Article

Gram-scale Synthesis of Coniochaetones

  • Tiepeng Li a ,
  • Haibing He a ,
  • Baochao Yang , a, * ,
  • Shuanhu Gao , a, b, *
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  • a State Key Laboratory of Petroleum Molecular & Process Engineering, Shanghai Key Laboratory of Green Chemistry and Chemical Processes, School of Chemistry and Molecular Engineering, East China Normal University, Shanghai 200062
  • b Shanghai Frontiers Science Center of Molecule Intelligent Syntheses, Shanghai 200062

For the VSI “Celebration of 80th Anniversary of Chemistry in Lanzhou University”

Received date: 2026-06-19

  Online published: 2026-07-21

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National Natural Science Foundation of China(22201076)

National Natural Science Foundation of China(22301078)

National High Technology Research and Development Program of China(2022YFC2804200)

Fundamental Research Funds for the Central Universities

Copyright

© 2026 Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences

Abstract

Coniochaetones are chromone derivatives bearing a fused cyclopentanoid ring, originally isolated from the coprophilous fungus Coniochaeta saccardoi. In terms of biological activity, coniochaetone A displays potent cytotoxicity and activity against Chromobacterium violaceum. In our previous work, we accomplished the syntheses of tetrahydroxanthone natural products bearing a fused cyclohexane ring, including diversonol, kibdelone C, ascherxanthone A, and rugulotrosin A. Among these, the synthesis of rugulotrosin A featured a Knoevenagel condensation/6π-electronic cyclization cascade followed by an aromatization process. Our initial synthetic plan targeted the pivotal intermediate 17 via a palladium-catalyzed carbonylative cross-coupling of 18 and 19. However, this approach was plagued by regioselectivity issues at the 1,3-dicarbonyl nucleophile: C-attack furnished the desired tricarbonyl 17, whereas O-attack gave benzoic enol ester 24. Although 24 could, in principle, be converted to 17 via a Fries-type rearrangement, this transformation proved unsuccessful in our hands, with 24 predominating. Consequently, we revised our strategy toward 17 using a Roskamp reaction/Dieckmann condensation sequence. Unfortunately, under Lewis acid conditions, the Roskamp protocol exclusively delivered the 1,2-aryl migration product 27 rather than the desired 1,2-hydride shift adduct. We therefore turned to Ramachary’s reductive Knoevenagel condensation/cyclization, which efficiently constructed the tricyclic core framework. The subsequent installation of the benzylic oxidation state proved challenging, as most oxidizing conditions led to decomposition of the substrate. After extensive screening, we successfully introduced a tert-butylperoxy group at the benzylic position under the conditions of palladium on activated carbon (Pd/C), tert-butyl hydroperoxide (TBHP), and potassium carbonate (K2CO3). This intermediate was then converted to ketone 30 via Kornblum-DeLaMare rearrangement. Final deprotection of the methyl ether delivered coniochaetone A (1). Reduction of the C-1 carbonyl group in 1 afforded coniochaetone B (2), and subsequent selective methylation of the secondary alcohol furnished coniochaetone C (3) under mild conditions of silver oxide (Ag2O) and methyl iodide (MeI). Following the establishment of this efficient route, we successfully achieved the gram-scale synthesis of coniochaetones, laying the foundation for further biological activity studies.

Cite this article

Tiepeng Li , Haibing He , Baochao Yang , Shuanhu Gao . Gram-scale Synthesis of Coniochaetones[J]. Acta Chimica Sinica, 2026 , 84(8) : 1265 -1271 . DOI: 10.6023/A26060210

1 引言

Coniochaetone类天然产物来源于多种真菌(图式1A)[1], 其中coniochaetone A (1)和B (2)是该家族中最早被分离鉴定的成员, 由Gloer及其同事[1a]在1995年从粪生真菌Coniochaeta saccardoi (JS 223)液体培养物中分离并命名; Coniochaetone C (3)的分离则可追溯至2012年, Rukachaisirikul等[1b]从海柳共生真菌Penicillium citrinum PSU-F51中首次分离得到coniochaetone C (3); 其中氧化态更高的coniochaetone E (4)和coniochaetone F (5)是车永胜和李二伟等[1c]于2013年从冬虫夏草寄生真菌Fimetariella sp.固体培养物中分离得到; 最近, 杨献文课题组[1l]从深海来源真菌Penicillium citrinum W17中分离出多种coniochaetone类天然产物.
图式1 (A)含有稠合环戊烷环的色酮类天然产物; (B)四氢呫吨酮单体和二聚体; (C)我们之前的工作; (D)第一代逆合分析; (E)第二代逆合分析

Scheme 1 (A) Chromone derivatives bearing a fused cyclopentanoid ring; (B) monomeric and dimeric tetrahydroxanthones; (C) our previous work; (D) first-generation retrosynthetic analysis; (E) second-generation retrosynthetic analysis

生物活性方面, 该家族成员主要表现出抗菌活性和细胞毒性, 2020年, 罗小卫等[2]发现coniochaetone A (1)对C4-2B和22RV1两种人前列腺癌细胞系具有显著细胞毒性; 2023年, Sabiu与Amruthesh等[3]研究发现coniochaetone A (1)和B (2)可有效结合紫色色杆菌的CviR蛋白.
Coniochaetone类天然产物是一类具有稠合环戊烷环的色酮类衍生物. 近年来, 多个结构新颖的该骨架天然产物相继被报道, 例如, 在2017年, Loesgen等[4]利用HDAC抑制剂伏立诺他诱导内生子囊菌Chalara sp. 6661产生了一种新型含苯胺结构单元的化合物chalaniline A (6); 在2021年, Masi等[5]从与伊朗橡树衰退病害密切相关的真菌Fimetariella rabenhorstii的培养滤液中, 分离得到了一种含氯的天然产物rabenchromenone (7). 在前期的工作中, 我们[6]通过一系列构建四氢呫吨酮骨架的策略完成了diversonol (8)、kibdelone C (9)、ascherxanthone A (10)和rugulotrosin A (12)等含有稠合环己烷环的四氢呫吨酮类天然产物的合成(图式1B). 其中, rugulotrosin A (12)的合成关键步骤为环己烷-1,3-二酮(15)与α,β-不饱和醛(16)经Knoevenagel缩合/6π-电环化/芳构化串联反应构建四氢呫吨酮骨架(图式1C)[6d].
1998年, Mori等[7]以2-(甲亚磺酰基)苯乙酮与丁二醛的级联反应为关键策略, 成功构建了三环的苯并吡喃酮骨架, 并完成了coniochaetone A (1)和B (2)的首次合成. 在此, 我们开展了coniochaetone类天然产物的合成研究, 经过两代合成路线的探索, 最终成功实现了该类天然产物的全合成. 在第一代合成方案中, coniochaetone 类天然产物由中间体17拟经醚环关环得到, 而关键中间体17则期望通过钯催化的插羰偶联和Roskamp反应两条策略制备(图式1D). 第二代合成方案中, 目标分子拟由三环中间体22经苄位氧化及官能团转化获得, 其三环骨架的合成则是利用Ramachary发展的还原性Knoevenagel缩合/环化反应实现(图式1E)[8].

2 结果与讨论

2.1 第一代合成方案

最初的设计方案中, 拟通过钯催化的插羰偶联反应, 由已知化合物18[9]和1,3-环戊二酮19制备三羰基化合物17. 钯催化芳基卤化物与1,3-二羰基底物的插羰偶联反应[10]已发展成为合成1,3-二酮及相关结构的重要方法, Lindhardt与Skrydstrup等[10a]对此进行了系统的研究. 该反应面临的主要问题在于1,3-二羰基底物亲核位点的选择性, 碳亲核进攻会生成三羰基化合物, 而氧亲核进攻则生成苯甲酸烯醇酯. 为解决该问题, Lindhardt与Skrydstrup通过加入氯化镁来活化1,3-二羰基底物, 调控其进行碳亲核进攻实现三羰基化合物. 此外, 三羰基化合物亦可由烯醇酯通过Fries型重排反应[11]获得.
首先, 采用Lindhardt和Skrydstrup等[10a]报道的方法, 以(1,5-环辛二烯)二氯化钯[PdCl2(cod)]作为钯源、氯化镁(MgCl2)为添加剂(表1, Entry 1), 以38%的收率得到了氧亲核进攻的产物24, 而非预期的碳亲核进攻产物17. 当将钯源更换为[1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物[PdCl2(dppf)•CH2Cl2] (Entry 2)时, 仅得到少量的烯醇进攻产物24; 将添加剂更换为碳酸钾(K2CO3)时(Entry 3), 同样仅得到烯醇进攻产物24. 这些结果均表明, 在该体系下1,3-环戊二酮的氧亲核性更强, 从而选择性地生成烯醇酯24.
表1 钯催化的插羰偶联

Table 1 Palladium-catalyzed carbonylative coupling

Entry [Pd] Additive Result
1 PdCl2(cod) MgCl2 38%
2 PdCl2(dppf)•CH2Cl2 MgCl2 trace
3 PdCl2(dppf)•CH2Cl2 K2CO3 54%
随后, 转而探索通过Fries型重排反应实现烯醇酯24向三羰基化合物17的转化(表2). 该类重排反应在1,3-环戊二酮烯醇酯底物上的报道较为有限, 现有文献主要涉及氰化物催化的重排过程[12]. 首先, 尝试了氰化物(Entries 1, 2)催化体系, 无论是三甲基氰硅烷(TMSCN)还是丙酮氰醇(acetone cyanohydrin), 均未促使该重排反应发生. 在4-二甲氨基吡啶(DMAP)和碳酸钾(K2CO3)条件下[13](Entry 3), 以75%的收率得到羧酸负离子与溶剂二氯乙烷(DCE)发生取代反应的产物25. 当将碱更换为氢氧化钠(NaOH)与15-冠醚-5 (15-crown-5)时, 主要是回收原料酯24. 随后, 计划通过1,2,4-三氮唑对酯24进行活化以促进碳亲核取代反应[14]. 采用不同碱与1,2,4-三氮唑(1,2,4-triazole)的组合时(Entries 5~7), 主要生成活性中间体26, 未观察到1,3-环戊二酮碳亲核进攻的重排产物17. 这表明1,3-环戊二酮的碳亲核性可能弱于其烯醇形式的亲核性, 难以有效进攻活性中间体以生成目标重排产物.
表2 Fries型重排

Table 2 Fries-type rearrangement

Entry Base Additive Solvent Result
1 Et3N TMSCN CH3CN NR
2 Et3N acetone
cyanohydrin
CH3CN NR
3 K2CO3 DMAP DCE 25 (75%)
4 NaOH 15-crown-5 DCE 25 (7%, 88% brsm)
5 K2CO3 1,2,4-triazole CH3CN 26 (61%)
6 Li2CO3 1,2,4-triazole CH3CN 26 (10%, 77% brsm)
7 NaH 1,2,4-triazole CH3CN 26 (66%)
于是, 我们转而探索Roskamp反应[15]和Dieckmann缩合的合成策略, 以实现关键中间体17的合成. 以已知化合物20[16]21[17]为原料, 首先对Roskamp反应进行了探索(表3), 考察了不同路易斯酸对该反应的影响. 当使用三氟化硼乙醚(BF3•Et2O)时(Entry 1), 以17%的收率得到重排产物27 (Z/E=1∶1), 而非预期的Roskamp反应的加成产物; 以四氯化锡(SnCl4)为路易斯酸时(Entry 2), 主要生成重排产物27, 并回收部分原料20; 而以三氟甲磺酸钪 [Sc(OTf)3] 为催化剂时(Entry 3), 则以88%收率得到重排产物27. 为此, 对重排产物的形成机理进行了推测(图式2): 在路易斯酸作用下, 化合物2021经Buchner-Curtius-Schlotterbeck反应[18]生成中间体29, 后者经1,2-芳基迁移, 最终生成重排产物27.
表3 Roskamp反应

Table 3 Roskamp reaction

Entry Lewis acid Result
1 BF3•Et2O 17%
2 SnCl4 35% (45% brsm)
3 Sc(OTf)3 88%
图式2 推测的化合物27的形成机理

Scheme 2 Proposed mechanism for the formation of compound 27

2.2 第二代合成方案

鉴于第一代路线中关键中间体17难以通过有效合成策略获得, 合成路线调整为直接构建三环骨架, 以实现coniochaetone类天然产物的合成.
第二代合成路线以已知化合物23[19]和1,3-环戊二酮19为起始原料, 采用Ramachary发展的还原性Knoevenagel缩合[20]/环化反应(图式3)构建三环核心骨架. 该策略首先经苯胺促进的Knoevenagel缩合串联汉斯酯[21]介导的烯烃氢化反应, 将化合物2319缩合, 生成中间体Int-I (以羰基与烯醇互变异构形式共存); 随后经一水合对甲苯磺酸(p-TSA•H2O)催化的缩酮化及脱水串联反应, 直接构建了coniochaetone类天然产物三环核心骨架.
图式3 coniochaetone类天然产物的全合成

Scheme 3 Total synthesis of coniochaetone natural products

在得到含有三环核心骨架的关键中间体22后, 接着是苄位氧化态的引入(表4). 尝试了多种氧化条件: 经典的Riley氧化[22](Entry 1)未发生反应; 三氧化铬(CrO3)/乙酸(AcOH)体系[23](Entry 2)在室温下即导致原料22分解; N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)与亚硝酸叔丁酯(tBuONO)体系[24](Entry 3)中, 延长反应时间和升高温度亦使原料22逐渐分解; 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)[25](Entry 4)同样在室温下引起原料22分解. 上述结果表明, 关键中间体22在强氧化条件下稳定性较差.
表4 苄位氧化

Table 4 Benzylic oxidation

Entry Reagent Solvent Temperature Result
1 SeO2 1,4-dioxane
H2O
110 ℃ NR
2 CrO3 AcOH/H2O r.t. decomposed
3 NHPI
tBuONO
CH3CN 80 ℃ decomposed
4 DDQ DCM/H2O r.t. decomposed
5 O2, Et3N CH3CN 80 ℃ trace 30
6 Mn(OAc)3 TBHP EA r.t. NR
7 Co(acac)2 TBHP acetone r.t. trace 31
33 (25%)
8 Pd/C, TBHP
K2CO3
DCM r.t. trace 31, 32
33 (40%)
于是, 我们转而探索条件更为温和的氧化体系. 在氧气/三乙胺(Et3N)体系中(Entry 5), 仅以极低转化率得到少量的苄位氧化产物30. 随后考察了多种过渡金属催化的苄位氧化条件: 醋酸锰[Mn(OAc)3]与叔丁基过氧化氢(TBHP)的体系[26](Entry 6)未能引发反应; 而乙酰丙酮钴[Co(acac)2]和叔丁基过氧化氢(TBHP)体系[27](Entry 7)则以25%的收率得到苄位引入过氧叔丁基的产物33, 同时伴有少量的重排产物31. 据此推测, 该反应可能经历了烯丙基自由基中间体, 并被过氧叔丁基自由基捕获. 当采用钯碳(Pd/C)为催化剂时[28](Entry 8), 除了以40%的收率得到化合物33外, 还分离得到少量苄位羟基氧化产物32. 然而, 化合物32稳定性较差, 在分离或者储存过程中易分解; 尝试对其进一步氧化[29] (Supporting Information Table S1), 但多数条件均导致其分解. 因此, 选用稳定性更好的化合物33进行后续氧化研究. 在1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)存在下, 化合物33经Kornblum-DeLaMare重排[30], 以59%的收率转化为酮30. 至此, 经过两步的苄位氧化, 成功实现了苄位羰基的引入.
得到酮30后, 我们开始了coniochaetone类天然产物的合成. 在碘化镁存在下高温回流, 以56%的收率实现了coniochaetone A (1)的合成. 对于coniochaetone B (2)的合成, 最初尝试通过CBS还原[31]实现其不对称合成. 该体系虽可获得目标产物, 但产率与对映选择性均不理想(Supporting Information Table S2). 因此, 改用Luche条件[32]对coniochaetone A (1)进行还原, 以63%的收率得到coniochaetone B (2). 随后, 对羟基选择性甲基化条件进行了筛选(Supporting Information Table S3). 结果表明, coniochaetone B (2)在强碱条件下不稳定, 最终确定以氧化银为碱[33], 实现了羟基的选择性甲基化, 以44%的产率完成了coniochaetone C (3)的合成. 最后, 对上述合成路线进行了优化, 成功实现了coniochaetone 类天然产物的克级规模制备(coniochaetone A: 2.1 g; coniochaetone B: 1.1 g; coniochaetone C: 1.2 g)[34], 为其后续的生物活性研究奠定了基础.

3 结论

我们针对coniochaetone类天然产物先后开展了两代合成路线的研究. 在第一代合成方案中, 设计通过关键中间体17经醚键环合实现coniochaetone类天然产物的合成, 然而, 所尝试的钯催化插羰偶联与Roskamp反应两条合成策略均未能有效获得该关键中间体. 鉴于此, 调整了合成策略. 在第二代方案中, 采用Ramachary发展的还原性Knoevenagel缩合/环化反应策略快速构建了三环核心骨架, 随后经苄位氧化及官能团转化, 成功完成了coniochaetone类天然产物的合成. 此外, 该合成路线已实现克级规模的放大制备, 为后续系统的生物活性评价奠定了坚实的物质基础.

4 实验部分

4.1 8-甲氧基-6-甲基-3,9-二氢环戊并[b]色满-1(2H)-酮(22)的合成

将1,3-环戊二酮19 (12.5 g, 128.0 mmol, 1.0 equiv.), 化合物23 (22.2 g, 134.0 mmol, 1.05 equiv.)和1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二甲酯(Hantzsch ester, 34.1 g, 151.5 mmol, 1.2 equiv.)置于1 L反应瓶中, 置换氮气三次, 在氮气氛围下加入600 mL二氯甲烷(DCM)溶解, 随后再加入苯胺(aniline, 12.2 mL, 134.0 mmol, 1.0 equiv.), 反应24 h后, TLC检测原料消耗完毕, 将反应液浓缩, 残余物经(40%~100%乙酸乙酯/石油醚)柱层析快速分离得到其粗产物(反应体系复杂, 难以纯化干净). 将粗产物(35.0 g, 141.1 mmol, 1.0 equiv.) 置于1 L反应瓶中, 加入500 mL二氯甲烷(DCM)溶解, 再加入对甲苯磺酸一水合物(p-TSA•H2O, 27.0 g, 141.1 mmol, 1.0 equiv.), 再将体系缓慢升至45 ℃, 反应约10 h, TLC检测原料消耗完毕, 冷却至室温, 加入150 mL水淬灭反应, 二氯甲烷(200 mL×3)萃取, 合并有机相, 150 mL饱和氯化钠洗涤, 无水硫酸钠干燥过滤浓缩, 残余物经(20%~30%乙酸乙酯/石油醚)柱层析分离得到化合物22 (黄白色固体, 16.8 g, 两步产率为42%), Rf=0.7 (30%乙酸乙酯/石油醚). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 6.46 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 2.69~2.63 (m, 2H), 2.52~2.46 (m, 2H), 2.30 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 203.8, 179.2, 158.2, 151.3, 138.4, 114.6, 109.7, 107.5, 106.3, 55.7, 33.4, 25.8, 21.6, 16.5. IR νmax: 2924, 2853, 1703, 1659, 1578, 1501, 1435, 1396, 1331, 1288, 1261, 1250, 1233, 1184, 1130, 1101, 1084, 1009, 988, 974, 868, 783, 691, 652, 575 cm-1; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C14H15O3+ 231.1016, found 231.1007.

4.2 化合物33和化合物31的合成

将化合物22 (18.5 g, 80.4 mmol, 1.0 equiv.)置于1 L反应瓶中, 再加入溶于500 mL二氯甲烷(DCM)溶解, 再依次加入过氧叔丁醇[TBHP (70% solution in water), 33.5 mL, 258.3 mmol, 3.2 equiv.], 钯/碳 (10% Pd/C, 12.7 g)和碳酸钾(K2CO3, 28.5 g, 207.1 mmol, 2.6 equiv.), 反应约24 h, TLC检测原料消耗完毕, 硅藻土过滤, 再将滤液浓缩, 残余物经(20%~30%乙酸乙酯/石油醚)柱层析分离得到化合物33 (黄白色固体, 10.2 g, 40%)和少量的化合物31.
9-(叔丁基过氧基)-8-甲氧基-6-甲基-3,9-二氢环戊并[b]色满-1(2H)-酮(33): Rf=0.72 (30%乙酸乙酯/石油醚); 1H NMR (500 MHz, acetone-d6) δ: 6.74 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.92 (ddd, J=17.8, 7.6, 2.8 Hz, 1H), 2.82~2.75 (m, 1H), 2.53 (ddd, J=17.9, 7.6, 2.9 Hz, 1H), 2.45 (ddd, J=17.9, 7.3, 2.9 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 0.98 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, acetone-d6) δ: 201.4, 182.6, 159.9, 154.9, 141.7, 116.0, 110.2, 109.0, 108.1, 79.8, 64.6, 56.4, 34.4, 26.7 (3C), 26.0, 21.8. IR νmax: 3728, 3597, 2976, 2928, 1709, 1659, 1580, 1404, 1360, 1290, 1254, 1233, 1136, 1092, 1013, 989, 826 cm-1; HRMS-ESI (m/z): [M+Na]+ calcd for C18H22O5Na+ 341.1359, found 341.1350.
3a-(叔丁基过氧基)-8-甲氧基-6-甲基-3,3a-二氢环戊并[b]色满-1(2H)-酮(31): Rf=0.9 (30%乙酸乙酯/石油醚); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.88 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.05 (ddd, J=13.1, 8.7, 1.2 Hz, 1H), 2.56 (ddd, J=18.2, 11.5, 8.7 Hz, 1H), 2.46~2.32 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (ddd, J=13.2, 11.5, 8.9 Hz, 1H), 1.08 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 201.4, 158.5, 155.0, 144.5, 126.5, 124.7, 110.2, 108.3, 105.4, 104.9, 80.6, 55.9, 36.0, 30.6, 26.6 (3C), 22.7. IR νmax: 2305, 2249, 2232, 1628, 1466, 1423, 1265, 1105, 910, 816, 810, 804, 793, 741, 706 cm-1; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C18H23O5+ 319.1533, found 319.1540.

4.3 8-甲氧基-6-甲基-2,3-二氢环戊并[b]色烯-1,9-二酮(30)的合成

将化合物33 (6.0 g, 18.9 mmol, 1.0 equiv.)和三乙烯二胺 (DABCO, 10.5g, 94.2 mmol, 5.0 equiv.)置于250 mL反应瓶中, 置换氮气3次, 加入94 mL溶于乙腈(CH3CN)溶解, 再将体系缓慢升至50 ℃, 反应约5 h, TLC检测原料消耗完毕, 冷却至室温, 将反应液浓缩至10 mL, 将剩余的反应液经(0%~5%甲醇/二氯甲烷)柱层析分离得到化合物30 (褐色固体, 2.7 g, 59%), Rf=0.15 (乙酸乙酯). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 6.83 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.91 (d, J=1.6 Hz, 3H), 3.01~2.95 (m, 2H), 2.66~2.60 (m, 2H), 2.42 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 198.1, 187.4, 172.2, 160.9, 158.3, 146.1, 120.0, 113.1, 110.3, 109.7, 56.6, 34.0, 25.4, 22.3. IR νmax: 3728, 3557, 2918, 2849, 1719, 1624, 1483, 1441, 1425, 1410, 1315, 1296, 1238, 1192, 1163, 1090, 1045, 829, 750, 727, 669, 654, 592, 517 cm-1; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C14H13O4+ 245.0808, found 245.0800.

4.4 coniochaetone A (1)的合成

将化合物30 (4.0 g, 16.4 mmol, 1.0 equiv.)置于500 mL反应瓶中, 置换氮气3次, 溶于112 mL甲苯(toluene)加入新鲜制备的160 mL碘化镁(36.2 mmol, 2.2 equiv.) 溶液, 再将体系缓慢升至110 ℃, 反应约4 h, TLC检测原料消耗完毕, 冷却至室温, 加入50 mL 1 mol/L盐酸淬灭反应, 乙酸乙酯(50 mL×3)萃取, 合并有机相, 50 mL饱和氯化钠洗涤, 无水硫酸钠干燥过滤浓缩, 残余物经(0%~30%乙酸乙酯/二氯甲烷)柱层析分离得到coniochaetone A (1) (黄色固体, 2.1 g, 56%), Rf=0.7 (二氯甲烷). 碘化镁的制备: 将镁屑(1.1 g, 47.1 mmol, 2.9 equiv.)置于500 mL反应瓶中, 置换氮气3次, 再加入60 mL乙醚(Et2O)和100 mL甲苯(toluene), 在氮气氛围下向体系中分3批加入碘(I2, 9.2 g, 36.2 mmol, 2.2 equiv.), 反应约4 h至碘的颜色褪去, 即可得到碘化镁溶液. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 12.20 (s, 1H, OH), 6.77 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.11~3.05 (m, 2H), 2.73~2.67 (m, 2H), 2.41 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 197.6, 189.9, 178.1, 161.9, 156.4, 148.4, 118.0, 114.3, 108.7, 108.2, 33.9, 26.2, 22.5. IR νmax: 3051, 2928, 1719, 1653, 1611, 1493, 1460, 1423, 1368, 1312, 1296, 1275, 1261, 1204, 1146, 1078, 1067, 847, 826, 810, 764, 750, 700 cm-1; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C13H11O4+ 231.0652, found 231.0644.

4.5 coniochaetone B (2)的合成

将coniochaetone A (1) (1.74 g, 7.6 mmol, 1.0 equiv.)置于250 mL反应瓶中, 依次加入75 mL甲醇(MeOH)和75 mL二氯甲烷(DCM)将其充分溶解, 在0 ℃下加入七水合三氯化铈(CeCl3•7H2O, 6.8 g, 18.2 mmol, 2.4 equiv.), 搅拌30 min后, 再加入硼氢化钠(NaBH4, 518.0 mg, 13.6 mmol, 1.8 equiv.), 反应1 h, TLC检测原料消耗完毕, 加入50 mL水淬灭反应, 用二氯甲烷(50 mL×5)萃取, 合并有机相, 50 mL饱和氯化钠洗涤, 无水硫酸钠干燥过滤浓缩, 残余物经(10%~30%乙酸乙酯/二氯甲烷)柱层析分离得到coniochaetone B (2) (黄褐色固体, 1.1 g, 63%), Rf=0.65 (50%乙酸乙酯/石油醚). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 12.25 (s, 1H, OH), 6.66 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.37 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H, OH), 3.09 (ddd, J=18.1, 9.4, 5.4 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J=17.6, 8.5, 4.0 Hz, 1H), 2.53~2.41 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.06~1.94 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 181.4, 172.4, 160.8, 157.7, 146.9, 121.2, 112.7, 109.0, 107.9, 71.0, 30.0, 29.6, 22.4. IR νmax: 3421, 2951, 1655, 1622, 1599, 1491, 1458, 1425, 1366, 1296, 1246, 1207, 1144, 1078, 1047, 966, 868, 827, 702, 513 cm-1; HRMS-ESI (m/z): [M+Na]+ calcd for C13H12O4Na+ 255.0628, found 255.0619.

4.6 coniochaetone C (3)和化合物34的合成

将coniochaetone B (2) (2.65 g, 11.4 mmol, 1.0 equiv.)和氧化银(Ag2O, 6.6 g, 28.5 mmol, 2.5 equiv.)溶于115 mL乙腈(CH3CN), 随后加入碘甲烷(MeI, 1.6 mL, 25.1 mmol, 2.2 equiv.), 反应24 h后, 结束反应. 硅藻土过滤, 再将滤液浓缩, 残余物经(25%~75%乙酸乙酯/石油醚)柱层析分离得到coniochaetone C (3) (黄白色固体, 1.2 g, 44%), 化合物34 (黄白色固体, 318 mg, 11%)和回收coniochaetone B (2) (341 mg, 13%).
Coniochaetone C (3): Rf=0.65 (30%乙酸乙酯/石油醚); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 12.53 (s, 1H, OH), 6.68 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.92 (dt, J=6.9, 1.5 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.15 (dddd, J=17.3, 8.6, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J=18.0, 9.4, 2.7 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.34~2.25 (m, 1H), 2.17~2.08 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 181.2, 173.9, 161.1, 157.4, 146.8, 120.0, 112.7, 109.1, 107.7, 79.5, 57.4, 30.3, 27.7, 22.4. IR νmax: 2926, 2826, 1653, 1622, 1601, 1493, 1452, 1425, 1366, 1296, 1248, 1207, 1144, 1090, 1078, 1061, 1040, 980, 874, 827, 791, 702, 656, 679, 569, 513 cm-1; HRMS-ESI (m/z): [M+Na]+ calcd for C14H14O4Na+ 269.0784, found 269.0775.
1,8-二甲氧基-6-甲基-2,3-二氢环戊并[b]色烯-9(1H)-酮(34): Rf=0.2 (30%乙酸乙酯/石油醚); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 6.80 (s, 1H), 6.61 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.90 (dt, J=7.0, 1.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.16~3.08 (m, 1H), 2.68 (ddd, J=17.6, 9.4, 2.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.34~2.22 (m, 1H), 2.07 (dddd, J=13.9, 8.4, 2.5, 1.5 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.0, 170.2, 160.2, 159.3, 144.7, 122.8, 113.2, 110.4, 108.2, 80.0, 58.0, 56.5, 29.9, 28.5, 22.3. IR νmax: 1657, 1647, 1620, 1449, 1265, 1221, 1016, 910, 741, 706, 532 cm-1; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C15H17O4+ 261.1121, found 261.1113.
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