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2025 , Vol. 45 >Issue 6: 1838 - 1870

DOI: https://doi.org/10.6023/cjoc202408031

REVIEWS

Recent Progress on Catalytic Synthesis of Enantioenriched α-Arylated Ketones

  • Yiming Du b ,
  • Junsong Jia a ,
  • Yulong Li , a, * ,
  • Wei Shu , a, b, *
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  • a College of Chemistry and Environmental Engineering, SichuanUniversity of Science and Engineering, Zigong, Sichuan 643000
  • b Department of Chemistry and Guangdong Key Laboratory of Catalysis, Shenzhen Grubbs Institute, Guangming Advanced Research Institute, Southern University of Science and Technology, Shenzhen, Guangdong 518055
* E-mail: ;
E-mail:

Received date: 2024-08-27

  Revised date: 2024-10-30

  Online published: 2024-12-06

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National Natural Science Foundation of China(22171127)

National Natural Science Foundation of China(22371115)

National Natural Science Foundation of China(22373056)

Sichuan Science and Technology Program(2024ZYD0017)

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Abstract

Enantioenriched α-arylated ketones are ubiquitous subunits in valuable target molecules and serve as versatile synthetic precursors for other functional groups. Thus, the development of catalytic syenthesis of asymmetric α-arylated ketones remains one of the research topics in organic chemistry and has attracted great attention from synthetic chemists. Over the past decades, great efforts have been devoted to the synthesis of enantioenriched α-arylated ketones. The recent progress of catalytic foramtion of enantioenriched α-arylated ketones is reviewed. Moreover, the future directions and efforts for further development of divese enabling catalytic means to directly and effectively obtain enantioenriched α-arylated ketones are discussed.

Key words： α-arylated ketone; asymmetric catalysis; cross-coupling reaction; transition-metal-catalysis; organocatalysis

Cite this article

Yiming Du , Junsong Jia , Yulong Li , Wei Shu . Recent Progress on Catalytic Synthesis of Enantioenriched α-Arylated Ketones[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2025 , 45(6) : 1838 -1870 . DOI: 10.6023/cjoc202408031

手性α-芳基酮广泛存在于天然产物、药物分子、农药分子、香料和材料等活性和功能分子中. 杀虫剂Haplophytine、生物碱Lycopladine A、抗抑郁药Cortistatin C、天然产物(＋)-Pauciflorol F和血小板活化因子拮抗剂等均含有手性α-芳基酮结构片段(图1)[1]. 同时, 手性α-芳基酮也是有机合成和制药工业中合成其它手性片段和骨架的重要合成前体. 因此, 手性α-芳基酮类化合物的合成已经成为一个重要的研究领域, 受到了化学工作者的广泛关注. 传统合成方法从手性原料出发, 需要多步反应来实现. 因此, 发展催化合成手性α-芳基酮类化合物的方法成为有机合成领域的研究热点之一. 近年来, Colacot课题组[2a], Rossi课题组[2b], Licini课题组[2c]以及其他课题组[2d-2g]综述了手性α-芳基酮的部分合成方法, 但是目前缺乏手性α-芳基酮催化合成的全面概述. 因此, 该综述总结了近20年来手性α-芳基酮类化合物的催化合成研究进展, 详细讨论了每种方法的反应机理、优点和局限性及其应用, 并进一步展望了手性α-芳基酮的催化合成新方法、新策略和新方向.
图1 含有手性α-芳基酮片段的代表性分子

Figure 1 Representative molecules containing enantioenriched α-arylated ketones

根据反应的成键方式和反应前体, 目前构建手性α-芳基酮的催化合成方法可以分为以下几类: (1)酮α位C—H键不对称芳基化反应(Path I); (2)外消旋α-芳基酮的不对称官能团化反应(Path II); (3)烯醇不对称芳基化反应(Path III); (4) α-溴代酮与芳基金属试剂的不对称交叉偶联反应(Path IV); (5)酰基亲电试剂的不对称苄基化反应(Path V); (6)芳基烯烃的不对称氢酰基化反应(Path VI)等(Scheme 1).
图式1 手性α-芳基酮的催化合成方法

Scheme 1 Catalytic methods to construct chiral α-arylated ketones

1 酮α位C—H键不对称芳基化反应

使用芳基化试剂对酮α位C－H键进行不对称α-芳基化反应是构建手性α-芳基酮类化合物的重要策略. 其中, 芳基卤代物、芳基三氟甲磺酸盐、芳炔以及苯醌类化合物均可以作为芳基化试剂. 值得注意的是, 催化策略的应用和手性配体的开发在酮α位的不对称芳基化反应中具有关键作用. 接下来, 我们将该策略分为酮α位C—H键分子间与分子内不对称芳基化反应进行详细阐述.

1.1 酮α位C—H键分子间不对称芳基化反应

1998年, Buchwald课题组[3]报道了钯催化环状酮与芳基溴的不对称α-芳基化反应, 实现了一系列含季碳手性中心α-芳基酮类化合物的构建(Scheme 2). 其中, 2-甲基四氢-α-萘酮与2-甲基-1-茚酮的芳基化反应仅有中等的产率和对映选择性. 当使用含α-烯基的环戊酮时, 以良好的产率和优异的对映选择性得到相应的α-芳基酮类产物.
图式2 钯催化环状酮与芳基溴的不对称α-芳基化反应

Scheme 2 Pd-catalyzed asymmetric α-arylation of cyclic ketones with aryl bromides

2002年, Buchwald课题组[4]又开发了一种用于α-烯基环状酮的不对称α-芳基化的新型催化体系(Scheme 3). 该催化体系由Pd2(dba)3和大位阻的二烷基膦基联萘配体L1组成, 以叔丁醇钠作为碱, 实现了该类环状酮类化合物与芳基溴代物的不对称α-芳基化反应. 该催化体系在室温下, 仅用1 mol%的Pd2(dba)3和2.5 mol%的膦配体即可催化反应高效进行, 以较好的产率和优异的对映选择性成功构建了一系列含季碳手性中心的α-烯基α-芳基环状酮类化合物.
图式3 钯催化α-烯基环状酮的不对称α-芳基化反应

Scheme 3 Pd-catalyzed asymmetric α-arylation of ketone enolates

2006年, 马大为课题组[5]通过邻位导向策略发展了铜/氨基酸催化芳基碘化物与β-酮酯的不对称偶联反应(Scheme 4). 该反应使用N-酰基邻碘苯胺实现了α-取代开链β-酮酯的不对称α-芳基化反应, 成功构建了非环状α-季碳手性中心. 该反应可以进一步应用到肉毒杆菌碱和相关天然产物的全合成中, 表明其具有一定的实用性.
图式4 铜催化N-酰基邻碘苯胺与β-酮酯的不对称偶联反应

Scheme 4 Cu-catalyzed asymmetric coupling of N-acyl o-iodoanilines with β-ketone esters

2008年, Hartwig课题组[6]报道了钯或镍催化环状酮与芳基三氟甲磺酸酯的不对称α-芳基化反应(Scheme 5). 该反应以芳基三氟甲磺酸酯为芳基化试剂, 以良好的产率和优异的对映选择性合成了一系列含有手性季碳中心的α-芳基环状酮类化合物. 其中, 钯催化剂适用于电中性和富电子的芳基三氟甲磺酸酯底物, 而镍催化剂适用于缺电子的芳基三氟甲磺酸酯底物, 从而大幅增加了酮不对称α-芳基化反应的底物范围. 此外, 与芳基溴化物的反应相比, 芳基三氟甲磺酸酯在该反应中的反应速率更快, 从而使得该反应能够在更低的温度下进行, 进而提高了该反应的对映选择性.
图式5 钯或镍催化环状酮与芳基三氟甲磺酸酯的不对称α-芳基化反应

Scheme 5 Pd or Ni-catalyzed asymmetric α-arylation of cyclic ketones with aryl triflates

2011年, Hartwig课题组[7]报道了Ni(COD)2/(R)-(＋)-联萘二苯基膦[(R)-BINAP]催化环状酮与芳基氯化物以及Ni(COD)2/5,5'-双(二苯基磷)-四氟-二-1,3-苯二氧杂环[(R)-DIFLUORPHOS]催化环状酮与杂环芳基氯化物的不对称α-芳基化反应(Scheme 6). 该反应条件温和, 底物范围广, 以良好的收率和优异的对映选择性实现了一系列含季碳手性中心的α-芳基酮类化合物的合成. 当使用预制备的[(R)-BINAP]Ni(η2-NC-Ph)络合物作为催化剂时, 该反应在室温条件下即可高效进行. 与卤代芳烃通常的反应性相反, 溴代芳烃在该反应中的产率和对映选择性均低于相应的氯代芳烃, 这很可能是因为溴代芳烃的反应活性更高, 通过Ni(0)或Ni(II)物种的分解形成了选择性较低的催化剂.
图式6 镍催化环状酮与芳基氯代物的不对称α-芳基化反应

Scheme 6 Ni-catalyzed asymmetric α-arylation of cyclic ketones with aryl chlorides

2016年, Hartwig课题组[8]报道了钯催化α-氟代环状酮的不对称α-芳基化反应, 以较高的收率和优异的对映选择性合成了一系列α-全取代-α-氟代手性芳基酮类化合物(Scheme 7). 其中, α-氟代茚酮和α-氟代四氢萘酮均能与(杂)芳基溴化物反应得到五元或六元环状酮产物. 该反应条件温和, 操作简单, 具有广泛的底物兼容性和出色的官能团容忍性, 为手性含氟药物分子的合成提供了一条有效的方案.
图式7 钯催化α-氟代环状酮的不对称α-芳基化反应

Scheme 7 Pd-catalyzed asymmetric α-arylation of cyclic α-fluoroketones

2016年, Stanley课题组[9]报道了一种烯烃氢酰化反应生成环状酮和镍催化环状酮不对称α-芳基化反应的串联策略, 合成了一系列含季碳手性中心的α-芳基环状酮类化合物(Scheme 8). 在该反应中, 烯烃的催化氢酰化反应可以通过改变条件调控生成五元或者六元环状酮. 镍催化分子内氢酰化反应通过选择性调控以良好的收率生成α-取代的六元含氮杂环酮类化合物. 氮杂环卡宾(NHC)催化的分子内氢酰基化反应同样可以选择性进行, 以较高的产率生成α-取代的五元杂环酮, 随后通过镍催化实现五元和六元含氮杂环酮与芳基卤代物的不对称α-芳基化反应构建酮α-季碳手性中心. 此外, 该反应也可以在一锅进行, 以良好的产率和优异的对映选择性得到目标产物.
图式8 烯烃氢酰基化和镍催化不对称α-芳基化串联反应

Scheme 8 Hydroacylation of alkenes and Ni-catalyzed asymmetric α-arylation cascade

2020年, 罗三中课题组[10]报道了一种电化学条件下, 钴和胺协同催化1,3-二羰基化合物与1-氨基苯并三唑的不对称α-芳基化反应(Scheme 9). 该反应具有良好的底物范围, 适用于各种具有环外β-羰基的环己酮和环戊酮类化合物. 反应使用1-氨基苯并三唑作为苯炔前体, 高效地生成含有季碳手性中心的α-芳基酮类化合物. 机理研究表明, 使用催化量的四水合乙酸钴(20 mol%)可以稳定原位生成的苯炔中间体, 并促进其与手性烯胺中间体的偶联反应.
图式9 电化学条件下钴和胺协同催化1,3-二羰基化合物的不对称α-芳基化反应

Scheme 9 Electrochemical cobalt-and amine-cocatalyzed asymmetric α-arylation reaction of 1,3-dicarbonyl compounds

在此工作基础上, 罗三中课题组[11]报道了一种手性伯胺催化链状β-二酮与对苯醌单亚胺的不对称α-芳基化反应(Scheme 10). 该反应经历了不对称逆克莱森断裂, 以优异的产率和对映选择性直接构建具有叔碳立体中心的α-芳基酮类化合物. 机理研究表明, 该反应经历了氢键导向的定向共轭加成、逆克莱森断裂以及烯胺的不对称质子化过程. 另外, 在氧化条件下, 对氨基苯酚通过原位氧化生成对苯醌单亚胺中间体, 进而与β-二酮发生不对称α-芳基化反应.
图式10 手性伯胺催化β-二酮的不对称α-芳基化反应

Scheme 10 Chiral primary amine-catalyzed α-arylation of β-diketones

2023年, 刘延凯课题组[12]报道了手性氮杂双噁唑啉-Zn(II)配合物L5催化α-单取代β-二酮与醌的不对称逆克莱森反应, 以中等的收率和良好到优秀的对映选择性实现了一系列含叔碳手性中心的α-芳基酮类化合物的构建(Scheme 11). 机理研究表明, 该反应经历了共轭加成、芳香化、C—C键断裂和对映选择性质子化的过程. 由于反应机理的特殊性, 该类反应在底物范围上具有较为明显的限制.
图式11 手性氮杂双噁唑啉-锌催化的不对称逆克莱森反应

Scheme 11 Chiral aza-bisoxazoline-zinc catalyzed retro-Claisen reaction

2023年, 刘小华课题组[13]开发了一种手性相转移催化剂催化β-酮酰胺与苯炔前体的不对称α-芳基化反应(Scheme 12). 该反应使用新型的手性氨基酰胺胍盐(QG54)作为相转移催化剂, 以较好的收率和优异的对映选择性实现了一系列含季碳手性中心α-芳基酮类化合物的合成. 核磁跟踪实验表明, 活性催化剂由阴离子胍酰胺和氢氟酸组成, 既作为碱促进酮酰胺的烯醇化反应, 又作为脱硅试剂控制芳烃的生成速率. 密度泛函理论计算表明, 催化剂和底物之间的立体排斥和非共价键相互作用(H键、CH-π相互作用)是导致高对映选择性的原因.
图式12 手性相转移催化剂催化β-酮酰胺与苯炔的不对称α-芳基化反应

Scheme 12 Chiral phase-transfer-catalyst catalyzed asymmetric α-arylation of β-ketoamides with arynes

1.2 酮α位C—H键分子内不对称芳基化反应

2016年, 贾义霞课题组[14]利用醋酸钯/L-脯氨酸协同催化的去对称化策略, 实现了4-取代环己酮类化合物的分子内不对称α-芳基化反应, 以良好的收率和优异的对映选择性地合成了一系列具有两个手性中心的桥环酮类化合物(Scheme 13). 受产物中桥环刚性结构影响, 酮羰基α-叔碳手性中心在碱性条件下不会发生消旋化, 从而实现了构建叔碳手性中心的不对称羰基α-芳基化反应. 机理研究表明, L-脯氨酸作为催化剂与酮生成烯胺物种, 芳基卤代物与零价钯发生氧化加成生成芳基钯中间体; 该中间体随后对烯胺发生Heck反应, 实现对映选择性羰基α-芳基化. 值得指出的是该反应获得的产物骨架是Morphan类生物碱的重要结构单元.
图式13 钯/L-脯氨酸催化环己酮分子内不对称α-芳基化反应

Scheme 13 Pd/L-proline catalyzed intramolecular asymmetric α-arylation of cyclohexanones

2017年, 史壮志课题组[15]报道了钯催化2,2-双取 代-1,3-二酮的分子内不对称α-芳基化反应, 通过去对称化策略实现了具有多个手性中心的双环骨架的构建(Scheme 14). 该方法产生的α-叔碳手性中心双环骨架的刚性结构防止了其在碱性条件下发生外消旋化. 此外, 该方法能应用到(－)-parvifoline天然产物的全合成中, 进一步证明了该方法的实用性.
图式14 钯催化1,3-二酮去对称化不对称芳基化反应

Scheme 14 Pd-catalyzed asymmetric α-arylative desymmetrization of 1,3-diketones

2018年, 陆平课题组[16]使用醋酸钯和(S)-二氢吲哚-2-羧酸为催化剂, (2S,4S)-(－)-2,4-双(二苯基磷)戊烷[(S,S)-BDPP]为配体, 实现了3-取代环丁酮的分子内不对称芳基化反应构建手性四氢吡喃并环丁酮骨架(Scheme 15). 当使用醋酸钯/手性亚磷酰胺配体L7为催化剂, 吡咯烷为共催化剂时, 可以发生分子内不对称芳基化反应, 高效生成手性六氢吡啶并环丁酮类化合物. 该反应具有良好的底物普适性和官能团兼容性. 此外, 去对称化所得到的手性环丁酮并环类产物可以进一步进行多样性衍生化, 证明了该方法的潜在实用性.
图式15 钯/胺协同催化环丁酮去对称化不对称α-芳基化反应

Scheme 15 Pd/amine co-catalyzed asymmetric α-arylative desymmetrization of cyclobutanones

2018年, 汤文军课题组[17]报道了钯与膦中心手性单膦配体L8催化α-取代环酮类化合物与芳基溴代物的不对称α-芳基化反应, 成功实现了一系列含α-手性季碳中心的α-芳基酮类化合物的构建(Scheme 16). 该方法具有广泛的底物普适性和优异的官能团兼容性, 且可以高效合成(S)-nafenodone, (＋)-sceletium A-4, (－)-cory-noline以及(－)-DeN-corynoline等生物活性分子.
图式16 钯催化环状酮的不对称α-芳基化反应

Scheme 16 Pd-catalyzed asymmetric α-arylation of cyclic ketones

在此基础上, 汤文军课题组[18]进一步开发了一种空间位阻更大且富电子的膦中心手性单膦联芳基配体L9. 使用该配体可以实现环状酮的分子内不对称α-芳基化反应, 从而构建含有α-季碳手性中心的螺环酮类化合物(Scheme 17). 该反应具有优异的对映选择性和良好的底物普适性, 并实现了药物分子(－)-cannabispiren-ones A和B的全合成, 展现了该方法在天然产物全合成和药物开发方面的潜力. 此外, 水的加入可以显著提高反应的对映选择性. 机理研究表明, 零价钯物种M1与芳基溴化物发生氧化加成生成二价钯物种M2. 在碱的作用下, 该中间体通过去质子化发生分子内配体交换生成钯的烯醇中间体M3. M3通过共振生成α-钯酮中间体M4, 该类中间体经还原消除生成最终产物, 零价钯物种M1完成催化循环.
图式17 钯催化环状酮分子内不对称α-芳基化构建螺环季碳手性中心

Scheme 17 Pd-catalyzed intramolecular asymmetric α-arylation of cyclic ketones to construct spirocycles with quaternary carbon stereocenters

2 外消旋α-芳基酮的不对称官能团化反应

通过对外消旋α-芳基酮的α-碳氢键进行不对称官能团化, 是手性α-芳基酮的另一种催化合成策略. 根据不同的成键类型, 可以分为以下几类.

2.1 外消旋α-芳基酮α位不对称C—C键构建

2016年, Toste课题组[19]报道了手性磷酸催化外消旋α-芳基环状酮与N-酰基联烯胺的不对称加成反应, 以较高的产率和优异的对映选择性实现了一系列含有α-季碳手性中心的α-芳基环状酮类化合物的构建(Scheme 18). 该反应具有良好的底物适用性, 兼容各种芳基、杂环取代的五元环和六元环状酮化合物. 此外, 该反应产物很容易转化为相应的1,5-和1,4-酮醛衍生物, 而这两种衍生物都是有机合成中重要的砌块, 证明了该反应的实用性, 但遗憾的是, N-酰基联烯胺类化合物仅限于N-苯基和特戊酰基取代的联烯胺.
图式18 手性磷酸催化α-芳基环状酮与N-酰基联烯胺的不对称加成反应

Scheme 18 Chiral phosphoric acid catalyzed asymmetric addition of α-arylated cyclic ketones to allenamides

2016年, List课题组[20]开发了一种钯催化α-芳基环状酮与烯丙醇的不对称α-烯丙基化反应, 以优异的对映选择性合成了一系列含有季碳手性中心的α-芳基环状酮产物(Scheme 19). 该方法对各种芳基都具有良好的耐受性, 但底物范围仅限于环状酮. 此外, 该反应收率高, 原子经济性好, 水是唯一的副产物. 反应机理表明, 手性磷酸首先与酮相互作用, 生成烯醇中间体. 同时, 钯催化烯丙醇与二氧化碳反应形成相应的碳酸酯. 随后, 钯与碳酸酯发生氧化加成得到烯丙基钯亲电试剂, 同时释放水和二氧化碳. 最后, 烯丙基钯亲电试剂经过π-烯丙基阳离子的连续亲核进攻、还原消除以及手性磷酸和钯催化剂再生的过程, 得到含季碳手性中心的α-芳基环状酮产物. 此外, 作者以市售的2-苯基环已酮为初始原料, 四步合成了药物分子(＋)-crinane, 证明了该方法的实用性.
图式19 手性磷酸/钯协同催化α-芳基环状酮不对称α-烯丙基化反应

Scheme 19 Chiral phosphoric acid/Pd-catalyzed asymmetric α-allylation of α-aryl cyclic ketones

2021年, 杨晓瑜课题组[21]报道了手性磷酸催化外消旋α-炔基-α-芳基酮与N-酰基联烯胺的不对称加成反应, 以优异的区域选择性和较高的对映选择性实现了一系列含有α-季碳手性中心的α-芳基酮类化合物的高效构建(Scheme 20). 该方法对于酮α-位各种取代的芳基、炔基以及烷基都具有较好的适用性, 同时也能兼容各种N-取代芳基以及N-取代酰基. 机理研究表明, 在该反应中, 手性磷酸催化剂具有双重作用, 一是活化α-炔基酮底物生成烯醇中间体, 该过程是反应的决速步(RDS); 二是与N-酰基联烯胺发生加成反应, 生成共价中间体, 随后再发生消除反应生成α,β-不饱和亚胺正离子中间体. 该正离子中间体在手性阴离子诱导下与烯醇中间体发生不对称共轭加成反应, 从而实现产物中非环状手性季碳中心的高效构建, 该步骤是反应的对映选择性决定步骤(EDS). 鉴于反应产物中含有丰富的官能团, 包括酮羰基、炔基和烯酰胺等, 作者也通过实验证明可以利用这些官能团实现一系列具有手性季碳中心的多样性手性骨架的不对称合成.
图式20 手性磷酸催化外消旋α-炔基α-芳基酮与N-酰基联烯胺的不对称加成反应

Scheme 20 Chiral phosphoric acid-catalyzed asymmetric additions of α-alkynyl-α-aryl ketones to allenamides

2024年, 冯小明课题组[22]利用独具特色的手性双氮氧配体和廉价易得的三氟甲磺酸亚铁作为催化剂, 二叔丁基过氧化物作为氧化剂, 实现了2-酰基咪唑与非活化烷烃的高对映选择性交叉脱氢偶联反应, 为非环状酮的不对称烷基化提供了一条具有原子经济性和步骤经济性的策略(Scheme 21). 该策略底物普适性较为广泛, 不但适用于各类甲苯衍生物, 对于简单烯烃和惰性的简单环烷烃也能取得良好的结果. 此外, 在保持手性控制的情况下, 能以高收率脱去咪唑基团, 得到含有α手性中心的非环状酯. 遗憾的是, 该反应对于非对映选择性的控制较差, 且底物仅限于咪唑酮类化合物. 机理研究表明, 首先手性铁络合物与二叔丁基过氧化物反应生成Fe(III)物质以及叔丁氧基阴离子和叔丁氧基自由基. 随后, 2-酰基咪唑在叔丁氧基阴离子的作用下进行去质子化和烯醇化, 与Fe(III)物质配位后, 通过配体到金属电荷转移(LMCT)的过程形成自由基. 同时, 叔丁氧基自由基与烷基作用, 苄基C—H键断裂得到自由基. 最后, 通过不对称自由基-自由基偶联得到目标产物.
图式21 铁催化2-酰基咪唑与烷烃的不对称自由基交叉偶联反应

Scheme 21 Fe-catalyzed asymmetric α-alkylation of 2-acylimidazoles via dehydrogenative radical cross-coupling with akanes

2.2 外消旋α-芳基酮α位不对称C—N键构建

2015年, Toste课题组[23]报道了手性磷酸催化外消旋α-芳基环状酮与偶氮化合物的不对称胺化反应, 以良好的产率和优异的对映选择性实现了一系列含有全取代α-手性中心的α-芳基环状酮的构建(Scheme 22). 该反应适用于五元环和六元环状酮, 然而, 反应的胺源仅限于偶氮二甲酸二叔丁酯. 值得一提的是, 当反应在室温条件下进行时, 可实现部分外消旋α-芳基环状酮的动力学拆分. 基于此方法, 作者通过相关转化以38%的收率和>99% ee实现了(S)-氯胺酮的快速合成.
图式22 手性磷酸催化α-芳基环状酮的不对称胺化反应

Scheme 22 Chiral phosphoric acid catalyzed asymmetric amination of α-arylated cyclic ketones

2021年, 杨晓瑜课题组[24]报道了手性磷酸催化外消旋α-炔基-α-芳基酮与偶氮二羧酸酯的不对称胺化反应, 以较高的产率和优异的对映选择性实现了一系列手性α-炔基-α-芳基酮类化合物的构建(Scheme 23). 该反应具有良好的底物适用性, 对于各种取代的芳基以及炔基都可以兼容. 然而, 该反应的胺源仅限于偶氮二甲酸二叔丁酯, 且酮α-位取代基仅适用于甲基. 值得一提的是, 作者通过一系列衍生化反应, 将产物进一步转为手性氨基醇类化合物以及手性双环杂环化合物, 证明了该方法的实用性. 对照实验表明, 酮底物中的α-炔基对于反应活性和立体选择性都有重要影响.
图式23 手性磷酸催化外消旋α-炔基α-芳基酮的不对称胺化反应

Scheme 23 Chiral phosphate-catalyzed enantioselective amination of α-alkynyl α-aryl ketones

2022年, 杨晓瑜课题组[25]报道了手性磷酸催化外消旋α-芳基炔酮与偶氮二羧酸酯的不对称胺化反应以及外消旋α-芳基炔酮的动力学拆分, 以良好至优异的对映选择性实现了一系列手性α-芳基炔酮类化合物的构建(Scheme 24). 反应条件简单温和, 底物范围广, 对各种芳环、杂芳环和炔烃都具有良好的适用性. 遗憾的是, 该反应的胺源仅限于偶氮二甲酸二异丙基酯. 对照实验表明, 酮底物的炔基在反应活性以及立体选择性控制中具有重要作用.
图式24 手性磷酸催化外消旋α-芳基炔酮不对称胺化动力学拆分

Scheme 24 Chiral phosphate-catalyzed kinetic resolution of racemic α-aryl alkynones for asymmetric aminations

2.3 外消旋α-芳基酮α位不对称C—O键构建

2018年, List课题组[26]报道了手性磷酸催化外消旋α-芳基环状酮与1,4-苯醌的不对称α-芳氧基化反应, 以良好的产率和优异的对映选择性实现了一系列手性α-芳基-α-芳氧基环状酮类化合物的构建(Scheme 25). 该反应可以兼容在芳基间位或者对位含有给电子或吸电子基团的α-芳基酮, 但遗憾的是, 该反应底物范围仅限于六元环状酮以及1,4-苯醌. 初步的机理实验表明, 该反应是通过质子偶合电子转移(PCET)和自由基重组进行的. 催化循环由磷酸催化酮烯醇化引发, 随后, 醌衍生物通过氢键配位得到中间体M5. 中间体M5经过PCET途径生成双自由基配合物M6. 最后通过自由基重组, 形成目标产物以及再生手性磷酸催化剂, 完成催化循环.
图式25 手性磷酸催化α-芳基酮与1,4-苯醌的不对称α-芳氧基化反应

Scheme 25 Chiral phosphoric acid-catalyzed asymmetric α-aryloxylation of α-aryl ketones with 1,4-benzoquinone

3 烯醇的不对称芳基化反应

2013年, 周建荣课题组[27]报道了钯催化烯醇的不对称芳基化反应(Scheme 26). 该反应条件简单, 底物范围广, 以较高的收率和优异的对映选择性合成了各种含有六元环、七元环和八元环手性α-芳基酮类产物. 此外, 该手性α-芳基环状酮产物可以进一步应用于不同的合成转化中, 如手性二级醇、芳基内酯以及芳基内酰胺, 展示出该反应的实用性. 机理研究表明, 钯催化剂利用芳烃的CH—O氢键来诱导手性. 其中, C—C键还原消除步骤是不可逆的, 而且对该反应的立体选择性起决定性作用.
图式26 钯催化烯醇的不对称芳基化反应

Scheme 26 Pd-catalyzed enantioselective arylation of ketones

2021年, Orlandi课题组[28]报道了Cu(I)-双膦二氧化物催化烯醇类底物的不对称芳基化反应, 成功实现了一系列含有α-叔碳手性中心的α-芳基酮类化合物的构建(Scheme 27). 该反应操作简单, 条件温和, 底物适用范围广, 可成功构建各种不同的芳基酮、环状酮以及二烷基酮. 机理研究表明, 双膦二氧化物在该反应中起两种作用, 一是作为配体与金属铜配位, 二是作为活化试剂与高价碘作用生成高价Lewis酸碱复合物.
图式27 通过新型Cu(I)-双(膦)氧化物催化体系实现对映选择性酮的α-芳基化反应

Scheme 27 Enantioselective α-arylation of ketones via a novel Cu(I)-bis(phosphine) dioxide catalytic system

4 α-溴代酮与芳基金属试剂的不对称交叉偶联反应

近年来, 利用过渡金属催化外消旋α-卤代酮化合物与不同芳基金属试剂的不对称交叉偶联反应实现手性α-芳基酮类化合物的构建已成为研究的热点.
2009年, Fu课题组[29]报道了镍催化外消旋α-溴代酮与芳基锌试剂的不对称交叉偶联反应, 以优异的对映选择性和良好的收率实现了一系列带有不稳定的叔碳立体中心的手性α-芳基酮类化合物的快速构建(Scheme 28). 该反应条件简单温和, 底物范围广, 可以兼容含有不同芳环、杂芳环和烷基的α-溴代酮以及不同类型的芳基锌试剂, 但也存在一定的局限性, 如酮α位带位阻较大的异丙基或者使用邻甲氧基苯基锌试剂时, 不能得到相应的产物.
图式28 镍催化α-溴代酮与芳基锌试剂的不对称交叉偶联反应

Scheme 28 Ni-catalyzed asymmetric cross-coupling of α-bromoketones with aryl zinc reagents

2010年, Fu课题组[30]报道了镍催化烷基亲电试剂的不对称Kumada反应, 即外消旋α-溴代酮与芳基格氏试剂的不对称偶联反应, 以较高的产率和优异的对映选择性直接构建了一系列手性α-芳基酮类化合物(Scheme 29). 该方法对于简单烷烃、卤化物、叠氮、酯或杂环等底物均有良好的耐受性. 此外, 手性α-芳基酮产物可以转化为相应的手性醇和手性胺, 表明了该反应的实用性. 2019年, 该课题组[31]还探索了反应机理, 为自由基链途径提供了进一步的支持. 机理研究表明, 首先NiI中间体从亲电试剂中攫取一个卤原子, 生成烷基自由基和NiII中间体. NiII中间体与亲核试剂反应生成芳基NiII中间体. 随后, 烷基自由基与芳基NiII中间体发生自由加成反应得到NiIII中间体. 最后, NiIII中间体还原消除得到目标产物, 重新生成NiI中间体完成催化循环.
图式29 镍催化α-溴代酮与芳基格氏试剂的不对称交叉偶联反应

Scheme 29 Ni-catalyzed asymmetric cross-coupling of α-bromoketones with aryl Grignard reagents

2014年, Fu课题组[32]又报道了镍催化外消旋α-溴代-α-氟酮与芳基锌试剂的不对称交叉偶联反应, 以良好的产率和优异的对映选择性实现了一系列手性α-氟芳基酮类化合物的构建(Scheme 30). 该方法可以容纳一系列官能团, 包括各种烷烃、烯烃、卤原子、硅醚及三氟甲基等. 此外, 该方法使用二卤化物作为亲电试剂的不对称交叉偶联反应, 补充了早期合成有机氟化合物的催化不对称方法. 值得一提的是, 该产物可以转化成一系列有趣的有机氟化合物, 证明了该反应的实用性.
图式30 镍催化α-溴代α-氟酮与芳基锌试剂不对称交叉偶联反应

Scheme 30 Ni-catalyzed asymmetric cross-coupling of α-bromo-α-fluoroketones with aryl zinc reagents

2023年, 陆展课题组[33]报道了钴催化外消旋α-溴代酮与芳基锌试剂的不对称交叉偶联反应, 以较高的产率和优异的对映选择性实现了一系列含有α-叔立体中心的手性α-芳基酮类化合物的构建(Scheme 31). 在该反应中, 具有空间位阻的2-氟苯基、β-仲烷基以及叔烷基链的α-溴酮都可以很好地兼容. 作者发现, 调整手性不对称N,N,N-三齿配体的电子效应对于提高该转化的反应性和选择性至关重要. 对照实验和动力学研究表明, 反应涉及自由基中间体, 还原消除是速率决定步骤. 机理研究表明, 钴(II)前催化剂在体系中被锌试剂还原为CoI物种M7, 然后与外消旋α-溴代酮进行单电子氧化加成生成自由基M8和CoII中间体M9. 该CoII中间体M9与芳基锌试剂进行配体交换生成芳基CoII物种M10. 随后, 芳基CoII物种M10被自由基M8捕获发生自由基加成反应得到CoIII中间体M11. 最后, 还原消除生成最终产物并再生CoI物种M7, 完成催化循环.
图式31 钴催化α-溴代酮与芳基锌试剂的不对称交叉偶联反应

Scheme 31 Co-catalyzed asymmetric cross-coupling of α-bromo ketones with aryl zinc reagents

5 酰基亲电试剂的不对称苄基化反应

此外, 使用不同类型的酰基亲电试剂(如酰氯、醛、硫酯、羧酸和酸酐等)进行不对称的苄基化反应是高效构建手性α-芳基酮类化合物的另一种策略.
2013年, Reisman课题组[34]报道了以锰粉为还原剂, 镍与双(噁唑啉)配体催化外消旋苄基氯化物与酰氯的不对称交叉偶联反应, 实现了一系列手性α-芳基-α-烷基酮的快速构建(Scheme 32). 该反应具有优异的产率和对映选择性, 且不需要化学计量手性助剂或预生成有机金属试剂, 具有良好的底物兼容性和官能团耐受性. 但遗憾的是, 含有邻位取代基的苄基氯反应效果较差, 得到的酮产物产率和ee值都很低. 机理研究表明, Ni0物种M12与酰氯进行氧化加成可生成NiII酰基中间体M13, 该中间体被Mn还原生成NiI酰基化合物M14. 随后, 与外消旋的苄基氯化物进行氧化加成反应, 生成NiIII中间体M15. 这一步的机制类似于镍催化的仲烷基卤化物和有机金属试剂之间的立体会聚式交叉偶联反应. 随后, NiIII中间体M15还原消除生产手性α-芳基-α-烷基酮产物与NiI络合物M16. 最后, NiI络合物M16被Mn还原生成Ni0物种M12完成催化循环.
图式32 镍催化苄氯与酰氯的不对称交叉偶联反应

Scheme 32 Nickel-catalyzed asymmetric cross-coupling reactions of benzyl chlorides with acyl chlorides

2015年, Ryu课题组[35]报道了在手性噁唑硼鎓离子催化剂存在下, 芳基重氮烷烃与醛C—H键的不对称插入反应, 合成了一系列手性α-芳基酮类化合物(Scheme 33). 该反应无需过渡金属催化即可进行, 且条件温和, 产率高, 对映选择性高. 值得注意的是, 该反应可以兼容各种芳基重氮烷烃以及各种芳香醛、杂芳香醛和烷基醛, 包括位阻较大的异丁醛和环戊基甲醛. 遗憾的是, 位阻更大的特戊醛不能兼容. 此外, 所生成的手性α-芳基酮可以很容易地转化为手性仲醇和手性仲胺, 且不会损失光学纯度, 证明了该方法的实用性.
图式33 手性噁唑硼鎓离子催化芳基重氮烷烃的不对称形式插入醛的C—H键反应

Scheme 33 Chiral oxazaborolidinium ion catalytic asymmetric formal in-sertion of aryldiazoalkanes into the C—H bond of aldehydes

2016年, Maulide课题组[36]报道了钯催化外消旋苄基有机锌试剂与硫酯的不对称Fukuyama交叉偶联反应, 以良好的产率和优异的对映选择性实现了一系列手性α-芳基酮类化合物的构建(Scheme 34). 该方法反应条件温和, 能够很好地耐受包括各种环状烷烃、卤素及三氟甲基在内的多种官能团. 此外, 该手性产物可以进行相关的转化, 得到不同的目标产物, 如手性三级醇、二级醇以及3,4-二取代异色满, 展示了该反应的实用性.
图式34 钯催化外消旋苄基锌试剂与硫酯的立体汇聚式交叉偶联反应

Scheme 34 Pd-catalyzed stereoconvergent cross-coupling of racemic benzylic zinc reagents with thioesters

2019年, Melchiorre课题组[37]报道了可见光介导镍催化4-烷基二氢吡啶和对称酸酐的不对称酰基化偶联反应(Scheme 35). 该反应不需要外源光催化剂, 由4-烷基二氢吡啶化合物直接引发, 以良好的产率和优异的对映选择性实现了一系列手性α-芳基酮的合成. 其中, 4-烷基二氢吡啶作为该反应的自由基源和还原剂, 促进手性催化镍络合物的转化是该反应中极为重要的部分. 机理研究表明4-烷基二氢吡啶在光照作用下到达激发态M17, 激发态M17通过两次单电子转移过程将NiⅡ还原为Ni0中间体M18, 同时产生二级自由基M19. Ni0中间体M18对酸酐进行氧化加成产生NiⅡ-酰基复合物M20, 随后自由基M19与M20相互作用产生NiⅢ中间体M21. 最后M21经还原消除产生手性偶联产物与NiⅠ中间体M22, 最后再经单电子转移过程再生Ni0催化剂.
图式35 可见光介导镍催化苄基不对称酰基化

Scheme 35 Visible-light mediated Ni-catalyzed benzylic asy-mmetric acylation

2021年, 霍浩华课题组[38]报道了镍和光氧化还原双重催化烷基芳烃与原位活化羧酸的不对称苄位C—H键酰基化反应, 以良好的产率和优异的对映选择性实现了一系列手性α-芳基酮的合成(Scheme 36). 该反应具有广泛的底物范围和出色的官能团耐受性, 底物包括卤代物、醚、腈、酯、烯烃以及各种杂芳烃等, 同时也可以应用于药物相关分子的后期修饰. 机理研究表明, 催化反应是通过Ni0催化剂M23与原位活化的羧酸氧化加成生成NiII中间体M24而引发的. 随后捕获由溴自由基介导的氢原子转移(HAT)过程产生的前手性苄基自由基, 提供NiIII配合物M25, 配合物M25经过还原消除生成所需产物和NiI中间体M26. 最后, NiI中间体M26和还原光催化剂之间的单电子转移(SET)使Ni0催化剂M23和基态光催化剂再生, 从而完成两个催化循环. 其中, 还原消除是立体化学的决定步骤.
图式36 可见光和镍催化苄位C—H不对称酰基化反应

Scheme 36 Visible-light and Ni-catalyzed asymmetric acylation of benzylic C—H bond

2021年, 朱少林课题组[39]在镍催化下, 以手性双噁唑啉作为配体, 硅烷作为还原剂, 氯甲酸酯作为安全的CO源, 外消旋仲苄基作为烷基化试剂, 实现了未活化烯烃还原氢羰基化反应, 合成了一系列功能化的手性α-芳基酮类化合物(Scheme 37). 该方法可以兼容多种有用的官能团, 包括酯、酰胺、缩醛、醚、卤素、硼酸酯、氰、酮和硅烷等, 并且可应用于一些药物分子的后期修饰. 机理研究表明, 原位生成的CO可以被X— Ni(II)—H捕获, 然后进行氢金属化和随后的CO插入, 生成酰基镍(II)配合物, 避免产生过量的CO使催化剂失活. 最后与外消旋仲烷基亲电试剂(如苄基氯)进行对映选择性的交叉偶联反应.
图式37 镍催化的多组分偶联: 烯烃还原氢羰基化反应

Scheme 37 Ni-catalyzed multicomponent coupling: reductive hydrocarbonylation of alkenes

2023年, Lee课题组[40]报道了钯与膦配体催化酰氯或氨基甲酰氯与苄基三氟硼酸盐的立体定向suzuki-miyaura交叉偶联反应, 以较高的收率和优异的对映选择性制备了一系列有价值的手性α-芳基酮类化合物(Scheme 38). 该反应具有良好的底物普适性和官能团兼容性, 适用于各种不同类型的三氟硼酸酯、芳基酰氯、杂芳基酰氯以及烷基酰氯. 作者通过密度泛函理论计算提出了以下的反应机理: 首先, 酰氯底物与配位后的Pd(0)Ln发生氧化加成, 进一步与苄基三氟硼酸盐底物发生转金属化, 最后通过还原消除重生钯催化剂. 其中, 使用具有较大空间位阻和富电子的膦配是该反应成功的关键. 此外, 作者在过渡态中发现了一种独特的金 属−卤素相互作用, 有效地降低了反应势能, 促进转金属化反应的发生.
图式38 钯催化酰氯与苄基三氟硼酸盐的立体专一交叉偶联反应

Scheme 38 Pd-catalyzed stereospecific cross-coupling of acyl chlorides with benzyl trifluoroborates

2024年, 董开武课题组[41]报道了光氧化/镍催化羧酸衍生物与外消旋仲三氟硼酸盐的不对称交叉偶联反应, 以中等至良好的产率和优秀的对映选择性实现了各种手性α-芳基酮类化合物的构建(Scheme 39). 该方法对卤素、三氟甲基、甲氧基、氰基以及羧酸甲酯和苯基具有良好的兼容性. 值得一提的是, 当使用位阻较大的碳酸二异丙酯时, 也能顺利得到预期产物. 机理研究表明, 此反应利用光氧化还原催化产生苄基自由基中间体, 该中间体被手性镍基络合物捕获, 从而形成优异的对映选择性.
图式39 光氧化还原/镍催化酸酐与仲烷基三氟硼酸盐的立体汇聚式偶联反应

Scheme 39 Photoredox/Nickel-catalyzed enantioconvergent acylation of secondary alkyltrifuoroborate with anhydrides

6 芳基烯烃的不对称氢酰基化反应

烯烃是一类广泛易得的基础化工原料. 近年来, 烯烃的催化不对称氢酰基化反应得到了快速发展. 其中, 芳基烯烃的不对称酰基化反应成为高效构建手性α-芳基酮类化合物的热门方法.
2011年, Glorius课题组[42]报道了一种NHC催化α-取代苯乙烯类化合物分子内的不对称氢酰化反应, 实现了一系列含有季碳立体中心的苯并二氢吡喃酮衍生物的构建(Scheme 40). 该反应条件温和, 具有广泛的底物适用性和官能团兼容性, 适用于各种取代的(如甲氧基、叔丁基、三氟甲基、卤原子和硅基)芳基醛, 而芳基烯烃苯环对位含氯原子以及甲氧基也能得到目标产物. 此外, 氧α位含甲基的底物也能很好地兼容, 成功实现含两个手性中心的苯并二氢吡喃酮化合物的构建.
图式40 NHC催化的α-取代苯乙烯类化合物分子内不对称氢酰化反应

Scheme 40 NHC-catalyzed asymmetric intramolecular hydroacylation of α-substituted styrene

2015年, Glorius课题组[43]报道了一种NHC催化烯烃分子内的不对称氢酰化反应, 以良好的产率和优异的对映选择性实现了一系列含季碳立体中心的手性α-芳基酮类化合物的构建(Scheme 41). 该反应具有广泛的底物适用性, 可直接合成五元环、六元环、含氧杂环和含氮杂环的手性α-芳基酮.
图式41 氮杂环卡宾催化的α-取代苯乙烯类化合物分子内不对称氢酰化反应

Scheme 41 NHC-catalyzed enantioselective intramolecular hydroacylation of α-substituted styrenes

2016年, Buchwald课题组[44]报道了铜催化芳基烯烃与芳基羧酸酐的不对称还原偶联反应, 以较好的产率和优异的对映选择性实现了一系列手性酮或醇类化合物的构建(Scheme 42). 值得注意的是, 该反应以相对快速的对映选择性氢酰化和较慢的非对映选择性酮还原的双催化循环完成. 作者提出了可能的催化循环: 首先通过L*CuH物种M27与芳基烯烃进行不对称马氏氢金属化生成手性苄基铜中间体M28, 然后与酰基亲电试剂进行亲电取代反应, 产生手性酮产物M29和L*CuX物种M30. L*CuX物种M30需与硅烷反应再生L*CuH物种M27. 在适当条件下, L*CuH物种M27可在还原循环中对手性酮产物M29进行高度非对映选择性还原, 生成手性硅基醚产物. 理想情况下, 这两种催化过程可以在同一反应容器中与共同的亲电试剂进行, 从而根据所采用的反应条件实现手性酮或醇产物的快速合成.
图式42 铜氢催化芳基烯烃和芳基羧酸酐的不对称还原偶联反应

Scheme 42 CuH-catalyzed enantioselective reductive coupling of aryl alkenes and aryl carboxylic anhydrides

2017年, Buchwald课题组[45]报道了铜氢催化α,β-不饱和羧酸与芳基烯烃的不对称氢酰基化反应, 实现了高对映选择性α-芳基二烷基酮类化合物的快速构建(Scheme 43). 该反应适用于各种底物取代模式、敏感官能团和杂环. 作者根据反应结果和以往对铜氢催化的研究, 提出可能反应机理: 首先羧酸在CuH/氢硅烷的作用下生成酰基亲电体, 芳基乙烯与CuH作用生成手性苄基铜中间体, 随后与酰基亲电体发生偶联反应, 再进行脱硅烯醇化反应得到目标产物.
图式43 铜氢催化α,β-不饱和羧酸与芳基烯烃不对称氢酰基化反应

Scheme 43 CuH-catalyzed asymmetric hydroacylation of α,β-unsaturated carboxylic acids with aryl olefins

2017年, Yoshikai课题组[46]报道了钴与手性膦配体催化2-烯基苯甲醛分子内的不对称氢酰基化反应, 实现了一系列2,3-二取代茚酮类化合物的对映和非对映选择性合成(Scheme 44). 该反应条件温和, 对于富电子或缺电子芳烃都能很好地兼容.
图式44 钴催化三取代烯烃对映和非对映选择性分子内氢酰化反应

Scheme 44 Co-catalyzed enantio-and diastereoselective intramolecular hydroacylation of trisubstituted alkenes

2021年, 戴辉雄课题组[47]报道了以硫酯为酰基亲电试剂, tBuNC为氨基甲酰基试剂, 钯催化烯烃的不对称酰基氨基甲酰基化反应. 以良好的产率和优异的对映选择性合成了一系列含α-季碳手性中心的环状酮类化合物(Scheme 45). 该方法条件温和, 底物范围广, 可以很好地构建含有五元环和六元环的α-芳基酮. 机理研究表明, Pd0物种M31与反应物进行氧化加成反应生成酰基PdII中间体M32. 然后酰基PdII中间体M32在烯烃中的分子内迁移插入与C(sp3)-Pd物种形成α-手性季环状酮M33, 其随后通过1,1-迁移插入tBuNC形成中间体M34. 中间体M34水解得到中间体M35, 最后发生还原消除并进一步互变异构以生成最终产物.
图式45 钯催化烯烃的不对称酰基氨基甲酰化反应

Scheme 45 Pd-catalyzed asymmetric acyl-carbamoylation of alkenes

2022年, 朱少林课题组[48]提出了配体接力催化策略, 通过组合两个不同类型的配体来分别促进串联反应中的不同步骤, 不同步骤间通过中心金属动态的配体交换来实现催化接力, 成功实现了镍氢催化下优异区域和对映选择性的远程不对称酰基化反应合成手性α-芳基酮(Scheme 46). 该反应从丰富的起始原料烯烃和羧酸开始, 在温和的条件下有效地获得各种手性α-芳基酮化合物, 具有广泛的底物范围和出色的官能团容忍性, 兼容醚、卤素、酯、硼酸酯、醛, 以及各种杂环, 如呋喃、噻吩、吡啶和吲哚. 机理实验表明, 配体L30控制镍氢链行走, 而配体L18控制该反应的不对称酰基化过程. 该双配体接力策略为发展新的不对称催化体系提供了新的解决思路.
图式46 配体接力催化烯烃的不对称迁移还原酰基化反应

Scheme 46 Ligand relay catalysis enabled asymmetric migratory reductive acylation of alkenes

7 其他类型反应

2015年, 冯小明课题组[49]报道了手性N,N'-双氧-Sc(OTf)3配合物催化芳基酮与α-重氮酯的分子内不对称同系化反应(Scheme 47). 在温和的条件下, 各种芳基取代的酮基通过分子内加成/重排过程与α-重氮酯基反应, 以较高的产率和优异的对映选择性生成一系列手性α-酯基-α-芳基环状酮类化合物. 该反应操作简单, 条件温和, 底物范围广, 对于各种酯基, 如甲酯、乙酯和叔丁酯, 以及芳基和杂环都较好地兼容. 遗憾的是, 苯环邻位含取代的底物没有被报道, 且产物仅限于五元环.
图式47 手性N,N'-双氧-Sc(OTf)3配合物催化芳基酮与α-重氮酯的分子内不对称同系化反应

Scheme 47 Chiral N,N'-dioxide-Sc(OTf)3 complex catalyzed intramolecular asymmetric homologation of aryl ketones with α-diazo esters

2015年, 徐明华课题组[50]报道了铑催化α-重氮羰基化合物的不对称B—H键插入反应, 高效合成了各种含α-羰基的手性有机硼烷(Scheme 48). 其中, 新开发的C1-对称手性双环[2.2.2]辛二烯配体在Rh(I)催化的C—B成键反应中表现出了显著的效率, 从而实现了较高的对映选择性. 此外, 该类有机硼烷化合物是有机合成中用途广泛且潜在的中间体, 可通过相应的转化得到具有两个手性中心的β-硼醇化合物, 具有良好的非对映选择性和对映选择性. 反应机理表明, 双(铑/二烯)配合物解离生成活性单铑催化剂, 该催化剂与重氮化合物反应生成Rh(I)-类羰基中间体. 这种高活性类羰基化合物通过协调的过渡态插入到胺硼烷加合物的B—H键中, 然后得到相应的有机硼烷产物并再生催化剂.
图式48 铑催化不对称卡宾插入B—H键反应

Scheme 48 Rh-catalyzed asymmetric carbene insertion into B—H bonds

2016年, Hayashi课题组[51]报道了铑催化2,2-二烷基环戊-4-烯-1,3-二酮与芳基硼酸的不对称氢芳基化反应, 以良好的产率和优异的对映选择性得到了一系列α-叔碳-α-芳基酮类化合物(Scheme 49). 该催化反应在中性条件下即可进行. 当使用具有两个不同取代基的环 戊-4-烯-1,3-二酮时, 可以在环戊1,3-二酮的2位和4位生成两个手性中心, 且具有良好的非对映选择性和优异的对映选择性.
图式49 无碱条件下铑催化环戊-4-烯-1,3-二酮的不对称氢芳基化反应

Scheme 49 Rh-catalyzed asymmetric hydroarylation of cylopent-4-ene-1,3-diones under base-free conditions

2021年, 江智勇课题组[52]报道了可见光介导下手性磷酸催化的含α-支链乙烯基酮与乙烯基吡啶的还原交叉不对称质子化反应(Scheme 50). 该反应具有广泛的底物范围、良好的官能团相容性和优异的对映选择性. 此外, 该反应也兼容α-支链乙烯基氮杂烯烃, 从而实现1,4-立体中心的构建. 值得注意的是, 苯并咪唑和苯并噻唑也能顺利反应得到相应的目标产物. 机理研究表明, 该反应经历了自由基加成、氢原子转移和对映选择性质子化过程.
图式50 可见光介导下手性磷酸催化α-支链乙烯基酮与乙烯基吡啶的还原交叉不对称质子化反应

Scheme 50 Visible-light mediated, chiral phosphoric acid-catalyzed reductive cross coupling and enantioselective protonation of α-branched vinyl ketone with vinyl pyridine

2021年, Meggers课题组[53]报道了在光催化剂和简单叔胺的存在下, 将外消旋α-芳基吡啶酮通过去外消旋化的策略转化为手性α-芳基吡啶酮(Scheme 51). 该反应具有较好的底物范围, 适用于各种芳基、烷基以及吡啶取代的α-芳基吡啶酮. 此外, 喹啉也可以替代吡啶, 以92%收率及87% ee值得到相应的目标产物. 遗憾的是, 使用吡唑或咪唑代替吡啶时不能得到相应的手性酮化合物. 机理实验和密度泛函理论计算表明, 该反应通过光氧化去质子化生成烯醇中间体, 然后再进行不对称质子化. 其中, 手性铑催化剂具有光氧化还原催化剂和手性路易斯酸催化剂的双重功能, 叔胺催化剂在催化循环中具有单电子还原剂、氢原子受体和质子源等三重作用(Scheme 52).
图式51 可见光和叔胺催化α-芳基吡啶酮去外消旋化反应

Scheme 51 Visible-light and tertiary amine-catalyzed deracemization of α-arylpyridones

图式52 可见光和叔胺催化α-芳基吡啶酮去外消旋化反应机理

Scheme 52 Possible mechanism of visible-light and tertiary amine-catalyzed deracemization of α-arylpyridones

2023年, 卢一新课题组[54]报道了光诱导手性膦酸催化一锅三组分氧化二芳基化反应, 以优异的非对映选择性和对映选择性合成了一系列同时具有中心手性和轴手性的N-芳基吡咯类化合物(Scheme 53). 该反应条件温和, 官能团耐受性好, 兼容各种烷基、羟基、硝基、氰基、酯基、卤素及三氟甲基等, 为N-芳基吡咯轴手性分子的合成开辟了新的途径, 且在药物开发和配体开发等方面有着重要的应用前景. 机理研究表明, 该反应优异的区域选择性可能归因于两个因素: 一是苄基与烷基相比具有更高的稳定性, 二是芳基和烷基之间存在一定的空间差异.
图式53 光诱导手性磷酸催化对映选择性合成N-芳基吡咯

Scheme 53 Visible-light-induced, phosphoric acid catalyzed atroposelective synthesis of N-arylpyrroles

2023年, 张祥志课题组[55]报道了可见光促进/手性磷酸催化芳基炔、苯醌和Hantzsch酯的炔烃-羰基复分解/转移氢化多组分一锅反应(Scheme 54). 以较高的收率与优异的对映选择性实现了一系列手性α,α-二芳基酮产物的构建. 在该反应中, 生成了C=O、C—C和C—H三个新的化学键, 为手性α,α-二芳基酮提供了一个新的合成方法. 该不对称催化体系可以应用到Florylpico-xamid和BRL-15572生物活性分子类似物的全合成中, 证明了该反应的实用性.
图式54 可见光和手性磷酸催化对映选择性合成α,α-二芳基酮

Scheme 54 Visible-light and phosphoric acid catalyzed enantioselective synthesis of α,α-diarylketones

2023年, 卢一新课题组[56]在手性磷酸催化下, 以简单易制的炔烃、苯醌和Hantzsch酯作为反应物, 以良好的收率和优异的对映选择性制备了多种手性α,α-二芳基酮类化合物(Scheme 55). 该方法也可作为制备手性氘化α,α-二芳基酮的有效氘化方法, 以及合成一些具有生物活性的药物分子, 包括最畅销的抗乳腺癌药物之一的tamoxifen. 机理研究表明, 产物中的α-氢来自Hantzsch酯4-位的氢, 产物酮的氧原子来自苯醌, 而不是反应过程中存在的微量水.
图式55 手性磷酸催化对映选择性合成α,α-二芳基酮

Scheme 55 Chiral phosphoric acid catalyzed enantioselective synthesis of α,α-diaryl ketones

2024年, 江智勇课题组[57]开发了可见光介导下手性磷酸催化的自由基交叉偶合和对映选择性质子化反应(Scheme 56). 该反应在二氰基吡嗪光敏剂和手性磷酸双催化剂体系下, 以Hantzsch酯为还原剂, 通过α-取代乙烯基酮与多种氰基氮杂环芳烃的反应, 以较高的收率和优异的对映选择性实现了一系列含氮杂芳烃手性芳基酮类化合物的构建, 为合成具有重要药理意义的含氮杂芳烃手性芳基酮类化合物开辟了一条高效的途径. 机理研究表明, 该反应经历了自由基交叉偶联和对映选择性质子化的过程.
图式56 可见光介导下手性磷酸催化的自由基交叉偶合和对映选择性质子化反应

Scheme 56 Visible-light mediated, chiral phosphoric acid catalyzed radical-radical coupling and enantioselective protonation reaction

8 总结与展望

综上所述, 手性α-芳基酮作为一种重要结构单元, 其催化不对称合成已经受到广泛重视并取得了重大发展. 本文针对催化合成手性α-芳基酮策略进行了总结, 包括酮α位C—H键不对称芳基化反应、外消旋α-芳基酮的不对称官能团化反应、烯醇的不对称芳基化反应、α-溴代酮与有机芳基金属试剂的不对称交叉偶联反应、酰基亲电试剂的不对称苄基化反应及芳基烯烃的不对称氢酰基化反应等. 这些反应策略可以实现从简单易得的原料出发, 经历不同的反应历程构建手性α-芳基酮类化合物, 显示出了巨大的合成潜力以及广阔的应用前景. 手性α-芳基酮的催化合成存在的主要局限和挑战包括: (1)反应类型相对单一, 更多类型的反应尚未得到充分开发; (2)反应需要使用预先生成的有机金属试剂或其它相对复杂的反应原料等. 因此该领域仍有待进一步发展, 未来的研究重点将集中在以下几个方面: (1)发展新的催化合成策略来实现手性α-芳基酮的多样化合成, 提高反应的效率和对映选择性; (2)发展从简单易得的原料出发, 快速、高效地合成手性α-芳基酮的催化方法; (3)结合多种催化策略, 如光催化、电催化和金属催化等策略来实现手性α-芳基酮的高效合成; (4)深入研究反应机理, 并推进α-手性芳基酮类化合物在目标分子合成、生物医药及功能材料分子等方面的应用.
(Zhao, C.)

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