1 引言
含氮杂环骨架是一类重要的化合物, 存在于许多天然产物和生物活性分子中. 其中, 四氢吡啶和哌啶等含氮单杂六元环化合物构成了多种天然产物和药物的核心结构[1] (图式1a). 例如, 四氢吡啶类化合物I和II表现出有效的抗疟和抗癌活性. N-Tosyl保护的四氢吡啶化合物III是血小板激活因子乙酰水解酶的可逆抑制剂, 从而导致癌细胞死亡. (＋)-Cannabisativine IV是1975年从大麻植物的根和叶中分离出来的, 它含有一个2,6-二取代的四氢吡啶骨架, 具有抑制真菌生长、防腐、抗癌、抗动脉粥样等功效. 从决明子植物中提取到生物碱Iso-6-spectaline V具有较强的生物活性, 含哌啶类骨架Donepezil VI是一种治疗Alzheimer的药物. 因此, 开发新的合成方法来构筑官能化的四氢吡啶衍生物一直是合成化学和药物化学领域的研究重点之一[2].
近年来, 可见光催化因其具有绿色、温和的特性而备受合成化学家们的关注[8]. 该催化策略在氮自由基的可控产生和含氮杂环的合成方面也展现出了巨大的潜力[9]. 另外, 乙烯基环丙烷(VCPs)可以通过自由基或离子途径发生开环反应生成相应长链碳氢化合物, 或者参与环化反应, 引起了合成化学家的广泛关注[10]. 在这些反应中, 它们能以重排、或环加成反应模式合成相应的各种官能化链状分子以及碳环和杂环分子. 这些反应大多通过金属催化的两电子反应途径. VCPs的反应活性源于其内在环张力(117.15 kJ/mol)的释放. 另外, VCPs参与的反应具有较高的原子经济性. 例如, 在可见光诱导或光氧化还原催化条件下, VCPs可以作为三原子片段(3C)参与[3＋2]环化反应来合成官能化的环戊烷衍生物[11]. 另外, 在可见光催化条件下, VCPs还可以发生开环1,5-双官能化反应来合成多官能化的功能分子[12]. 然而, 通过自由基途径、以VCPs为五原子片段(5C)的[6＋1]环化反应迄今未见文献报道.
近几年来, 由于其内在的氧化性, 吡啶盐作为自由基前体得到了广泛的研究, 这些试剂可以用来产生各种烷基自由基、氮自由基、氧自由基等, 这为构建碳-碳键和碳-卤键提供了一种强有力的方法[13-14]. 其中, 在可见光诱导作用下, N-氨基吡啶盐可以作为氮自由基前体生成各种氮自由基, 产生并参与碳氮键的成键反应, 进而构建各种含氮化合物[15-16]. 基于我们长期在光化学和自由基化学方面的研究兴趣[17], 近期我们课题组利用N-氨基吡啶盐作为自由基前体, 发展了可见光诱导氮自由基的温和可控产生方法, 并实现了其与乙烯基环丙烷的加成/环化反应(图式1c). 在该反应体系中, N-氨基吡啶盐作为双功能试剂, 既作为氮自由基前体, 又作为氮亲核试剂, 生成相应的[5＋1]环化产物. 此反应具有操作简便、反应条件温和、以及官能团兼容性好等优点, 能够以良好的收率获得官能化的四氢吡啶类化合物.
2 结果与讨论
2.1 反应条件的优化
首先, 我们选取N-氨基吡啶盐1a与乙烯基环丙烷2a作为加成/环化反应的模型底物(表1). 在对反应参数进行初步验证后发现, 在紫光20 W LEDs的照射下, 以1,2-二氯乙烷(DCE)作为溶剂, 有机光催化剂10-苯基吩噻嗪(Ph-PTZ)能够有效催化该反应. 反应以77%的收率得到了四氢吡啶化合物3aa(表1, Entry 1). 值得关注的是, 对光催化剂的深入优化研究表明, 光催化剂的种类对反应收率具有明显影响. 例如, 采用其他常用光催化剂, 如fac-Ir(ppy)3、Eosin-Y以及Ru(bpy)3Cl2时, 反应产率显著降低, 甚至无产物生成(表1, Entries 2~4). 若使用其他溶剂, 如二氯甲烷(DCM)和乙腈(MeCN), 同样会导致产率下降(表1, Entries 5~6). 当底物1a与2a底物的比例调整为1∶1时, 产率出现明显下滑(表1, Entry 7). 正如预期的那样, 控制实验表明, 每个组分对反应都是至关重要的. 在没有可见光照射的情况下, 该反应无法发生(表1, Entry 8). 在不添加光催化剂Ph-PTZ的情况下, 仅以14%的产率生成目标产物(表1, Entry 9). 这些控制实验进一步证实了该反应的光氧化催化特性.
表1 可见光促进光氧化还原催化的乙烯基环丙烷加成/环化反应的条件筛选Table 1 Optimization of reaction conditions for photoredox-catalyzed addition/cyclization reactions of vinylcyclopropane  |
| Entrya | Variation | Yieldb/% |
|---|---|---|
| 1 | none | 77 (74) |
| 2 | fac-Ir(ppy)3c | 69 |
| 3 | Eosin-Yc | N.D. |
| 4 | Ru(bpy)3Cl2c | trace |
| 5 | DCM instead of DCE | 68 |
| 6 | MeCN instead of DCE | 52 |
| 7 | 1a/2a (1∶1) instead of 1a/2a (1∶3) | 14 |
| 8 | no light | N.R. |
| 9 | no Ph-PTZ | 14 |
a Reaction conditions: 1a (0.1 mmol, 1.0 equiv.), 2a (0.3 mmol, 3.0 equiv.), Ph-PTZ (5 mol%), DCE (2.0 mL) at 20 ℃, under irradiation of 20 W 390 nm LEDs for 15 h. b NMR yield was determined by using dimethyl terephthalate as an internal standard. Isolated yield in parentheses. c 20 W 456 nm LEDs. N.D.=not detected. N.R.=no reaction. |
2.2 底物普适性的考察
确立了最佳反应条件后, 我们首先考察了N-氨基吡啶盐底物的底物范围. 在标准实验条件下, 将反应规模提高至0.2 mmol, 选取芳基取代的乙烯基环丙烷2a作为模型底物, 考察了N-氨基吡啶盐1的适用范围. 对应模型底物1a, 反应仍能以74%的分离收率得到目标产物3aa. 从表2看出, N-磺酰基部分的芳基对位上的取代基为供电子基团(如OMe、tBu、Me)或者吸电子基团(如F、Cl、Br、CN、CF3)时, 反应均表现出良好的兼容性, 以中等到较好的收率得到了相应环化合物(3aa~3ia), 体现出良好的官能团耐受性. 另外, 芳香环上的取代基和空间位阻的变化对反应效率没有明显的影响, 能以良好的收率得到目标产物(3ja~3oa). 另外, 含有2-萘(1p)、2-噻吩(1q)或烷基(1r)等基团的底物也能顺利参与该反应, 能以中等到良好的收率得到目标产物(3pa~3ra). 同时, 我们也评估了N-保护基的影响. 例如, 叔丁氧羰基(Boc)保护的底物1s也能适用于该反应, 并且能以中等的收率得到目标产物3sa. 然而, 对于N-Bz保护的底物, 则没有目标产物生成. 总体而言, 该反应呈现出了良好的底物普适性和官能团兼容性. 值得一提的是, 大位阻2,6-二甲基取代的氨基吡啶盐(1u)也可以适用于该反应, 并且与吡啶取代的氨基吡啶盐的收率相差不大(3aa, 69% yield). 利用X-ray单晶衍射, 我们进一步确定了化合物3aa的结构[18], 进一步验证了该策略可以合成四氢吡啶类化合物.
表2 N-氨基吡啶盐底物的普适性考察Table 2 Scope of N-aminopyridinium saltsa  |
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a Unless otherwise noted, reactions were carried out with 1 (0.20 mmol), 2a (0.60 mmol) and Ph-PTZ (5 mol%) in DCE (4.0 mL) under 20 W 390 nm LEDs, 15 h, isolated yield |
随后, 我们对乙烯基环丙烷底物2的底物范围和官能团兼容性进行了考察(表3). 首先, 利用对甲氧基苯磺酰基取代的N-氨基吡啶盐1a作为模型底物, 采用R1为苯基取代的乙烯基环丙烷对不同的R2基团进行考察 (表3A). 当R2取代基部分苯环上的对位取代电子性质无论是给电子基(如Me、OMe)或者吸电子基(如F、Cl、Br)时, 反应均能以中等到良好的收率得到相应的目标产物(3aa~3ag). 另外, 当取代基在芳基的邻位或间位时, 如底物2h和2i, 反应也能顺利进行并生成相应的产物(3ah~3ai). 同时, 当苯基上有多个取代基时, 反应也能顺利发生并得到目标产物(3aj~3al). 这些例子都说明了该方法学具有良好的官能团兼容性. 值得一提的是, 含有1-萘(2m)或2-萘(2n)或杂芳基取代的底物(2o, 2p)都能够很好地参与这个反应, 能以良好到中等的收率生成相应的四氢吡啶类化合物(3am~3ap).
表3 乙烯基环丙烷底物的普适性考察Table 3 Scope of vinylcyclopropanesa  |
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aUnless otherwise noted, reactions were carried out with 1a (0.20 mmol), 2 (0.60 mmol) and Ph-PTZ (5 mol%) in DCE (4.0 mL) under 20 W 390 nm LEDs, 15 h, isolated yield. |
同时, 固定R2基团为苯基, 我们继续考察了乙烯基环丙烷中R1的底物范围(表3B). 当R1为2-萘基(2q)取代的底物时, 反应能以41%的收率得到目标产物. 当R1为芳基时, 芳基对位为给电子基(如Me)或吸电子基(如F、Cl)取代时, 反应均可以中等到良好的收率生成相应的目标产物(3ar~3at). 当底物的芳基为邻位取代或者双取代时, 反应均可顺利进行(3au~3av). 对于烷基取代的乙烯基环丙烷(2w), 反应也能以21%的收率生成四氢吡啶类化合物(3aw), 我们猜测可能是因为甲基取代的乙烯基在进行加成后三元环的开环速率较慢.
最后, 我们还考察了R2为苯烯丙基取代的环丙基底物2x, 反应能以77%的收率和1∶1的dr值得到相应四氢吡啶类化合物(3ax). 遗憾的是, R2为烷基取代的环丙基底物不适用于该反应, 这可能是由于这类底物开环效率较低.
为了进一步展示该方法学的实用性, 我们对模型反应进行了克级规模实验(图式2a). 在最优条件下, 我们选用对甲氧基苯磺酰基取代的N-氨基吡啶盐1a和乙烯基环丙烷2a作为模型底物. 为了使反应体系受光均匀, 使用两个20 W的390 nm LED灯从两侧照射. 鉴于该反应受浓度影响较小, 故在0.1 mol/L浓度下进行. 光照15 h, 目标产物的分离收率为71% (1.7 g). 哌啶也是一类生物碱、药物和农药中常见、重要的六元含氮饱和杂环骨架[19]. 随后, 我们对产物3aa中的碳碳双键进行了官能团转化(图式2b). 首先, 在利用间氯过氧苯甲酸作为氧化剂的条件下, 3aa中的烯烃发生环氧化反应, 并以64%的分离收率得到了环氧化的产物4. 此外, 在Pd/C和氢气的条件下, 也能以87%的分离收率顺利将烯烃还原为相应哌啶类化合物5 (图式2b).
3 可能的反应机理
为了进一步探索该反应可能的机理, 我们利用2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO)试剂作为自由基捕获剂初步尝试了自由基捕获实验(图式3a). 实验表明, 在标准条件下以及添加3.0 equiv. TEMPO时, 模型反应产物3aa被抑制; 并且能通过高分辨分析检测到TEMPO捕获自由基中间体2a-I的产物6. 这一结果说明氮自由基产生后加成到乙烯基环丙烷, 并促使三元环开环, 生成新的苄基自由基物种2a-I. 这一实验结果也表明了该反应可能经历了自由基路径. 另外, 荧光淬灭实验表明, 氨基吡啶盐是淬灭激发态光敏剂的有效物种, 因此推测反应涉及电子转移过程, 磺酰胺对碳正离子分子内亲和进攻是反应的终止步骤.
基于上述机理研究实验和我们前期工作[20], 我们对该加成/环化反应提出了一种机理(i3b). 以模型反应为例, 首先, 光催化剂Ph-PTZ在可见光照射下形成激发态Ph-PTZ*, 然后被N-氨基吡啶盐1a经过单电子转移过程氧化淬灭, 通过氮氮键裂解生成氮自由基1a-I和氧化态的光催化剂Ph-PTZ•+. 随后, 氮自由基1a-I选择性加成到2a的烯烃部分并引发环丙烷开环, 生成相应相对稳定的碳自由基2a-I. 此后, 2a-I再被氧化态的光催化剂单电子氧化为碳正离子中间体2a-II. 最后, 磺酰胺作为亲核试剂发生分子内亲核加成反应得到环化产物3aa; 同时, 基态的光催化剂Ph-PTZ生成并完成整个催化循环.
4 结论
基于前期在氮自由基合成化学方面的基础, 我们发展了光氧化还原催化N-氨基吡啶盐与烯基环丙烷的加成/环化反应. 在该反应中, 我们选用对甲氧基苯磺酰基取代的N-氨基吡啶盐作为氮自由基前体和亲核试剂, 利用芳基取代的乙烯基环丙烷作为自由基受体和亲电试剂. 可见光催化下, N-氨基吡啶盐可控地转化为氮自由基, 与乙烯基环丙烷发生加成/环化反应, 以良好收率得到相应的四氢吡啶类化合物. 该方法学具有操作简单、条件温和并且官能团耐受性好等优点. 在该反应中, N-氨基吡啶盐作为双功能试剂, 即同时作为氮自由基前体和氮亲核试剂. 总的来说, 这一策略不仅丰富了磺酰基氮自由基的反应类型, 也为合成四氢吡啶类化合物提供了一个新的方法.
5 实验部分
光氧化还原催化乙烯基环丙烷加成/环化反应的实验方法: 在氩气氛围下, 使用高温热风枪对装有磁子的10 mL Schlenk反应管进行加热以及抽充操作. 准确称量N-氨基吡啶盐1a (0.2 mmol, 1.0 equiv.), 乙烯基环丙烷2a (0.6 mmol, 2.0 equiv.), Ph-PTZ (0.01 mmol, 5 mol%)并用DCE (4.0 mL) 溶解. 随后, 在氩气氛围下使用液氮将体系按照“冷冻-抽气-冷冻”的步骤重复操作三次. 此后, 将反应管放置在20 W 390 nm LEDs下光照并搅拌15 h. 经检测反应结束后, 经柱层析分离纯化, 得到目标四氢吡啶化合物3aa.
3aa: 白色固体(70.7 mg, 74% yield), m.p.: 123~124 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.76~7.72 (m, 2H), 7.56~7.54 (m, 2H), 7.51~7.49 (m, 2H), 7.44~7.39 (m, 4H), 7.34~7.30 (m, 2H), 7.29~7.23 (m, 4H), 6.90~6.86 (m, 2H), 6.14~6.12 (m, 1H), 5.37 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.55 (d, J=17.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (d, J=16.9 Hz, 1H), 2.65~2.49 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.7, 140.5, 140.4, 138.5, 138.0, 133.7, 132.1, 129.1, 128.7, 128.5, 127.8, 127.7, 127.3, 127.1, 127.0, 124.8, 120.8, 114.0, 55.5, 52.3, 42.1, 26.8. HRMS (ESI): m/z [M＋H]+ calcd for C30H28NO3S 482.1784, found 482.1785.
(Cheng, B.)