1 引言
杂原子-杂原子键(X—X键)在染料化学、精细化工、天然产物、生物学、材料化学中扮演着十分重要的角 色[1-2]. 其结构多样性与丰富的反应性引起了广泛关注, 许多稀有的杂原子-杂原子键在次级代谢产物中被发现. 由于X—X键(X=B, N, O, P, S, Si等)的结构多样性通常会赋予化合物独特的化学反应性和生物活性, 因此杂原子-杂原子键的构建引起了化学家们广泛的兴趣[3]. 传统合成方法通常采用酶或者过渡金属催化, 往往存在成本高、步骤繁琐、安全性低和环境不友好等问题[4-7]. 这在很大程度上限制了此类化合物在生物医药以及有机合成等领域中的应用, 因此需要探索更加环保、经济的合成方法.
与传统的合成方法相比, 有机电合成具有独特的优势: 使用“无痕”的电子作为氧化还原试剂、反应条件温和、反应可控、操作简单、原子经济性高以及环境友好等[8-10]. 1834年, 法拉第报道了首例有机电化学合成反应, 将电流引入到了有机合成反应中, 实现了乙烷的电化学合成, 这大大减少了化学计量有毒试剂和过渡金属催化剂的使用, 体现了绿色化学的理念[11]. 近年来, 有机电合成作为一种“复兴”的、强大的合成方法, 在杂原子-杂原子键构建方面吸引了越来越多研究人员的关注[12-16]. 通过在电化学条件下实现各种不同X—X键的偶联, 弥补了传统方法在进行此类化学键构建时的不足, 提高了X—X骨架的合成效率以及发展潜力.
2 电化学促进的杂原子-杂原子偶联反应
2.1 电化学条件下B—X键的形成
硼类化合物在冶金、材料和合成化学等领域的应用中都有十分巨大的潜力[19-21]. 除此之外, 由于含硼药物的陆续上市, 它在医药领域也发挥着越来越重要的作用, 这引起了合成化学家的极大兴趣. 其中, 碳硼烷是一种独特的含硼化合物, 它是一种多面体硼碳分子簇, 硼含量丰富且亲水性优于其他硼烷, 所以在纳米材料、光电化学、硼中子捕获治疗(BNCT)等医学领域具有更大的潜力[22-28]. 直接B—H官能团化是一种极具吸引力的碳硼烷衍生化方法, 传统的B—H官能团化通常需要使用昂贵的过渡金属催化剂或者强氧化剂, 这在一定程度上导致了成本过高以及安全性等问题[24]. 随着有机电合成的再度兴起, 使得用电子来代替氧化还原试剂, 以可持续和环境友好的方式实现B—H官能团化成为可能.
2021年Ackermann课题组[29]报道了一种电催化氧化B—H氮化反应(图式2). 在电化学条件下, 无需金属或者外部氧化剂就可以得到各种N-取代的巢式碳硼烷, 成功实现了氮杂环2或4和巢式碳硼烷1的B—N偶联反应. 该策略为便捷获取新型氨基酸与氟硼二吡咯(BODIPY)标记的尼多硼烷杂化物5奠定了基础. 初步的机理研究表明, 反应的关键是通过阳极活化碳硼烷1, 亲核试剂进攻B—H键, 完成亲核加成反应, 并且阴极产生氢气为唯一副产物. 虽然过渡金属催化B—H键活化已经取得显著进展, 但由于巢式碳硼烷负电荷簇的存在导致该类化合物B—H键的亲核取代反应仍然具有很大的挑战性. Ackermann提出的这种方法实现了复杂巢式碳硼烷和氮杂环的电化学脱氢偶联, 为合成N-取代的巢式碳硼烷提供了新的途径.
同年, 燕红课题组[30]也报道了有关巢式碳硼烷1的电氧化B—H官能团化(图式3). 与Ackermann课题组不同的是, 燕红团队进一步扩大了偶联的范围, 实现了巢式碳硼烷和硫醚、磷化物、硒化物、锑化物的电氧化偶联反应, 得到了一系列的B—S、B—P、B—As、B—Sb等杂原子-杂原子键, 并且实现了高位点选择性和效率, 证明了它们在药物开发方面的潜力. 在机理方面, 这两个课题组都利用了电化学阳极氧化巢式碳硼烷得到阳离子中间体, 之后含N、S、P的亲核试剂进攻缺电子的B—H位点得到目标化合物9, 同时阴极发生质子还原放出氢气. 燕红课题组提出的方法将文献中很少报道的杂原子和巢式碳硼烷进行偶联, 在Ackermann工作的基础上扩大了偶联底物的范围, 推动了巢式碳硼烷B—H键活化的发展.
巢式碳硼烷的B—H官能化大多使用过渡金属催化, 并且结构中负电荷簇的存在是B—H键活化的主要挑战, 这阻碍了巢式碳硼烷的发展和应用. Ackermann和燕红课题组利用电化学的方法不仅克服了这种挑战, 还避免了过渡金属和氧化剂的使用, 这两种方法为后续官能化巢式碳硼烷的应用奠定了基础.
2.2 电化学条件下N—N键的形成
N—N键广泛存在于多种重要的有机化合物(肼类、唑类、偶氮类)中, 这类化合物在燃料、药物分子以及材料化学中发挥着十分重要的作用[31]. 基于过渡金属催化或者外加氧化剂氧化的N—N偶联构建含氮杂环或者N—H/N—H交叉脱氢偶联反应已被报道, 但往往需要使用化学计量的氧化剂, 并且由于肼及其衍生物已被证实对实验动物具有致癌性, 合成时具有安全问题, 长期以来开发更安全、高效、环境友好的替代合成路线一直是该领域持续追求的核心目标之一. 电化学作为一种绿色友好的合成方法, 成为构建N—N键的理想策略, 并成功应用于多种含有不同结构单元的N—N键化合物的合成.
2016年, Waldvogel课题组[32]研究了一种不需要使用有毒的肼结构单元构建N—N键的方法(图式5a). 该方法基于丙二酰二苯胺衍生物的两个芳基取代的氮原子之间的电氧化环化实现. 通过使用六氟异丙醇(HFIP)做溶剂, 铂做阴极, 能顺利得到1,2-二芳基吡唑烷-3,5-二酮. 吡唑烷-3,5-二酮是杂环化学中的重要结构单元, 发展温和绿色的合成方法是十分必要的. 机理研究表明, 反应主要得益于酰胺基自由基的生成, 随后, 发生自由基偶联得到含N—N键的化合物13和15. 吡唑烷-3,5-二酮通过逆合成分析主要是由活化的丙二酸衍生物和二芳基肼合成, 但是大多数肼结构具有致癌性且可购买的肼衍生物比较简单, 导致安全性较低以及底物范围受限, 这就需要发展安全以及适用范围广泛的方法进行吡唑烷-3,5-二酮的合成. Waldvogel组提出的方法避免了致癌物质的使用, 底物范围广泛且安全性和环保性更高.
5-取代四唑经常被用作羧基和顺式酰胺键的电子等排体, 其结构在一些常见药物中普遍存在. 有机电合成避免了使用化学计量的氧化剂(如高价碘试剂)和危险的有毒试剂, 这项工作结合电化学的优势提出了一种独特的[3＋2]环加成反应构筑N—N键.
这两种研究在机理方面存在一定的相似性, 徐海超课题组是吡啶腙被双电子氧化直接得到重氮中间体D, 之后发生分子内氧化得到三唑化合物20; 而张逢质课题组则是通过引入了TMSN3得到重氮中间体B, 通过在阳极进一步氧化之后发生分子内环化并去质子化得到四唑类化合物18. 阴极都是产生氢气(图式6).
基于对合成杂环化合物的持续兴趣, 2019年, 张逢质课题组[36]又提出了一种在温和条件下, 通过电化学的方法构建分子内N—N键, 实现1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶22的合成(图式7). 这种方法与徐海超课题组的区别是使用了离子液体作为氧化还原介质, 以酰胺衍生物作为底物实现分子内脱氢N—N键形成. 反应可能通过两种途径实现: path A开始于溴离子阳极氧化形成分子溴, 与底物反应后得到中间体A, 均裂后得到具有共振结构的中间体B, 随后氧化环化和去质子化得到产物. path B可能始于酰胺的溴化, 得到中间体D, D直接发生分子内环化产生E, 去质子化后也得到三唑类产物22. 该方法可以实现抗糖尿病化合物关键中间体的高效合成, 为杂环化合物的合成提供了新的平台.
此外, 通过电化学产生氮自由基实现芳胺衍生物脱氢N—N偶联得到四芳基肼类化合物的策略已有报道. 2019年, 徐海超课题组[37]研发了一种通过仲胺二聚反应合成含有四芳基肼骨架化合物24的方法(图式8). 反应在无隔膜电解池中进行, 无需额外的氧化还原剂即可高效合成具有不同电子性质的四芳基肼. 反应主要得益于吡啶助力生成的氮自由基发生自偶联. 该方法通过电催化合成了一系列具有不同电子性质的四取代肼类化合物, 可以在克级规模中有效进行. 四取代肼可以通过金属催化仲胺在氧化剂存在下的氧化偶联来合成, 但这会引起金属污染. 徐海超组受到Baran提出的电化学促进咔唑N—N二聚方法的启发, 发展了仲胺的N—N二聚反应合成四芳基肼类化合物的途径, 这是一种环境友好的电化学策略.
2020年, 陈建宾课题组[38]通过调节电流密度及电极电位, 使含氮底物在阳极表面发生单电子转移, 从而可控地生成氮中心自由基, 实现了N—N键的构建, 顺利得到了一系列四芳基肼化合物26(图式8). 并且可以在电化学条件下进一步转化为吡啶并苯并咪唑类化合物, 生物活性研究表明: 吡啶并苯并咪唑类化合物对癌细胞具有一定的细胞毒性, 这将促进氮中心自由基在有机电合成和相关生物医学中的发展. 该课题组选择的仲胺化合物含有吡啶结构, 吡啶的独特之处在于, 单一分子中既可以实现诱导效应也可以表现离域效应, 电解条件下可实现吡啶基团的脱芳异构化. 这项工作基于这个重要发现, 通过脱芳异构化策略成功实现化合物25的可调变反应, 克服了传统合成中需要高价碘或金属催化剂的问题.
同年, 陆明课题组[39]报道了一例在九水硝酸铁存在下, 电化学催化仲胺的N-亚硝化和N-硝化策略(图式9). 反应具有较高的位点选择性, 避免了C-亚硝化/C-硝化副产物的生成, 为N—H官能团化提供了一种新的研发思路. 初步的机理研究表明, 吗啉和吡唑都在阳极氧化转化为相应的氮自由基阳离子C和氮自由基A, 同时硝酸铁加热生成亚硝基自由基B和硝基自由基D, 最后, 分别发生偶联得到含有N—N键的偶联产物27和28. 氢气在阴极生成. 传统的N-亚硝化和N-硝化需要在强酸条件下进行, 而这种苛刻的反应条件大大限制了它们在有机合成中的应用. 该方法通过电化学催化可以实现在无酸、无氧化剂的温和环境下实现仲胺的直接N-亚硝化和N-硝化, 为N—H官能化提供了新的策略.
三种方案的反应机理各有不同(图式11), 第一种方法是在碱的作用下, 通过质子耦合电子转移过程(PCET)实现二苯甲酮亚胺的阳极氧化得到氮自由基, 随后, 氮自由基发生偶联得到N—N偶联产物(path A). 第二种方法和第三种方法主要是在催化剂(碘离子或碘单质以及金属铜络合物)辅助下进行N—N偶联反应(path B).
初步的机理研究表明, 酮肟首先在阳极发生单电子氧化得到中间体A, 随后, A和甲氧基负离子发生质子交换得到中间体B, B通过单电子氧化生成阳离子C, C发生分子内环化和去质子化过程得到目标产物(图式13).
2025年, 陈兴权课题组[44]提出了一种电化学催化芳胺的N—N脱氢偶联反应方法(图式15). 在不同电化学条件下选择性分别生成苯并[c]噌啉和偶氮芳烃, 反应条件温和, 操作简单, 无需金属催化剂. 之前报道的方法大多需要贵金属催化剂以及底物范围较差, 该方法底物范围更广, 降低了实验成本, 是一种更加绿色环保的方法. 初步的机理研究表明, 二胺的一个氨基在阳极氧化形成自由基阳离子A, A与另一个氨基发生自由基偶联得到中间体B, B在阳极进一步氧化形成肼中间体C, C经历氧化和去质子化得到苯并[c]噌啉; 而在无碱条件下, 二胺经历阳极氧化产生中间体D, D经过分子内C—N键偶联生成咔唑自由基中间体E, 随后, E去质子化转化为咔唑衍生物F; 质子在阴极被还原释放H2.
关于上述构建N—N键的反应机理, 大多是通过阳极氧化偶联机制进行. 含氮原子的化合物在阳极氧化为氮自由基或氮阳离子活性物质, 继而与另一含氮原子组分直接偶联, 或通过介质产生的高活性中间体进行反应; 亦或是两种底物均经氧化生成自由基, 进而发生自由基-自由基交叉偶联, 最终构建N—N键.
2.3 电化学条件下P—X键的形成
2.3.1 电化学条件下P—N键的形成
2017年, 汪志勇课题组[47]提出以二芳基磷氧化合物39和胺23作为原料, 通过电合成的方式, 在温和且无金属催化剂的条件下一步合成磷酰胺化合物40, 成功通过P—H/N—H的脱氢交叉偶联实现P—N键的构建(图式16a). 该工作对比之前磷氧化合物参与的杂原子偶联反应条件更加温和, 不需要化学计量的氧化剂和昂贵的金属催化剂, 通过简单的电化学调控便可以顺利构建含P—N键化合物. 初步的机理研究表明, 反应可能涉及两种反应途径: 第一种通过碘介导生成磷自由基A, A与碘自由基结合得到中间体B, B随后与胺23反应得到P—N偶联产物40(图式16a-Ⅰ); 第二种是磷氧化合物39互变异构得到中间体D, D发生后续系列反应得到P—N偶联产物40(图式16a-Ⅱ).
2022年, 雷爱文课题组[51]以二叔丁基磷为磷试剂, 通过电化学氧化P—H/N—H放氢偶联策略得到了一系列含磷吲哚衍生物47 (Scheme 17b). 该反应不需要氧化剂和金属催化剂, 通过简单的电流调控可顺利构建含P—N键的杂环化合物. 机理方面与高梦课题组类似的是通过碘介导氮自由基D生成. 值得注意的是, 该方法还生成了磷自由基A, 通过自由基-自由基偶联构建P—N化合物47.
初步的机理研究表明, 六氟异丙醇在阴极去质子化产生阴离子A和氢气, A与HI反应得到碘负离子, 碘负离子经历阳极氧化转化为碘自由基. 之后碘自由基可直接与磷氧化物或磷硫化物反应生成磷自由基B, B与碘自由基偶联得到中间体C, C与苯胺发生亲核取代得到目标产物; 碘自由基还可进一步氧化为碘阳离子, 碘阳离子与苯胺反应生成中间体D, 磷氧化物或磷硫化物发生互变异构产生中间体E, E经历去质子化形成阴离子F, F再与D发生亲核取代得到目标产物(图式23).
2.3.2 电化学条件下P—O键的形成
2.3.3 电化学条件下P—S键的形成
除了上述提到的电化学P—O键偶联反应, 通过将醇更换为硫醇、硫氰酸盐等含硫试剂可进行P—S键的电化学合成. 2019年, Lee课题组[61]报道了一种由硫醇69和磷酸酯65通过电化学合成有机硫代磷酸酯70的方法. 该方法反应条件温和, 无需碱、过渡金属和氧化剂的参与.
同年, 郑柯课题组[57]报道了使用硫醇69和二芳基磷氧化物39在无隔膜电解池中进行电化学交叉偶联构建P—S键的策略. 该方案成功实现放大规模反应且收率较好, 显示了合成催化的应用潜力.
2021年, 刘晨江、金伟伟课题组[50]也研究了P—H化合物和硫醇的电化学级联磷酸化, 成功得到了一系列的硫代磷酸化产物, 反应收率良好. 硫醇在碱和阳极作用下得到硫自由基A; 类似的, 磷氧化物也经过碱和阳极作用得到磷自由基C, 磷自由基C和产生的硫自由基A发生自由基偶联反应得到硫代磷酸化产物71.
初步的机理研究表明, 杂芳环底物72进行电氧化得到自由基阳离子中间体A, A被SCN—进攻得到B, B进一步氧化产生碳正离子C; 或者SCN—先被氧化、二聚再与杂环底物72反应得到C, C随后去质子化产生D, D可能通过两条途径: 一种是path A中D被磷氧化物65进攻产生硫代磷酸酯73; path B则是D转化为二硫化物E, E再与磷氧化物反应得到硫代磷酸酯73(图式30).
关于上述构建P—X键(X=N, O, S)的反应机理, 大部分反应通过阳极氧化偶联机制进行. 含磷原子的化合物在阳极氧化为磷自由基或磷阳离子活性物质, 随后与另一含杂原子组分直接偶联, 或通过介质产生的高活性中间体进行反应; 亦或是两种底物均经氧化生成自由基, 进而发生自由基-自由基交叉偶联, 最终构建P—X键.
2.4 电化学条件下S—X键的形成
有机硫衍生物广泛分布在蛋白质中, 是人体内不可缺少的元素之一. 硫原子和其他原子进行偶联得到的不同硫-杂原子键在生物化学、材料化学等领域发挥着不同的作用. 例如, 含S—F键的磺酰氟化合物可以作为共价蛋白修饰剂、活性探针和氟化试剂[64]. 含S=O键的砜和亚砜则广泛存在于各种功能性有机分子中, 并被应用于药物和聚合物材料中[65]. 二硫键(S—S)在蛋白酶抑制剂和材料科学中都是十分重要的结构. 因此, 开发高效绿色的方法构建S—X (X=F、O、S、Se)键是非常迫切的. 传统方法通常使用大量的过渡金属催化剂或者过量的外加氧化剂, 而S—H键很容易发生过氧化, 使底物范围受到限制, 而用电氧化代替传统氧化剂则可以避免这个问题, 因此电化学条件下进行S—X键的构建是更加温和高效的策略.
2.4.1 电化学条件下S—F键的形成
2022年, Lee课题组[66]报道了在电化学条件下, 磺酰肼79和Et3N•3HF(三乙胺三氟化氢)反应生成磺酰氟78的方法(图式34). 机理研究表明, 磺酰肼79在碘介导下产生了磺酰肼自由基A (path A), 或者磺酰肼79被阳极直接氧化得到磺酰肼自由基A (path B); 随后, 磺酰肼自由基A消除氮气得到磺酰基自由基B, 然后通过path C或者path D产生磺酰基阳离子C, 该阳离子和氟源结合生成磺酰氟78. 由于磺酰肼容易在反应中提供磺酰基, 所以该课题组选择其作为良好的磺酰基来源. 之前文献报道过的方法大多需要昂贵的氟源和较高的反应温度, 而这项工作则是利用廉价易得的氟源以及在室温环境下便可以实现磺酰氟的制备.
同年, 周其林课题组[67]报道了一种亚磺酸盐和Et3N•3HF的电化学合成磺酰氟的方法(图式35). 亚磺酸盐是一种无味且稳定的硫源, 这大大提高了反应的安全性, 而Et3N•3HF作为氟来源具有适宜沸点可在室温下操作、近乎中性的pH值以及易于操作等优点. 初步的机理研究表明, 亚磺酸盐在阳极发生单电子氧化得到磺酰基自由基A, 同时, 溴离子也被阳极氧化为溴自由基, A与溴自由基结合生成中间体B, B与氟离子反应得到目标产物(path A). 亚磺酸盐也可以经历两次电子转移生成磺酰阳离子C, C可以与溴离子反应得到B (path B), 也可以直接与氟离子亲核加成生成目标产物(path C).
2.4.2 电化学条件下S—O键的形成
2019年, Nikishin课题组[72]报道了由磺酰肼79和N-羟基酰亚胺或N-羟基苯并三唑在电化学条件下合成磺酸类化合物82的方法(图式36a). 反应机理主要涉及磺酰自由基A和氧自由基C的偶联反应或通过氧负离子F和磺酰溴中间体B直接发生亲核反应. 具体过程是溴负离子在阳极氧化得到溴单质, 其可转化为溴正离子和三溴负离子; 同时, 磺酰化合物79在阳极氧化或者在溴离子作用下分别产生磺酰自由基A和磺酰溴中间体B; 羟基化合物在阳极被氧化或与OH−反应分别得到氧自由基C和氧负离子F. 最终产物的生成涉及两条途径: 一种是磺酰自由基A和氧自由基C发生自由基偶联合成磺酸化合物; 另一种是磺酰溴中间体B和氧负离子F发生亲核反应得到磺酸化合物. 在以往的S—O偶联中, 大多使用过渡金属催化交叉偶联构建S—O键, 并且, 关于S—O偶联的报道较少. 该方法避免了氧化剂和金属催化剂的使用, 拓展了构建S—O键的新途径.
2021年, 陈铁桥课题组[74]报道了一种通过苯酚83和芳烃亚磺酸钠80电化学合成芳基磺酸酯84的方法(图式36b). 该方法具有底物范围广、官能团耐受性好、反应条件温和等特点, 克级规模使用12 mmol的苯酚等比例放大和芳烃亚磺酸钠在三颈烧瓶中反应, 以高达94%的收率得到磺酸酯化合物. 此外, 该方法同样适用于生物活性酚化合物(大麦芽碱、树莓酮、丁香酚、水杨醛等)的后修饰, 进一步说明方法的适用性广泛. 机理部分与Nikishin组类似的是也包含了磺酰自由基A和氧自由基E的自由基偶联反应以及氧负离子D和磺酰溴中间体B的亲核反应. 与之不同的是, 磺酰自由基A可能直接与氧负离子D结合生成产物.
2.4.3 电化学条件下S—S键的形成
2018年, 雷爱文课题组[76]发展了一种无氧化剂和催化剂的电化学S—H/S—H交叉脱氢偶联构建不对称二硫键的方法(图式39). 在无隔膜电解池中, 通过芳基硫醇和烷基硫醇直接偶联得到了一系列不对称二硫醚. 克级规模反应将芳基硫醇放大到6 mmol和9 mmol烷基硫醇在100 mL三口烧瓶中的反应也展现出较好的收率, 证明了该方法的稳定性和可放大性. 初步的机理研究表明, 反应主要是进行自由基-自由基偶联: 芳基硫醇和烷基硫醇分别通过阳极氧化得到相应的自由基, 随后发生偶联得到不对称二硫醚77. 一般实现S—H/S—H的交叉偶联需要大量的金属催化剂, 而无金属的交叉偶联过程则需要过量的氧化剂, 底物范围十分受限, 这项工作缩减了合成步骤, 拓展了底物范围, 反应条件更加温和绿色, 大大降低了实验成本.
2019年, 孙培培课题组[79]报道了芳基亚磺酸89和硫醇69的电化学氧化偶联反应(图式42). 研究表明, 该反应是通过自由基偶联实现的. 芳基亚磺酸和硫醇在电化学条件下可以较高收率得到一系列不同取代的不对称硫代磺酸盐. 反应过程中芳基亚磺酸通过阳极氧化得到磺酰自由基D, 同时, 硫醇也被氧化产生硫自由基A; 而硫代磺酸盐的生成可经过两种可能途径: 一种是磺酰自由基D和硫自由基A二聚的二硫化物B反应得到; 另外一种则是磺酰自由基D直接和硫自由基A偶联得到最终化合物. 之前文献报道合成硫代磺酸盐通常用到化学计量的氧化剂甚至有毒试剂, 该课题组提出的芳基亚磺酸和硫醇或硫醚的电化学反应避免了外部氧化剂和有毒试剂的使用, 反应操作简便.
上述几组实验涉及的反应机理类似, 都是通过自由基偶联进行的(图式43). 可以概括为: 硫醇类或者磺酰类含硫化物在阳极氧化得到硫自由基A或磺酰自由基D, 硫自由基A可通过自身二聚化得到二聚的二硫化物B; 另一分子硫自由基A或磺酰自由基D与生成的二硫化物B反应得到目标产物88, 或者发生自由基与自由基偶联得到目标产物.
关于上述构建S—X键(X=F, O, S)的反应机理, 反应几乎全部通过阳极氧化偶联机制进行. 含硫原子的化合物在阳极氧化为硫自由基或硫阳离子活性物质, 随后与另一含杂原子组分直接偶联, 或通过介质产生的高活性中间体进行反应; 亦或是两种底物均经氧化生成自由基, 进而发生自由基-自由基交叉偶联, 最终构建S—X键.
2.5 电化学条件下Si—O、Si—Si键的形成
含有Si—O键的硅氧烷和硅醇类化合物在材料、医药以及有机合成等领域有着广泛应用; 此外, Si—Si键骨架分子在材料化学和光化学以及智能材料等领域也具有重要的研究意义[86]. 关于Si—Si键的构建主要探讨了氢硅烷的Si—H/Si—H自偶联反应.
2021年, 张博课题组[87]首次报道了在温和电化学条件下, 由氢硅烷99电化学水解制备硅烷醇的方法(图式51). 该方法利用N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)作为氢原子转移介质, 促进硅自由基A的生成, 硅自由基A在阳极氧化得到硅阳离子B之后与水发生亲核取代反应得到一系列有价值的硅烷醇100. 体系的耐受性和适用性较好, 不仅将硅烷量放大至7.2 mmol可以在无隔膜电解池中实现克级规模的合成, 而且顺利进行了相关药物分子的后期修饰. 之前关于硅烷醇的相关方法大多需要严苛的反应条件或过量的氧化剂, 选择性和官能团兼容性等问题限制了硅烷转化为硅烷醇的广泛应用. 这项工作利用廉价易得的水作为氧源与电合成相结合, 反应条件更加温和, 底物范围广泛, 提高了硅烷醇的合成效率.
关于上述文章Si—O键的合成机理可以概述为在含卤素电解质或者NHPI催化下产生硅自由基A, 随后经过阳极直接氧化生成硅阳离子B, 阳离子B和醇或水进行亲核取代反应分别生成硅氧烷101和硅醇类化合物100, 同时, 阴极产生氢气(图式54).
关于上述构建Si—X键(X=O, Si)的反应机理, 反应全部通过阳极氧化偶联机制进行. 含硅原子的化合物在阳极氧化为硅自由基或硅阳离子活性物质, 随后与另一含杂原子组分直接偶联, 亦或是两种底物均经氧化生成自由基, 进而发生自由基-自由基交叉偶联, 最终构建Si—X键.
2.6 电化学条件下Se—P、Se—S键的形成
硒与硫元素有着相似的物理化学性质, 有机硒化物在改善药物代谢、增加生物利用度以及提升氧化还原性等方面具有独特的优势; 并且, 有机硒磷和硒硫化合物是许多有机分子和天然产物中的重要结构单元[91]. 因此, 在合成化学和农药化学等领域具有巨大的应用潜力.
2020年, Wirth课题组[93]采用自动化流动电化学反应器成功实现亚磷酸酯和二硒醚的硒化反应. 使用该技术能够简单快速地合成不同硒化物, 成本更低, 效率更高, 是电化学合成有机化合物的新平台.
初步的研究表明, 反应机理是二硒醚105在阴极还原生成自由基阴离子B, 负离子B与亚磷酸酯39结合得到含有Se—P键的有机硒磷化合物108(图式59). 同时, 产生的中间体C在阳极被氧化为硒自由基A, A发生二聚又生成二硒醚, 完成循环.
硒磷或硒硫化合物的合成往往依赖过渡金属、强碱、自由基引发剂以及氧化剂等, 不仅会引起环境问题, 还极大地受到底物范围限制. 上述工作利用电化学方法构建含Se—P/S键的化合物反应条件更加温和, 比传统方法更加实用高效. 关于上述构建Se—X键(X=P, S)的反应机理, 反应全部通过阳极氧化偶联机制进行. 含硒原子的化合物在阳极氧化为硒自由基或硒阳离子活性物质, 随后与通过介质产生的高活性中间体进行反应, 亦或是两种底物均经氧化生成自由基, 进而发生自由基-自由基交叉偶联, 最终构建Se—X键.
3 小结与展望
综上所述, 有机电合成作为一种绿色、可持续的合成方法, 在杂原子-杂原子键(如B—N、N—N、P—O和S—S等)的构建中展现出显著的潜力和独特的优势. 传统合成方法通常需要使用化学计量且有毒的氧化剂或还原剂, 相比之下, 有机电合成可以通过精确调控反应电压或电流等电化学参数, 利用电子充当氧化还原试剂, 实现对反应选择性的精准调控. 电化学诱导的杂原子-杂原子脱氢偶联反应已成功应用于硼烷(B—X)、肼类(N—N)、唑类、二硫化物(S—S)、磺酸酯(S—O)、有机硅(Si—X)以及磷氧类化合物(P—O)等多种结构单元的合成, 为后续更多杂原子-杂原子键的构建奠定了基础. 电化学合成该类键的核心在于通过电流或电压精确调控电子转移过程, 进而经由活性中间体实现化学键的选择性形成. 本文所涵盖的实验大多基于阳极氧化偶联机制: 一种含杂原子底物在阳极失去电子, 生成相应的自由基或阳离子活性物种, 继而与另一杂原子组分直接偶联, 或通过介质产生的高活性中间体进行反应; 亦或是两种底物均经氧化生成自由基, 进而发生自由基-自由基交叉偶联, 最终构建目标杂原子-杂原子键.
尽管利用电化学交叉脱氢偶联策略构建杂原子-杂原子键已经取得了显著进展, 但该领域目前仍处于快速发展阶段, 未来尚面临诸多挑战, 有待更进一步的深入研究. 目前存在的主要问题包括: (1)电化学杂原子-杂原子偶联技术从实验室规模走向工业化生产依旧存在挑战; (2)氧化还原均相电催化剂存在回收困难、难以循环利用等问题; (3)电极、电解质与溶剂对反应结果影响显著, 条件优化较多依赖经验. 针对上述问题, 本文提出以下几方面研究思路和发展方向供参考: (1)发展连续流电化学等新型反应工艺, 推动过程集成与放大; (2)开发可循环、易回收的氧化还原催化剂, 这不仅符合可持续发展理念, 也有助于促进电化学合成的实际应用; (3)加强学科交叉, 例如将电化学与计算科学相结合, 通过数据驱动策略进行条件优化与机理研究; (4)探索手性电合成新策略, 实现不对称杂原子-杂原子键的精准构筑; (5)利用电化学杂原子-杂原子偶联直接对药物活性分子或天然产物进行修饰, 快速构建具有生物活性或特殊功能的分子库等. 总之, 电化学和杂原子-杂原子键构建的结合, 既形成了一种强有力的绿色合成手段, 又为药物研发和材料科学等领域注入了新的发展动力与应用前景.
(Cheng, B.)