Reviews

Application of Nitrile in Drug Design

  • Wang Jiang ,
  • Liu Hong
Expand
  • State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203

Received date: 2012-02-13

  Revised date: 2012-04-27

  Online published: 2012-03-30

Supported by

Project supported by the National Natural Science Foundation of China (No.81025017)

Abstract

Nitrile-containing compounds comprise a substantial proportion in the therapeutic drugs. It is an important strategy to introduce nitrile substitute in the small molecule for structure-based medicinal chemistry. The application of nitrile in drug design is reviewed. The nitrile can modulate the physicochemical and pharmacokinetic properties to improve bioavailability, enhance the selectivities and binding affinity to target proteins by hydrogen bond interactions, covalent interactions, polar interactions, and π-π interactions. Meanwhile, the nitrile acts as bioisostere of various functional groups such as carbonyl and halogen groups. In addition, introducing the nitrile to drug molecules can block metabolically labile sites to increase the metabolic stability of drugs.

Cite this article

Wang Jiang , Liu Hong . Application of Nitrile in Drug Design[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2012 , 32(9) : 1643 -1652 . DOI: 10.6023/cjoc1202132

References

[1] Fleming, F. F.; Yao, L. H.; Ravikumar, P. C.; Funk, L.; Shook, B. C. J. Med. Chem. 2010, 53, 7902.

[2] Augeri, D. J.; Robl, J. A.; Betebenner, D. A.; Magnin, D. R.; Khanna, A.; Robertson, J. G.; Wang, A.; Simpkins, L. M.; Taunk, P.; Huang, Q.; Han, S. P.; Abboa-Offei, B.; Cap, M.; Xin, L.; Tao, L.; Tozzo, E.; Welzel, G. E.; Egan, D. M.; Marcinkeviciene, J.; Chang, S. Y.; Biller, S. A.; Kirby, M. S.; Parker, R. A.; Hamann, L. G. J. Med. Chem. 2005, 48, 5025.

[3] El-Kemary, M.; Organero, J. A.; Douhal, A. J. Med. Chem. 2006, 49, 3086.

[4] Teodori, E.; Dei, S.; Garnier-Suillerot, A.; Gualtieri, F.; Manetti, D.; Martelli, C.; Romanelli, M. N.; Scapecchi, S.; Sudwan, P.; Salerno, M. J. Med. Chem. 2005, 48, 7426.

[5] Pascual, E.; Sivera, F.; Yasothan, U.; Kirkpatrick, P. Nat. Rev. Drug Discovery 2009, 8, 191.   

[6] Hughes, C. A.; Robinson, L.; Tseng, A.; MacArthur, R. D. Expert Opin. Pharmacother. 2009, 10, 2445.   

[7] Fradet, Y. Expert Rev. Anticancer Ther. 2004, 4, 37.

[8] Bell, I. M. J. Med. Chem. 2004, 47, 1869.

[9] Reid, T. S.; Besse, L. S. Biochemistry 2004, 43, 6877.   

[10] Hunt, J. T.; Ding, C. Z.; Batorsky, R.; Bednarz, M.; Bhide, R.; Cho, Y.; Chong, S.; Chao, S.; Gullo-Brown, J.; Guo, P.; Kim, S. K.; Lee, F. Y. F.; Leftheris, K.; Miller, A.; Mitt, T.; Patel, M.; Penhallow, B. A.; Ricca, C.; Rose, W. C.; Schmidt, R. C.; Slusarchyk, W. A.; Vite, G.; Manne, V. J. Med. Chem. 2000, 43, 3587.

[11] Miller, G. H.; Doukas, P. H.; Seydel, J. K. J. Med. Chem. 1972, 15, 700.

[12] Wissner, A.; Berger, D. M.; Boschelli, D. H.; Floyd, J. B.; Greenberger, L. M.; Gruber, B. C.; Johnson, B. D.; Mamuya, N.; Nilakantan, R.; Reich, M. F.; Shen, R.; Tsou, H.; Upelacis, E.; Wang, Y. F.; Wu, B.; Ye, F.; Zhang, N. J. Med. Chem. 2000, 43, 3244.

[13] Rabindran S. K.; Discafani, C. M.; Rosfjord, E. C.; Baxter, M.; Floyd, M. B.; Golas, J.; Hallett, W. A.; Johnson, B. D.; Nilakantan, R.; Overbeek, E.; Reich, M. F.; Shen, R.; Shi, X.; Tsou, H. R.; Wang, Y. F.; Wissner, A. Cancer Res. 2004, 64, 3958.   

[14] Lee, Y. J.; Kim, J. H.; Kim, S. K.; Ha, S. J.; Mok, T. S.; Mitsudomi, T.; Cho, B. C. Lung Cancer 2011, 72, 9.   

[15] Morphy, R. J. Med. Chem. 2010, 53, 1413.

[16] Gunby, R. H.; Ahmed, S.; Sottocornola, R.; Gasser, M.; Redaelli, S.; Mologni, L.; Tartari, C. J.; Belloni, V.; Gambacorti-Passerini, C.; Scapozza, L. J. Med. Chem. 2006, 49, 5759.

[17] Hughes, C. A.; Robinson, L.; Tseng, A.; MacArthur, R. D. Expert Opin. Pharmacother. 2009, 10, 2445.   

[18] Das, K.; Clark, A. D. Jr.; Lewi, P. J.; Heeres, J.; De Jonge, M. R.; Koymans, L. M. H.; Vinkers, H. M.; Daeyaert, F.; Ludovici, D. W.; Kukla, M. J.; De Corte, B.; Kavash, R. W.; Ho, C. Y.; Ye, H.; Lichtenstein, M. A.; Andries, K.; Pauwels, R.; de B閠hune, M. P.; Boyer, P. L.; Clark, P.; Hughes, S. H.; Janssen, P. A. J.; Arnold, E. J. Med. Chem. 2004, 47, 2550.

[19] Nuttall, J. P.; Thake, D. C.; Lewis, M. G.; Ferkany, J. W.; Romano, J. W.; Mitchnick, M. A. Antimicrob. Agents Chemother. 2008, 52, 909.

[20] De Clercq, E. Expert Opin. Emerging Drugs 2005, 10, 241.

[21] Pascual, E.; Sivera, F.; Yasothan, U.; Kirkpatrick, P. Nat. Rev. Drug Discovery 2009, 8, 191.   

[22] Okamoto, K.; Eger, B. T.; Nishino, T.; Kondo, S.; Pai, E. F.; Nishino, T. J. Biol. Chem. 2003, 278, 1848.

[23] Sato, T.; Ashizawa, N.; Matsumoto, K.; Iwanaga, T.; Nakamura, H.; Inoue, T.; Nagata, O. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 6225.   

[24] Okamoto, K.; Matsumoto, K.; Hille, R.; Eger, B. T.; Pai, E. F.; Nishino, T. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2004, 101, 7931.

[25] Teno, N.; Miyake, T.; Ehara, T.; Irie, O.; Sakaki, J.; Ohmori, O.; Gunji, H.; Matsuura, N.; Masuya, K.; Hitomi, Y.; Nonomura, K.; Horiuchi, M.; Gohda, K.; Iwasaki, A.; Umemura, I.; Tada, S.; Kometani, M.; Iwasaki, G.; Cowan-Jacob, S. W.; Missbach, M.; Lattmann, R.; Betschart, C. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 6096.   

[26] Augeri, D. J.; Robl, J. A.; Betebenner, D. A.; Magnin, D. R.; Khanna, A.; Robertson, J. G.; Wang, A.; Simpkins, L. M.; Taunk, P.; Huang, Q.; Han, S.-P.; Abboa-Offei, B.; Cap, M.; Xin, L.; Tao, L.; Tozzo, E.; Welzel, G. E.; Egan, D. M.; Marcinkeviciene, J.; Chang, S. Y.; Biller, S. A.; Kirby, M. S.; Parker, R. A.; Hamann, L. G. J. Med. Chem. 2005, 48, 5025.

[27] Villhauer, E. B.; Brinkman, J. A.; Naderi, G. B.; Burkey, B. F.; Dunning, B. E.; Prasad, K.; Mangold, B. L.; Russel, M. E.; Hughes, T. E. J. Med. Chem. 2003, 46, 2774.

[28] Ristic, S.; Byiers, S.; Foley, J.; Holmes, D. Diabetes, Obes. Metab. 2005, 6, 692.

[29] He, H.; Tran, P.; Yin, H.; Smith, H.; Batard, Y.; Wang, L.; Einolf, H.; Gu, H.; Mangold, J. B.; Fischer, V.; Howard, D. Drug Metab. Dispos. 2009, 37, 536.

[30] Cooper-DeHoff, R. M.; Handberg, E. M.; Mancia, G.; Zhou, Q.; Champion, A.; Legler, U. F.; Pepine, C. J. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2009, 7, 1329.

[31] Cheng, R. C. K.; Tikhonov, D. B.; Zhorov, B. S. J. Biol. Chem. 2009, 284, 28332.

[32] Christensen, S.; Guider, A.; Forster, C. J.; Gleason, J. G.; Bender, P. E.; Karpinski, J. M.; Dewolf, W. E.; Barnette, M. S.; Underwood, D. C.; Griswold, D. E.; Cieslinski, L. B.; Burman, M.; Bochnowicz, S.; Osborn, R. R.; Manning, C. D.; Grous, M.; Hillegas, L. M.; Bartus, J. O.; Ryan, M. D.; Eggleston, D. S.; Haltiwanger, R. C.; Torphy, T. J. J. Med. Chem. 1998, 41, 821.

[33] Card, G. L.; England, B. P.; Suzuki, Y.; Fong, D.; Powell, B.; Lee, B.; Luu, C.; Tabrizizad, M.; Gillette, S.; Ibrahim, P. N.; Artis, D. R.; Bollag, G.; Milburn, M. V.; Kim, S.-H.; Schlessinger, J.; Zhang, K. Y. J. Structure 2004, 12, 2233.   

[34] Sheng, C.; Miao, Z.; Ji, H.; Yao, J.; Wang, W.; Che, X.; Dong, G.; Lv, J.; Guo, W.; Zhang, W. Antimicrob. Agents Chemother. 2009, 53, 3487.

[35] Browne, L. J.; Gude, C.; Rodriguez, H.; Steele, R. E.; Bhatnager, A. J. Med. Chem. 1991, 34, 725.

[36] Bhatnagar, A. S. Breast Cancer Res. Treat. 2007, 105, 7.

[37] Parkkinen, T.; Nevanen, T. K.; Koivula, A.; Rouvinen, J. J. Med. Chem. 2000, 43, 581.

[38] Parkkinen, T.; Nevanen, T. K.; Koivula, A.; Rouvinen, J. J. Mol. Biol. 2006, 357, 471.

[39] Gao, W.; Bohl, C. E.; Dalton, J. T. Chem. Rev. 2005, 105, 3352.

[40] Bohl, C. E.; Gao, W.; Miller, D. D.; Bell, C. E.; Dalton, J. T. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2005, 102, 6201.

[41] Kern, J. C.; Terefenko, E.; Trybulski, E.; Berrodin, T. J.; Cohen, J.; Winneker, R. C.; Yudt, M. R.; Zhang, Z.; Zhu, Y.; Zhang, P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 6666.   

[42] Zhou, H. B.; Lee, J. H.; Mayne, C. G.; Carlson, K. E.; Katzenellenbogen, J. A. J. Med. Chem. 2010, 53, 3349.

[43] Fensome, A.; Bender, R.; Chopra, R.; Cohen, J.; Collins, M. A.; Hudak, V.; Malakian, K.; Lockhead, S.; Olland, A.; Svenson, K.; Terefenko, E. A.; Unwalla, R. J.; Wilhelm, J. M.; Wolfrom, S.; Zhu, Y.; Zhang, Z.; Zhang, P.; Winneker, R. C.; Wrobel, J. J. Med. Chem. 2005, 48, 5092.

[44] Hannon, J. D.; Housmans, P. R. Adv. Cardiovasc. Pharmacol. 2008, 1.   

[45] Mizushige, K.; Ueda, T.; Yukiiri, K.; Suzuki, H. Cardiovasc. Drug. Rev. 2002, 20, 163.

[46] Wojtczak, A.; Luft, J. R.; Cody, V. J. Biol. Chem. 1993, 268, 6202.

[47] Heinirich, T.; Böttcher, H.; Gericke, R.; Bartoszyk, G. D.; Anzali, S.; Seyfried, C. A.; Greiner, H. E.; van Amsterdam, C. J. Med. Chem. 2004, 47, 4684.

[48] Madsen, P.; Ling, A.; Plewe, M.; Sams, C. K.; Knudsen, L. B.; Sidelmann, U. G.; Ynddal, L.; Brand, C. L.; Andersen, B.; Murphy, D.; Teng, M.; Truesdale, L.; Kiel, D.; May, J.; Kuki, A.; Shi, S.; Johnson, M. D.; Teston, K. A.; Feng, J.; Lakis, J.; Anderes, K.; Gregor, V.; Lau, J. J. Med. Chem. 2002, 45, 5755.

[49] Mowbray, C. E.; Corbau, R.; Hawes, M.; Jones, L. H.; Mills, J. E.; Perros, M.; Selby, M. D.; Stupple, P. A.; Webster, R.; Wood, A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 5603.   

[50] Mowbray, C. E; Burt, C.; Corbau, R.; Gayton, S.; Hawes, M.; Perros, M.; Tran, I.; Price, D. A; Quinton, F. J.; Selby, M. D.; Stupple, P. A.; Webster, R.; Wood, A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 5857.   

[51] Leeson, P. D.; Springthorpe, B. Nat. Rev. Drug Discovery 2007, 6, 881.  

Outlines

/