效率与敏感度提出了高的要求. 中空结构能够通过壳壁上纳米孔道的毛细作用吸附物质, 且其内部的空腔带来的限域效应, 使其具有更高的物质传输效率.
肿瘤早期检测对于提高患者存活率意义重大. miRNA-107在肿瘤患者体内的水平比正常机体高, 可以作为一种特异性标志物用于前列腺癌的检测. Li等[38]利用核酸序列的精确配位, 实现金纳米颗粒在中空Au立方体表面的组装. 通过调控Au颗粒的间距, 实现最佳的表面增强拉曼散射(Surface-enhanced Raman spectroscopy, SERS)信号传导(图6). 在该工作中, 使用两种与miRNA-107半互补的探针对Au 纳米颗粒和合金纳米立方体进行功能化处理, 当miRNA-107存在时, 通过探针与碱基序列特异性杂交, 触发Au 纳米颗粒在合金纳米立方体上的组装, 进而作为过氧化物酶模拟物催化3,3',5,5'-四甲基联苯胺(Tetramethylbenzidine, TMB)生成氧化产物TMBox, 并采用SERS技术评估产物的信号强弱. 结果表明, 当Au纳米颗粒组装在合金纳米立方体上, 表现出最强的SERS信号, 且该信号强度与miRNA-107的浓度呈正相关, 从而实现了miRNA-107的定量检测. 这一内源性物质驱动的金纳米球/纳米立方体的动态自组装中空结构, 为开发创新的早期疾病诊断平台提供了新的思路.
图6 动态中空结构用于疾病检测. (a) Au纳米球的表面修饰; (b)金/银合金立方体的表面修饰; (c) miRNA触发的自组装及检测; (d)组装体的透射电子显微镜照片. 经参考文献[38]许可转载. 版权2019 Wiley-VCH

Figure 6 Dynamic hollow structure for disease detection. (a) Surface modification of Au nanospheres; (b) Surface modification of gold/silver alloy cubes; (c) miRNA-triggered self-assembly and detection; (d) TEM images of the assembly. Reprinted with permission from ref. [38]. Copyright © 2019 Wiley-VCH

此外, 原自组装能够通过增强单体的血液循环、靶向深层肿瘤和细胞器以增强体内成像效果[39]. 体内诊断能够直接在患者体内靶向区域捕获生理信号, 相比于离体检测, 能够提供瞬时诊断数据并连续追踪疾病动态. 传统的小分子荧光染料存在水溶性差、容易被肝脏清除等缺点[40], 为此Li等[41]报道了一种肿瘤微环境诱导的体内自组装探针, 其表现出的主动靶向与组装诱导的滞留效应, 实现了对肿瘤的高选择性精准成像.

3.3 肿瘤治疗

在肿瘤治疗中, 理想的靶向性药物载体应能同时满足材料在血液循环系统的输运、在肿瘤组织的聚集和细胞内化的不同要求, 从而降低药物毒性、提高治疗效 果[42-43]. 在血液循环阶段, 尺寸过小且表面正电的纳米载体容易与血清蛋白结合, 被网状内皮系统快速清除. 为延长载体的体内循环时间, 该阶段的药物载体适合设计为表面电中性, 降低与组织的特异性吸附. 在肿瘤组织的聚集阶段, 小尺寸的颗粒具有更高的肿瘤渗透效率, 但容易重新回到血液循环系统, 而难以长久保留在肿瘤组织中; 尺寸过大的纳米颗粒容易被内皮网状系统捕获, 无法在肿瘤组织聚集. 当前认为满足肿瘤聚集的材料的理想尺寸应在10~100 nm[44]. 而细胞内化阶段对材料性质提出了不同的要求, 考虑到细胞表面的正电以及不同尺寸颗粒进入细胞的途径和难易程度, 表面正电的、尺寸小于100 nm有利于细胞内化. 针对载体转运过程中的不同需求, 具有分级靶向功能的动态智能载体提供了独特的解决方案.
当前的研究策略主要集中于利用肿瘤局域环境与正常生理环境的差异, 通过载体的尺寸调节、电性调节以及激活表面配体的方式, 实现载体的分级靶向与胞内药物递送. 例如, Liu等[45]利用尺寸转换策略, 增加纳米颗粒的肿瘤保留与细胞摄取(图7a). 通过单组分两性离子基团修饰, 合成出一种pH敏感的金纳米颗粒. 该纳米颗粒在血液循环及正常组织的中性pH时分散性良好, 单个颗粒尺寸约16 nm, 从而达到体内“隐身”的效果. 当在肿瘤部位聚集后, 由于肿瘤组织增高的糖酵解带来的酸性pH, 金纳米颗粒发生聚集, 尺寸增加到100~300 nm, 从而增加在肿瘤组织内部的保留效率. 相关研究已有综述进行了详细的分类与介绍[46-47].
图7 动态中空材料在肿瘤治疗中的应用. (a)肿瘤环境诱导的颗粒聚集增强保留和细胞摄取策略. 经参考文献[45]许可转载. 版权2013 ACS Publications. (b)诱导肿瘤环境中的小尺寸囊泡生成促进肿瘤深层渗透策略. 经参考文献[49]许可转载. 版权2023 Springer Nature

Figure 7 Application of dynamic hollow materials in tumor therapy. (a) Tumor environment-induced particle aggregation enhances retention and cell uptake strategy. Reprinted with permission from ref. [45], Copyright © 2013 ACS Publications. (b) Strategies to induce small-size vesicles in the tumor environment to promote deep tumor penetration. Reprinted with permission from ref. [49], Copyright © 2023 Springer Nature

由于Au纳米颗粒具有强的近红外吸收和光热转换效率, 因此是光热治疗的理想选择. 但是, Au的光学特性与其尺寸密切相关. 小的Au纳米颗粒血液循环时间更长、穿透能力更甚, 但容易被排出体外; 大的Au纳米颗粒表现出强的近红外吸收, 但容易被内皮网状系统捕获. 针对这一问题, Mao等[48]设计出一种H2O2诱导的促进Au纳米颗粒组装策略. 通过酰胺化反应构建Au纳米颗粒对, 在肿瘤中H2O2的刺激下, 通过其表面接枝的发光底物的环化加成作用, 促进Au纳米颗粒的聚集组装, 从而实现高效的光声成像与光热治疗. 为增强治疗剂在肿瘤组织中的渗透, 基于尺寸变形的策略, Gao等[49]报道了一种中空结构的多孔金纳米笼(AuNC), 通过在内部装载全氟己烷(Perfluorohexane, PFO)和血红蛋白(Hemoglobin, Hb), 在外表面修饰吲哚菁绿(Indocyanine Green, ICG)锚定的肿瘤细胞膜. 在激光照射下, AuNC表面产生等离子体共振效应, 使得PFO发生相变, 进而诱导细胞膜萌发出小尺寸的纳米囊泡. 该囊泡的尺寸依赖于AuNC孔径, 且携带Hb与ICG, 因而具有更小的尺寸和更充足的氧气, 从而能够增强肿瘤的渗透(图7b).

4 展望

HoMS作为一类兼具多层次空间构型与多功能集成特性的新型材料, 其独特的结构可调性与动态响应能力, 为动态智能体系的构建提供了支撑, 尤其在药物递送、疾病治疗等生物医药领域发挥关键作用. 针对不同场景的实际应用需求, 通过合理的结构设计与可控化学合成策略, 利用化学方法实现材料在生物医学等领域的应用, 为交叉学科中的前沿热点问题研究提供新的科研范式. 本章节将对动态HoMS的设计合成进行展望, 并以分级靶向递送和脉冲式药物释放为两类典型的应用范例进行阐述.

4.1 动态HoMS的设计合成

HoMS的合成已经取得突破性进展. Wang课题组[50]于2009年首次提出次序模板法, 实现了HoMS的普适可控合成, 这一技术极大推动了全球范围内HoMS研究领域的发展进程. 在合成机制上, 次序模板法通过控制富含前驱体的模板的次序去除, 使模板多次发挥作用最终构筑HoMS[51]. 近期, 基于该团队对次序模板法十余年的系统性研究, 研究者进一步揭示了浓度波是HoMS合成的物理本质, 并将次序模板法的适用范围从传统高温气固相反应, 成功扩展到常温乃至低温的液-固相体系. 这一反应体系的拓展, 极大地拓宽HoMS在生物医药领域的应用场景[52]. 例如, 通过调控溶解或融化过程中模板去除与壳层形成过程的浓度波, 可实现载药HoMS在室温乃至低温下的可控合成.
基于自组装技术的中空纳米结构在近年来取得了突破性进展, 但动态智能的HoMS的合成仍面临挑战. 在此背景下, 浓度波理论或将为HoMS的动态组装合成提供理论指导, 并进一步扩大HoMS在生物医药领域的应用版图[53-54]. 此外, 利用pH诱导的基团质子化效应, 可实现纳米颗粒在双层囊泡表面的定向聚集与有序组装, 进而制备多壳层结构的动态智能材料. 这一设计思路将为新型多功能药物载体的设计提供重要参考.

4.2 动态智能HoMS用于分级靶向

分级靶向肿瘤治疗是将药物通过从全身循环到肿瘤器官、组织、细胞、细胞器的多步递送过程到达靶标. 如何突破每一步生物屏障, 精确调控载体行为是其中的关键挑战. 例如在载体尺寸设计中, 小于100 nm的纳米材料容易被肝肾代谢清除, 而大尺寸材料难以渗透进入肿瘤组织; 全身血液循环需要材料表面中性以减少蛋白吸附, 但肿瘤细胞结合需要正电以增强细胞内化. 因此, 尺寸、电荷可变的动态智能材料在分级靶向治疗中展现出广阔的前景. HoMS具有“时空顺序性”这一独特属性[11], 即物质进入或离开HoMS时遵循由外到内或由内向外的顺序依次穿过每个壳层, 该特点为其在药物分级靶向递送的应用领域奠定了基础, 显著提升药物递送至病灶的精准度与效率. 目前, 可以通过自下而上和自上而下两种策略, 实现HoMS在增强肿瘤内吞与细胞捕获中的应用. 表面负电的功能性的载药纳米颗粒因其能够降低血液循环中的非特异性吸附与免疫清除, 因此能够顺利通过血液循环富集至肿瘤部位. 为进一步提高材料在肿瘤组织的保留效率, 避免颗粒重新进入血液循环, 可采用自下而上的组装策略, 利用尺寸变化策略诱导其原位自组装成HoMS. 该多壳层结构的内外表面电位具有差异化设计, 外层负电位可减少非特异性吸附, 同时通过肿瘤靶向配体增强肿瘤细胞的靶向性; 当材料被肿瘤细胞内吞后, 在细胞内酸性微环境下外层逐步降解, 暴露内层正电位表面, 并通过与细胞核膜负电位的静电作用实现细胞核靶向, 最终完成高效的药物递送(图8). 另外, 我们还可以采用自上而下的策略, 制备具有不同壳层组分、表面性质的多壳层结构作为纳米机器人, 由外到内的壳层结构可分别满足血液循环、肿瘤富集、细胞内吞的不同要求. 每达到特定位点, 即可脱去外壳层, 最终将药物递送至肿瘤细胞内部, 而HoMS材料分解为易于代谢排除的小尺寸纳米颗粒, 通过肾脏代谢清除.
图8 具有分级靶向能力的动态HoMS材料

Figure 8 Dynamic HoMS materials with hierarchical targeting capability

4.3 动态HoMS药物脉冲式释放

针对节律性疾病(如糖尿病、高血压、哮喘)的治疗需求, 实现 “定时、定量” 给药的脉冲式释药系统, 因能匹配生理节律与临床用药需求, 已成为药物控释载体领域的核心研究热点[55]. 然而, 在体内复杂生理环境如pH波动、蛋白吸附中实现释放速率与剂量的精准可控存在挑战. 如何平衡载体稳定性与刺激响应灵活性成为解决这一问题的切入点. HoMS有序的分层结构, 为实现阶段式释放提供了物质结构基础. 其分级空腔可高效负载多种药物或功能因子, 壳层可通过化学修饰集成 pH、酶、温度等多重刺激响应单元, 结合多层结构的时空顺序性, 有望精准调控药物“脉冲式”释放的时序与剂量. 且中空结构的高比表面积与可控壳层厚度, 可兼顾载体体内循环稳定性与靶向富集后的快速响应, 有效提升脉冲释放的特异性与高效性. 以临床广泛应用的口服给药场景为例, 可通过制备具有不同壳层组分的HoMS, 将一种或者多种药物分子负载到不同壳层. 一方面, 利用不同壳层组分对胃肠道的差异化响应, 如外层选用耐胃酸的肠溶聚合物Eudragit L, 内层采用pH敏感材料羟基磷灰石, 可实现对胃液、肠液的次序响应降解; 另一方面, 胃肠液介质沿从外向内的壳层梯度扩散, 形成时空差异的溶蚀环境, 驱动壳层组分依次降解, 促进药物的脉冲式释放. 在药物释放精准度的调控方面, 通过优化HoMS合成工艺, 包括对合成过程中的前驱体金属离子的吸附深度控制, 能够实现对壳层组分的精确调控, 进而控制其响应灵敏度与降解时差. 对HoMS材料内部的分子传输行为进行调控, 满足不同的释药需求, 提高患者依从性(图9).
图9 具有脉冲式药物释放功能的HoMS的设计

Figure 9 Design of HoMS with pulsatile drug delivery property

4.4 HoMS疾病诊疗一体化展望

中空多壳层结构的多层级空腔设计与动态响应特性, 使其不仅能够在不同壳层与空腔内独立负载药物、成像剂等功能分子, 还可以通过肿瘤微环境中的低pH、高还原型谷胱甘肽(GSH)或特异性酶等信号触发响应, 精准控制载荷的时空释放顺序, 从而实现诊疗一体化. 这种结构特性使其能够将多模态成像与协同治疗相结合, 解决传统诊疗中定位、监测与治疗脱节的问题, 又能够降低单一治疗的副作用与肿瘤耐药性, 为肿瘤等复杂疾病的个体精准化诊疗提供新路径. 例如, HoMS的外层可作为pH响应门控, 到达肿瘤部位后缓慢降解, 随后释放中层负载的荧光剂如香豆素, 实现肿瘤“点亮”. 内层以磁性Fe3O4作为内核并负载阿霉素(DOX), 释放DOX的同时进行磁共振成像(MRI), 实现诊疗一体化.

5 结语

动态智能HoMS设计合成作为跨化学、材料学与生物医学的前沿交叉方向, 彰显出巨大的研究价值、应用前景与转化潜力. 正如前文所阐述, HoMS的有序结构赋予其独特的时空顺序性, 必将为药物精准递送、疾病协同治疗等生物医药领域注入新的活力. 面向未来, 基于浓度波理论继续完善普适可控的HoMS合成方法学, 基于时空顺序特性发挥HoMS在物质传输与能量传递的独特性质, 基于学科交叉融合发挥动态智能HoMS在生物医药领域的新用途, 将是该领域研究者们在当前乃至今后一段时间内不懈奋斗的科学目标.
(Cheng, B.)

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