1 引言
吡咯并[2,1-a]异喹啉是一类由异喹啉与吡咯稠合而成的含氮三环化合物, 具有独特的物理化学性质和广泛的生物活性, 常见于多种天然产物[1]、药物活性分子[2]和功能材料[3]中, 在医药与化学领域具有重要地位, 引起了合成化学和药物化学家的极大关注[4]. 图1列举了一些代表性的生物活性分子, 例如海洋天然产物片螺素(Lamellarin)类芳香吡咯生物碱表现出显著的抗肿瘤、抗HIV和抗氧化活性[5]. 其中, Lamellarin D作为拓扑异构酶I的强效抑制剂和先导化合物, 推动了喜树碱类似物替代药物的研发[6]; Lamellarin α 20-sulfate可抑制HIV整合酶, 展现出潜在的抗艾滋病临床应用前景[7]; 此外, (R)-(＋)-Oleracein E具有自由基清除与抗氧化活性[8], (S)-(－)-Trolline则对呼吸道细菌和流感病毒A、B株均显示出抗菌与抗病毒活性[9].
另一方面, 氰基作为强吸电子基团, 在药物分子设计中常被用于结构修饰, 以改善化合物的成药性[10]. 其引入不仅可调节分子理化性质、增强与靶标蛋白相互作用, 还能通过阻断代谢位点抑制氧化代谢, 从而提高体内代谢稳定性. 鉴于吡咯并[2,1-a]异喹啉骨架的重要生物活性及氰基的功能价值, 发展带有氰基取代的该类化合物的高效合成方法具有显著的研究与应用价值. 1,4-吡啶硫内鎓盐是一类具有多重反应位点的高活性两性离子, 具备良好的稳定性、低毒性、无气味及易合成储存等特点. 在该结构中, 吡啶片段兼具离去基团与亲电位点的双重角色; 此外, 借由硫原子的“挤出”机制, 该类化合物可高效参与环加成反应, 进而用于构建多种杂环体系[11].
α-氨基腈类化合物是一类重要的多官能团合成子, 其分子中氨基与氰基的独特连接赋予其丰富多样的反应性, 例如可作为亲核试剂、亚胺阳离子前体及酰基负离子等价物等[12]. 因此, 该类化合物的合成与转化一直是有机合成研究的热点. 近年来, 作者团队在α-氨基丙二腈类化合物的高效转化方面开展了系统深入的研究 (Scheme 1, a), 发展了一系列基于该类化合物的环化[13]、加成[14]和偶联[15]等反应模式, 为多取代吡咯、吡唑、二芳基乙腈、2-烷基苯腈、氰基甲酰胺和苯甲腈等结构单元的合成提供了有效策略.
基于对氮杂稠环化合物及氨基腈类分子应用潜力的研究兴趣, 我们设想利用氨基丙二腈衍生的1,3-偶极子与1,4-吡啶硫内鎓盐中的极化双键发生环化反应, 从而直接、高效地构建吡咯并[2,1-a]异喹啉骨架 (Scheme 1, b). 该方法可以拓展官能团化的吡咯并异喹啉化合物的合成途径, 进一步促进氨基腈类化合物的转化应用, 同时为氰基功能分子的开发提供新策略.
2 结果与讨论
2.1 反应条件优化
我们以氨基丙二腈1a和1,4-吡啶硫内鎓盐2a作为模板底物, 对反应条件进行了系统筛选(表1). 首先, 参照课题组已有方法[15b,16], 以2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)作为氧化剂, 在室温下与1a反应1 h, 随后加入2a, 并以0.2 equiv.的Cu(OTf)2作为催化剂, 在60 ℃下反应36 h, 最终以51%的分离收率得到目标产物3a (Entry 1). 随后, 我们对Lewis酸种类进行了筛选. 结果表明, 当使用Zn(OTf)2时, 收率可提高至80% (Entries 2~8). 接下来对溶剂进行优化, 发现乙腈的效果优于其他溶剂, 其余溶剂均未能取得更高收率(Entries 9~11). 进一步对Zn(OTf)2的用量进行考察, 发现增加或减少其用量均会导致收率下降(Entries 12~14). 此外, 我们对底物的物质的量之比进行了筛选, 确定当1a与2a以1.5∶1的比例反应时效果最佳(Entries 15~18). 随后考察了反应温度对反应的影响: 室温条件下未能生成目标产物; 温度升高至100 ℃时, 收率显著降低至59%;继续提高温度可能导致原料分解, 致使收率进一步下降(Entries 19, 20). 最后, 通过对照实验发现, 在不添加Zn(OTf)2时, 反应收率大幅降低至23%, 说明Lewis酸与氧化剂对该反应至关重要(Entry 21). Zn(OTf)2作为Lewis酸, 通过配位活化氨基丙二腈中间体, 促进HCN脱除并生成活性中间体. Lewis酸在反应中主要起催化作用, 其用量直接影响反应效率: 用量过少则活化底物不充分, 催化效率不足; 用量过多则可能与产物或关键中间体发生配位, 诱发多种副反应或改变反应路径, 反而导致催化效率下降.
表1 反应条件筛选Table 1 Screening of reaction conditionsa |
| Entry | Cat. | Solvent | Ratio of 1a/2a | Temp./℃ | Yield/% |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Cu(OTf)2 | MeCN | 1.5∶1 | 60 | 51 |
| 2 | Al(OTf)3 | MeCN | 1.5∶1 | 60 | 49 |
| 3 | Mg(OTf)2 | MeCN | 1.5∶1 | 60 | 63 |
| 4 | Sc(OTf)3 | MeCN | 1.5∶1 | 60 | 71 |
| 5 | In(OTf)3 | MeCN | 1.5∶1 | 60 | 64 |
| 6 | Al(OTf)3 | MeCN | 1.5∶1 | 60 | 55 |
| 7 | FeCl3 | MeCN | 1.5∶1 | 60 | n.d.d |
| 8 | Zn(OTf)2 | MeCN | 1.5∶1 | 60 | 80 |
| 9 | Zn(OTf)2 | DCE | 1.5∶1 | 60 | 43 |
| 10 | Zn(OTf)2 | THF | 1.5∶1 | 60 | 56 |
| 11 | Zn(OTf)2 | 1,4-Dioxane | 1.5∶1 | 60 | 37 |
| 12b | Zn(OTf)2 | MeCN | 1.5∶1 | 60 | 69 |
| 13c | Zn(OTf)2 | MeCN | 1.5∶1 | 60 | 51 |
| 14d | Zn(OTf)2 | MeCN | 1.5∶1 | 60 | 72 |
| 15 | Zn(OTf)2 | MeCN | 2∶1 | 60 | 76 |
| 16 | Zn(OTf)2 | MeCN | 1.2∶1 | 60 | 68 |
| 17 | Zn(OTf)2 | MeCN | 1∶1 | 60 | 53 |
| 18 | Zn(OTf)2 | MeCN | 1∶1.5 | 60 | 65 |
| 19 | Zn(OTf)2 | MeCN | 1.5∶1 | r.t. | n.d.d |
| 20 | Zn(OTf)2 | MeCN | 1.5∶1 | 100 | 59 |
| 21 | — | MeCN | 1.5∶1 | 60 | 23 |
a The reactions were conducted with 1a (0.3 mmol), DDQ (0.36 mmol) in indicated solvent (2 mL) at r.t. for 1 h, followed by 2a (0.2 mmol), Lewis acid catalyst (20 mol%) and the indicated solvent (2 mL) in a sealed tube at specified temperature for 36 h. Isolated yield. b 10 mol% of Zn(OTf)2 was used. c 5 mol% of Zn(OTf)2 was used. d 30 mol% of Zn(OTf)2 was used. |
2.2 底物普适性考察
在确定最优反应条件后, 我们对反应的底物适用性进行了系统研究(表2). 首先考察了四氢异喹啉衍生的氨基丙二腈1的苯环上不同取代基对反应的影响. 实验结果表明, 该反应具有良好的官能团兼容性, 多种取代的底物均能顺利参与转化, 以中等至良好的收率获得相应产物, 且未观察到明显的电子效应. 例如, 在C(7)位引入吸电子基团(如NO2、F、Cl、Br)、电中性基团(如Me、Ph)或供电子基团(如MeO)时, 均能以相近的产率得到目标产物(3b~3h). 取代基的立体位阻效应对反应影响亦不显著, C(5)位或C(6)位被Br或MeO取代的底物仍可以65%~76%的收率顺利转化为产物(3i~3k). 此外, 苯环上含双取代基的底物同样适用于该反应, 以56%~75%的收率得到相应产物(3l~3n). 该反应体系还可兼容杂芳环骨架, 能够以72%和23%的收率分别构建噻吩和吲哚稠合的三环产物(3o, 3p). 最后, 我们考察了1,4-吡啶硫内鎓盐中羰基部分的变化对反应的影响. 酯基取代对该反应影响较小, 例如乙酯取代时可获得78%的收率(3q); 但将羧酸酯替换为苯甲酰基时, 可能由于位阻增大, 仅以5%的收率得到单一异构体(3r). 然而, C(3)位Me取代的四氢异喹啉及异吲哚啉酮类氨基丙二腈在标准条件下未能发生转化(3s~3t).
表2 底物适用性考察aTable 2 Substrate scope investigation |
 |
a The reactions were conducted with 1 (0.3 mmol), DDQ (0.36 mmol) in MeCN (2 mL) at r.t. for 1 h, followed by 2 (0.2 mmol), Zn(OTf)2 (20 mol%) and MeCN (2 mL) in a sealed tube at 60 ℃ for 36 h. Isolated yield. |
2.3 克级规模反应实验
为进一步验证这类环化合成策略的放大适用性, 我们进行了克级规模实验(Scheme 2). 结果表明, 在标准反应条件下, 放大制备能以76%的收率获得产物, 且未出现明显的产率损失.
2.4 反应机理推测
3 结论
本研究发展了一种由四氢异喹啉衍生的氨基丙二腈与1,4-吡啶硫内鎓盐发生环化反应, 高效合成吡咯并[2,1-a]异喹啉类化合物的新方法. 该方法具有条件温和、操作简便和底物普适性广等优点. 该工作不仅为含氰基杂环骨架的构建提供了高效的合成策略, 也进一步拓展了氨基腈类化合物的合成应用.
4 实验部分
4.1 基本信息
1H NMR和13C NMR图谱均使用Bruker AVANCE III 400 MHz核磁共振仪采集, 溶剂为CDCl3 (δH 7.26, δC 77.0)或DMSO-d6 (δH 2.50, δC 39.5). 高分辨率质谱(HRMS, ESI)由Bruker Apex II质谱仪测得. 熔点测定使用WRX-4 Mel-Temp设备(未进行校正)测试得到.
4.2 化合物3的合成
氩气氛围下, 将底物1 (0.3 mmol)溶于干燥的乙腈(2 mL)中, 随后加入DDQ (0.36 mmol), 将混合物在室温下反应1 h. 反应结束后, 直接向体系中加入1,4-吡啶硫内鎓盐2 (0.2 mmol)和Zn(OTf)2 (0.2 equiv.), 将反应体系置于60 ℃的油浴中反应36 h. 反应结束后将体系冷却至室温, 使用硅藻土过滤, 二氯甲烷(5 mL)洗涤, 减压浓缩滤液, 经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯, V∶ V=10∶1) 纯化, 最终得到环化产物3.
(Zhao, C.)