Three-Component Reaction of Isothiocyanates, Amines, and Sulfonium Salts Leading to S-Alkyl Isothioureas

Zheng Wang; Min Yue; Zongcheng Wang

doi:10.6023/cjoc202412015

Chinese Journal of Organic Chemistry >

2025 , Vol. 45 >Issue 10: 3892 - 3902

DOI: https://doi.org/10.6023/cjoc202412015

ARTICLES

Three-Component Reaction of Isothiocyanates, Amines, and Sulfonium Salts Leading to S-Alkyl Isothioureas

Zheng Wang ^,^a^,^* ,
Min Yue ^b ,
Zongcheng Wang ^,^a^,^*

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^a Department of Biology and Chemistry, Hunan University of Science and Engineering, Yongzhou, Hunan 425199
^b Market Supervision and Administration Bureau of Yishui, Linyi, Shandong 276400

^* wzhuse@126.com;

wangzongch@huse.edu.cn

Received date: 2024-12-19

Revised date: 2025-01-20

Online published: 2025-02-27

Supported by

Natural Science Foundation of Hunan Province(2024JJ7182)

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Abstract

The base-promoted three-component reaction of isothiocyanates, amines, and sulfonium salts has been developed for the construction of S-alkyl substituted isothioureas. This method uses ^tBuONa as promoter to accomplish ring-opening reaction of aryl, alkenyl and alkynyl sulfonium salts, affording a green and efficient approach to access S-alkyl substituted isothioureas. The present protocol could be efficiently scaled up to gram quantities, which has advantages of mild condition, simple operation, and non-transition metal pollution.

Key words： isothiocyanate; amine; sulfonium salt; multi-component reaction; S-alkyl isothiourea

Cite this article

Zheng Wang , Min Yue , Zongcheng Wang . Three-Component Reaction of Isothiocyanates, Amines, and Sulfonium Salts Leading to S-Alkyl Isothioureas[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2025 , 45(10) : 3892 -3902 . DOI: 10.6023/cjoc202412015

S-烷基异硫脲作为高价值含硫化合物广泛存在于各种天然产物、药物分子和功能材料中^[1-3]. 如图1所示, S-烷基异硫脲分子被用于一氧化氮合酶(NOS)抑制剂、抗癌药物、杀菌剂和杀虫剂. 异硫脲作为重要的合成中间体在合成化学中也被巧妙地用于胍的构建^[4]. 此外, 异硫脲在有机合成中还可以被用作金属配体和有机催化剂^[5]. 由于S-烷基异硫脲具有抗病毒、抗真菌、杀虫和抗肿瘤等多种生物活性以及重要的合成应用, 其合成方法引起了化学家们的极大研究兴趣.

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图1 具有生物活性的S-烷基异硫脲衍生物

Figure 1 Bioactive S-alkylisothiourea derivatives

传统合成S-取代异硫脲的方法为胺与芳基异硫氰酸酯的加成反应合成硫脲, 随后在碱或微波促进下卤代烷烃或四烷基胺盐对硫脲进行烷基化反应生成S-烷基异硫脲(Scheme 1, a)^[6]; 或者由铜催化硫脲与芳基卤或芳基硼酸在加热和碱作用下的偶联反应获得S-芳基取代异硫脲(Scheme 1, b⁾^[7]. 这些传统方法需要大量的添加剂和额外的操作步骤来纯化硫脲. 相比传统方法, 多组分反应具有原料易得、操作简便、原子经济性好和反应效率高的优势^[8]. 近年来, 化学工作者发展了一些可替换的多组分反应合成S-取代异硫脲^[9]. Maes课题组^[9a-9b]报道了碘化亚铜催化硫代磺酸酯、异腈和芳(杂芳)香胺的三组分反应合成S-取代异硫脲; Phukan课题组^[9c]报道了碳酸钾促进的N,N-二溴芳基磺酰胺、硫醇和异腈的三组反应; 姜丽琴课题组^[9d]发展了碘化亚铜催化硫脲、烯烃和Togni三氟甲基试剂II的三组分反应合成三氟甲基取代的异硫脲; 魏伟课题组^[9e]报道了光诱导重氮酯、环醚、胺和芳基异硫氰酸酯的四组分串联反应合成异硫脲的方法. 上述方法虽然有效, 但仍具有一些缺点, 如使用金属催化剂或者大量的添加剂、底物范围窄或反应条件相对苛刻. 无过渡金属介导反应在合成化学中具有环境友好的优势^[10]. 因此, 开发一种简单、温和、无过渡金属参与合成S-取代异硫脲的方法是十分需要的.

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图式1 S-取代异硫脲的合成方法

Scheme 1 Methods for the synthesis of S-substituted isothioureas

硫鎓盐作为制备容易、反应活性丰富的底物在有机合成中得到了广泛应用^[11-13]. 最近, 杨道山课题组^[14]报道了一种可见光促进下芳基噻蒽类硫鎓盐、芳基异硫氰酸酯和胺三组分反应合成S-芳基异硫脲的方法. 该反应使用磷酸钾作为碱, 在温和的条件下通过释放一分子噻蒽得到相应的S-芳基异硫脲(Scheme 1, c). 虽然该方法可以有效合成S-芳基异硫脲, 但是使用硫鎓盐作为底物来合成S-烷基异硫脲的方法仍是迫切需要的. 基于此, 我们发展了一种碱促进异硫氰酸酯、胺和硫鎓盐三组分反应合成S-烷基异硫脲的方法(Scheme 1, d. 该反应简单地采用叔丁醇钠为促进剂, 在室温条件下完成一系列芳基、烯基和炔基硫鎓盐的开环反应, 实现了多种S-烷基异硫脲的绿色、高效合成.

1 结果与讨论

1.1 反应条件的优化

以苯基异硫氰酸酯(1a)、吗啉(2a)和环状硫鎓盐(3a)为模型底物, 考察了碱、碱用量、溶剂及催化剂等各种因素对反应效率的影响. 首先, 在没有加入任何添加剂时, 模型反应在室温下于乙腈中仅以21%的收率获得S-烷基异硫脲产物4a(表1, Entry 1). 为进一步改进反应效率, 作者考察多种碱对反应效率影响. 通过筛选发现, 加入1 equiv.的碱, 如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、叔丁醇钠、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和三乙烯二胺(DABCO)都可以改进反应效率(表1, Entries 2~8). 在上述碱中, 叔丁醇钠展示出最好的反应效率,相应的S-烷基异硫脲产物4a产物可以获得91%收率(表1, Entry 6). 随后, 作者又考察了碱用量对反应效率的影响. 当叔丁醇钠用量降低至0.2和0.5 equiv.时, 反应效率有所降低, 相应的产物4a的收率分别为54%和72%(表1, Entries 9, 10). 当碱用量增加至2 equiv.时, 反应效率也没有明显的提高, 产物4a的收率仍为91%(表1, Entry 11). 所以作者使用1 equiv.的叔丁醇钠作为添加剂继续考察该反应在各种溶剂中的反应效率. 结果发现, 当反应在其他溶剂, 如乙醇(EtOH)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(CH₂Cl₂)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、乙酸乙酯和二甲基亚砜(DMSO)中进行时, 仅能以42%~73%收率得到产物4a(表1, Entries 12~18). 当模型反应在水中进行时, 没有产物生成(表1, Entry 19). 上述筛选结果表明乙腈仍是该反应的最佳溶剂. 在此基础上, 作者又考察了加入催化剂(10 mol%), 如单质碘、碘化亚铜、硝酸银对反应效率的影响. 筛选发现, 加入催化剂对该反应没有较大影响, 相应产物4a可以获得83%~90%收率(表1, Entries 20~22). 最后, 作者得出了最优的反应条件: 叔丁醇钠(1 equiv.)为碱, 乙腈为反应溶剂, 室温, 反应时间8 h.

表1 反应条件优化

Table 1 Optimization of reaction conditions^a

Entry	Additive	Solvent	Yield^b/%
1	—	CH₃CN	21
2	K₂CO₃ (1 equiv.)	CH₃CN	45
3	Cs₂CO₃ (1 equiv.)	CH₃CN	53
4	Na₂CO₃ (1 equiv.)	CH₃CN	64
5	K₃PO₄ (1 equiv.)	CH₃CN	62
6	^tBuONa (1 equiv.)	CH₃CN	91
7	DABCO (1 equiv.)	CH₃CN	86
8	DBU (1 equiv.)	CH₃CN	84
9	^tBuONa (0.2 equiv.)	CH₃CN	54
10	^tBuONa (0.5 equiv.)	CH₃CN	72
11	^tBuONa (2 equiv.)	CH₃CN	91
12	^tBuONa (1 equiv.)	EtOH	61
13	^tBuONa (1 equiv.)	DMF	56
14	^tBuONa (1 equiv.)	CH₂Cl₂	73
15	^tBuONa (1 equiv.)	THF	56
16	^tBuONa (1 equiv.)	1,4-Dioxane	54
17	^tBuONa (1 equiv.)	EtOAc	60
18	^tBuONa (1 equiv.)	DMSO	42
19	^tBuONa (1 equiv.)	H₂O	0
20	I₂ (10 mol%)/^tBuONa (1 equiv.)	CH₃CN	89
21	CuI (10 mol%)/^tBuONa (1 equiv.)	CH₃CN	83
22	AgNO₃ (10 mol%)/^tBuONa (1 equiv.)	CH₃CN	90

^a Reaction conditions: 1a (0.15 mmol), 2a (0.12 mmol), 3a (0.1 mmol), base (0.2~1 equiv.), catalyst (10 mol%), solvent (2 mL), r.t., 8 h. ^b Isolated yield based on 3a.

1.2 反应底物的拓展

在优化最佳反应条件后, 作者研究了该三组分反应的底物普适性. 如表2所示, 异硫氰酸酯芳环上无论包含供电子基团(甲氧基、甲基)还是包含吸电子基团(氟、三氟甲基、乙酰基), 反应都能顺利进行, 以中等至较好的收率得到相应的产物4b~4h. 异硫氰酸酯芳环上取代基的空间位阻对该反应效率有明显的影响, 邻甲氧基取代苯异硫氰酸酯比对位和间位甲氧基取代苯基异硫氰酸酯展示出更低的反应效率, 相应的产率从87%和86%下降到62%. 接着, 作者又考察了多种胺对反应的影响. 筛选发现, 除吗啉外, 环状二级胺, 包括2,6-二甲基吗啉、吡咯、氮杂环丁烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷和环己亚胺都可以顺利进行反应, 以优异的产率得到相应的产物(4i~4m). 值得注意的是, 非环状胺如二丁胺、二苄胺也可以较好地进行反应, 以87%和88%的收率生成相应的产物4n和4o. 除二级胺外, 一级脂肪胺例如正丁胺和正戊胺也能兼容该反应体系, 但是反应效率下降, 相应的产物4p和4q产率较低. 令人遗憾的是, 芳香胺并不能兼容该反应, 当以苯胺和对甲氧基苯胺作为反应底物时, 没有产物生成. 造成该结果的原因可能是由于芳香胺的亲核能力较低. 进一步, 当以醋酸胺作为氮亲核试剂时, 也没有得到相应的产物.

表2 异硫氰酸酯和胺的底物拓展

Table 2 Substrate scope of isothiocyanates and amines

^a Reaction conditions: 1 (0.15 mmol), 2 (0.12mmol), 3a (0.1 mmol), ^tBuONa (0.1 mmol), CH₃CN (2 mL), r.t., 8 h. ^b Isolated yield based on 3a.

随后, 作者又继续考察了硫鎓盐底物范围. 如表3所示, 芳香族硫鎓盐芳环上带有各种供电子取代基和吸电子取代基的底物都可以适用该体系, 相应的产物5a~5g可以获得63%~81%收率. 萘基取代硫鎓盐也可以顺利进行反应, 相应产物5h获得75%收率. 此外, 炔基硫鎓盐和烯基硫鎓盐也能适用该反应条件, 相应的产物5i~5l获得中等至较好的收率.

表3 硫鎓盐底物范围

Table 3 Substrate scope of sulfonium salts

^a Reaction conditions: 1a (0.15 mmol), 2a (0.12mmol), 3 (0.1 mmol), ^tBuONa (0.1 mmol), CH₃CN (2 mL), r.t., 8 h. ^b Isolated yield based on 3.

1.3 放大实验

随后, 为验证该反应的实际应用性, 作者进行了克级规模的放大实验和官能团转化实验(Scheme 2). 当模型反应放大到4 mmol规模时, 该三组分反应保持较好的反应效率, 仍以77%收率(1.23 g)得到相应的产物4a. 进一步, 作者对所合成的产物4a进行官能团转化实验. 首先, 产物4a在双氧水为氧化剂, 乙酸为溶剂, 100 ℃条件下加热反应24 h, 可以以40%收率得到相应的硫代甲酰胺产物6a. 接着, 产物4a在醋酸碘苯为氧化剂, 碳酸铵为碱, 在甲醇溶剂中于室温下可以转化为相应的亚砜亚胺产物7a. 上述实验结果表明反应具有一定的实际应用价值.

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图式2 合成应用

Scheme 2 Synthetic application

1.4 反应机理探究

作者开展了一些控制实验来探究可能的反应机理. 如Scheme 3a所示, 当苯基异硫氰酸酯1a和吗啉2a在缺少叔丁醇钠参与的条件下进行反应时, 相应的硫脲8a可以获得90%收率. 进一步, 当硫脲8a与硫鎓盐3a在标准条件下进行反应时, 相应的产物4a可以获得86%的收率(Scheme 3b). 以上实验结果表明硫脲可能是该反应的关键中间体. 此外, 当在模型反应中加入自由基捕捉试剂2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)时, 反应并没有受到明显抑制, 相应的产物4a仍可以获得85%收率(Scheme 3c), 表明该三组分反应不是经历自由基反应历程.

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图式3 控制实验

Scheme 3 Control experiment

基于上述实验结果和相关文献报道^[13-15], 作者提出了一种可能的反应机理(Scheme 4). 首先, 异硫氰酸酯1和胺2进行反应得到硫脲8, 其经过异构化得到中间体9. 中间体9在碱作用下脱除氢离子形成硫负离子中间体10, 其对硫鎓盐3进行亲核开环反应生成相应的S-烷基异硫脲产物4.

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图式4 可能的反应机理

Scheme 4 Possible reaction mechanism

2 结论

总之, 我们成功发展了一种碱介导下异硫氰酸酯、胺和硫鎓盐三组分开环反应合成S-烷基异硫脲的方法. 该三组分反应以叔丁醇钠为碱, 能够在室温下进行, 对各种芳基异硫氰酸酯、脂肪胺和硫鎓盐具有良好的底物适应性和官能团兼容性. 该反应可以有效放大到克级规模且保持良好反应效率, 为S-烷基异硫脲提供了一种温和、实用的合成方法.

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

玻璃反应管(25 mL), 玻璃圆底烧瓶(50 mL), 100 µL 单道可调移液枪[大龙兴创实验仪器(北京)有限公司], 分析天平(i-Quip型, 芯硅谷), 紫外线分析仪(ZF-20A 型, 上海越众仪器设备有限公司), 加热磁力搅拌器(龙口市先科仪器公司, 79-1), 核磁共振波谱仪(Bruker Avance 500MHz型), 高分辨液相色谱质谱联用(1290InfinityII/6564). 硅胶粉(青岛海洋化工有限公司, 200~300目). 实验所用溶剂、试剂均为市售溶剂, 未经后续纯化处理. 硫鎓盐按照已知的方法合成^[15].

3.2 实验方法

3.2.1 S-烷基异硫脲的合成

在室温条件下, 向25 mL反应管中加入芳基异硫氰酸酯(0.15 mmol)、胺(0.12 mmol)、硫鎓盐(0.1 mmol), ^tBuONa (0.1 mmol)和乙腈(2 mL). 然后将反应管在室温下搅拌反应8 h. 用薄层色谱(TLC)检测反应的完成情况, 当原料反应完成后, 将反应物用石油醚/乙酸乙酯作洗脱剂进行柱层析分离得到S-烷基异硫脲. 称量纯化后的产品计算收率.

4-(4-甲基苯硫基)丁基-(E)-N-苯基吗啉-4-碳酰亚胺硫酯(4a): 黄色油状物36.4 mg, 产率91%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.30~7.26 (m, 4H), 7.13 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.02 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.65 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.781 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.40 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.61~1.55 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 155.2, 149.7, 136.3, 132.6, 130.1, 129.8, 128.8, 122.5, 121.5, 66.9, 48.9, 33.8, 31.9, 29.1, 28.1, 21.1; HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₂₉N₂OS₂ [M＋H]^＋ 401.1721, found 401.1713.

4-(4-甲基苯硫基)丁基-(E)-N-(4-甲氧基苯基)吗啉- 4-碳酰亚胺硫酯(4b): 黄色油状物37.4 mg, 产率87%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.22 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.80 (s, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.59 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.78 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.39 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.58~1.53 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 155.4, 155.3, 143.0, 136.3, 132.6, 130.1, 129.8, 122.3, 114.1, 66.9, 55.5, 48.9, 33.8, 31.9, 29.2, 28.2, 21.1; HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₃₁N₂O₂S₂ [M＋H]^＋ 431.1827, found 431.1821.

4-(4-甲基苯硫基)丁基-(E)-N-(3-甲氧基苯基)吗啉- 4-碳酰亚胺硫酯(4c): 黄色油状物37.0 mg, 产率86%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.23 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.14 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.57~6.55 (m, 1H), 6.48~6.45 (m, 1H), 6.46 (t, J=2.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.61 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.78 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.42 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.60~1.54 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 160.3, 155.3, 151.0, 136.3, 132.6, 130.1, 129.8, 129.5, 114.0, 108.4, 107.0, 66.9, 55.3, 48.8, 33.8, 31.9, 29.2, 28.2, 21.1; HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₃₁N₂O₂S₂ [M＋H]^＋ 431.1827, found 431.1823.

4-(4-甲基苯硫基)丁基-(E)-N-(2-甲氧基苯基)吗啉- 4-碳酰亚胺硫酯(4d): 黄色油状物26.7 mg, 产率62%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.22 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.01~6.96 (m, 1H), 6.89~6.85 (m, 1H), 6.85~6.82 (m, 1H), 6.79~6.77 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.63 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.77 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.44 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.57~1.55 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 150.9, 136.3, 132.7, 130.2, 129.8, 123.5, 122.2, 120.9, 111.3, 66.9, 55.7, 48.9, 33.9, 32.2, 29.1, 28.3, 21.1; HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₃₁N₂O₂S₂ [M＋H]^＋ 431.1827, found 431.1833.

4-(4-甲基苯硫基)丁基-(E)-N-(4-甲基苯基)吗啉-4-碳酰亚胺硫酯(4e): 黄色油状物37.3 mg, 产率90%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.22 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.72 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.59 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.78 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.39 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.58~1.53 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 155.2, 147.1, 136.3, 132.7, 131.9, 130.1, 129.8, 129.4, 121.3, 66.9, 48.9, 33.9, 31.9, 29.2, 28.2, 21.1, 21.0; HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₃₁N₂OS₂ [M＋H]^＋ 415.1878, found 415.1873.

4-(4-甲基苯硫基)丁基-(E)-N-(4-三氟甲基苯基)吗啉-4-碳酰亚胺硫酯(4f): 黄色油状物38.4 mg, 产率82%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.22~7.21 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.72 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.64 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.79 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.36 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.58~1.54 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 155.7, 152.8, 136.4, 132.5, 130.2, 129.8, 126.3 (d, J=275.2 Hz), 124.1, 123.7 (d, J=33.8 Hz), 121.5, 66.8, 48.7, 33.8, 32.0, 29.0, 28.1, 21.1; HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₂₈F₃N₂OS₂ [M＋H]^＋ 469.1595, found 469.1597.

4-(4-甲基苯硫基)丁基-(E)-N-(3-氟苯基)吗啉-4-碳酰亚胺硫酯(4g): 黄色油状物35.1 mg, 产率84%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.22 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.18~7.15 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.69~6.64 (m, 2H), 6.63~6.61 (m, 1H), 3.72 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.62 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.79 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.41 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.59~1.53 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 163.4 (d, J=243.5 Hz), 155.7, 151.5 (d, J=9.4 Hz), 136.3, 132.6, 130.2, 129.8, 129.8 (d, J=9.6 Hz), 117.4 (d, J=2.6 Hz), 108.9 (d, J=21.1 Hz), 108.5 (d, J=22.2 Hz), 66.8, 48.8, 33.8, 32.0, 29.0, 28.1, 21.1; HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₂₈FN₂OS₂ [M＋H]^＋ 419.1627, found 419.1624.

4-(4-甲基苯硫基)丁基-(E)-N-(4-乙酰基苯基)吗啉- 4-碳酰亚胺硫酯(4h): 黄色油状物34.9 mg, 产率79%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.85 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.72 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.64 (t, J=4.5 Hz, 4H), 2.78 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.37 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.58~1.51 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 197.3, 155.5, 154.4, 136.3, 132.5, 131.4, 130.1, 129.8, 129.8, 121.3, 66.8, 48.7, 33.7, 32.0, 29.0, 28.0, 26.5, 21.1; HRMS (ESI) calcd for C₂₄H₃₁N₂O₂S₂ [M＋H]^＋ 443.1827, found 443.1821.

4-(4-甲基苯硫基)丁基-(E)-2,6-二甲基-N-苯基吗啉- 4-碳酰亚胺硫酯(4i): 无色油状物33.0 mg, 产率77%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.26~7.22 (m, 4H), 7.10 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.98 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.4 Hz, 2H), 4.18 (d, J=12.9 Hz, 2H), 3.68~3.62 (m, 2H), 2.76 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.66~2.61 (m, 2H), 2.36 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.56~1.53 (m, 4H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 154.7, 149.8, 136.3, 132.7, 130.1, 129.8, 128.8, 122.4, 121.5, 71.8, 53.9, 33.8, 31.9, 29.1, 28.2, 21.1, 18.9; HRMS (ESI) calcd for C₂₄H₃₃N₂OS₂ [M＋H]^＋ 429.2034, found 429.2029.

4-(4-甲基苯硫基)丁基-(E)-N-苯基吡咯-4-碳酰亚胺硫酯(4j): 黄色油状物28.4 mg, 产率74%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.26~7.20 (m, 4H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.93~6.89 (m, 3H), 3.54 (t, J=6.7 Hz, 4H), 2.75 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.36 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.91~1.89 (m, 4H), 1.56~1.52 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 151.2, 150.0, 136.0, 132.6, 130.0, 129.6, 128.7, 121.8, 121.4, 49.3, 33.7, 31.4, 29.0, 28.0, 25.3, 21.0; HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₂₉N₂S₂ [M＋H]^＋ 385.1772, found 385.1765

4-(4-甲基苯硫基)丁基-(E)-N-苯基氮杂环丁烷-4-碳酰亚胺硫酯(4k): 黄色油状物36.4 mg, 产率71%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.25~7.23 (m, 4H), 7.19 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.09 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.92 (t, J=7.4 Hz, 4H), 2.82 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.68~2.63 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.19~2.13 (m, 2H), 1.67~1.61 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 156.7, 147.3, 136.2, 132.8, 130.3, 130.2, 129.8, 128.7, 122.4, 52.9, 38.6, 34.0, 29.8, 29.0, 28.2, 22.1, 16.0; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₂₇N₂S₂ [M＋H]^＋ 371.1616, found 371.1619.

(4-甲基苯硫基)丁基-(E)-N-苯基2-噁-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-碳酰亚胺硫酯(4l): 黄色油状物31.3 mg, 产率76%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.21 (t, J=7.9 Hz, 4H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.95 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.5 Hz, 2H), 4.73 (s, 4H), 4.04 (s, 4H), 2.81 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.75 (s, 1H), 1.64~1.59 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 154.2, 149.3, 136.2, 132.7, 130.1, 129.8, 128.7, 122.3, 121.9, 81.0, 61.8, 38.3, 33.9, 30.8, 29.0, 28.2, 21.1; HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₂₉N₂OS₂ [M＋H]^＋ 413.1721, found 413.1715.

4-(4-甲基苯硫基)丁基-(E)-N-苯基氮杂环庚烷-4-碳酰亚胺硫酯(4m): 黄色油状物32.1 mg, 产率78%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.21~7.19 (m, 4H), 710 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.90 (t, J=8.4 Hz, 3H), 3.69 (t, J=6.0 Hz, 4H), 2.74 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.76 (s, 4H), 1.61~1.60 (m, 4H), 1.52~1.49 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 153.4, 150.2, 136.1, 132.7, 130.1, 129.8, 128.8, 121.7, 121.4, 50.6, 33.8, 31.5, 29.0, 29.0, 28.2, 27.1, 21.1; HRMS (ESI) calcd for C₂₄H₃₃N₂S₂ [M＋H]^＋ 413.2085, found 413.2087.

4-(4-甲基苯硫基)丁基-(E)-N,N-二丁基-N'-苯基碳酰亚胺硫酯(4n): 无色油状物38.5 mg, 产率87%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.20 (t, J=8.2 Hz, 4H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.92~6.89 (m, 3H), 3.48 (t, J=7.5 Hz, 4H), 2.74 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.58 (t, J=7.3 Hz, 4H), 1.52~1.46 (m, 4H), 1.37~1.31 (m, 4H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 6H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 153.3, 150.4, 136.1, 132.8, 130.0, 129.8, 128.8, 121.5, 121.3, 50.0, 33.8, 31.6, 30.8, 29.0, 28.2, 21.1, 20.3, 14.1; HRMS (ESI) calcd for C₂₆H₃₉N₂S₂ [M＋H]^＋ 443.2555, found 443.2551.

4-(4-甲基苯硫基)丁基-(E)-N,N-苄基-N'-苯基碳酰亚胺硫酯(4o): 黄色油状物44.8 mg, 产率88%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.38 (t, J=7.1 Hz, 4H), 7.29 (t, J=6.6 Hz, 6H), 7.23~7.20 (m, 4H), 7.08 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.99~6.96 (m, 3H), 4.76 (s, 4H), 2.73 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.33~2.31 (m, 2H), 1.56~1.44 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 154.2, 149.8, 138.2, 136.1, 132.7, 130.0, 129.8, 128.9, 128.7, 127.9, 127.3, 122.0, 121.6, 52.2, 33.8, 31.6, 29.0, 28.1, 21.1; HRMS (ESI) calcd for C₃₂H₃₅N₂S₂ [M＋H]^＋ 511.2242, found 511.2237.

4-(4-甲基苯硫基)丁基-(E)-N-丁基-N'-苯基碳酰亚胺硫酯(4p): 无色油状物12.4 mg, 产率32%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.26~7.21 (m, 4H), 7.08 (d, J=8.0 Hz 2H), 6.96 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.7 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.83 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.71~1.60 (m, 4H), 1.52 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.38~1.33 (m, 2H), 1.25 (s, 2H), 0.93 (d, J=7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 155.2, 147.5, 136.3, 132.6, 130.2, 129.8, 129.1, 122.6, 122.3, 43.2, 34.0, 31.9, 29.8, 28.7, 28.2, 21.1, 20.2, 14.0; HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₃₁N₂S₂ [M＋H]^＋ 387.1929, found 387.1923.

4-(4-甲基苯硫基)丁基-(E)-N-戊基-N'-苯基碳酰亚胺硫酯(4q): 黄色油状物36.4 mg, 产率29%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.28~7.24 (m, 4H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.01 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.8 Hz, 2H), 3.30 (brs, 2H), 2.84 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.70 (brs, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.72~1.62 (m, 4H), 1.55~1.49 (m, 2H), 1.34~1.29 (m, 6H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 149.5, 146.1, 136.3, 132.6, 130.3, 129.8, 129.1, 122.7, 122.3, 43.5, 34.0, 29.8, 29.5, 29.2, 28.7, 28.2, 22.5, 21.1, 14.1; HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₃₃N₂S₂ [M＋H]^＋ 401.2085, found 401.2081.

4-(4-叔丁基苯硫基)丁基-(E)-N-苯基吗啉碳酰亚胺硫酯(5a): 黄色油状物5.8 mg, 产率81%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25~7.21 (m, 4H), 6.98 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.73 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.62 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.78 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.37 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.58~1.54 (m, 4H), 1.31 (s, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 155.2, 149.7, 149.4, 132.8, 129.5, 128.8, 126.1, 122.5, 121.5, 66.9, 48.9, 34.6, 33.5, 31.9, 31.4, 29.2, 28.2; HRMS (ESI) calcd for C₂₅H₃₅N₂OS₂ [M＋H]^＋ 443.2191, found 443.2187.

4-(4-乙基苯硫基)丁基-(E)-N-苯基吗啉碳酰亚胺硫酯(5b): 黄色油状物36.4 mg, 产率79%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.22 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.1 Hz, 2H), 3.72 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.60 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.77 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.62~2.58 (m, 2H), 2.37 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.57~1.54 (m, 4H), 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 155.0, 147.2, 138.4, 136.3, 132.7, 130.1, 129.8, 128.2, 121.3, 66.9, 48.9, 33.8, 31.8, 29.2, 28.3, 28.2, 21.1, 15.8; HRMS (ESI) calcd for C₂₄H₃₃N₂OS₂ [M＋H]^＋ 429.2034, found 429.2031.

4-(3-甲基苯硫基)丁基-(E)-N-苯基吗啉碳酰亚胺硫酯(5c): 黄色油状物30.8 mg, 产率77%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.25 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.19 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J=7.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.72 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.61 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.80 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.37 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.58 - 1.55 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 155.1, 149.7, 138.8, 136.2, 129.9, 128.9, 128.8, 126.9, 126.2, 122.5, 121.5, 66.9, 48.9, 33.0, 31.8, 29.2, 28.1, 21.5; HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₂₉N₂O₁S₂ [M＋H]^＋ 401.1721, found 401.1717.

4-(4-氟苯硫基)丁基-(E)-N-苯基吗啉碳酰亚胺硫酯(5d), 无色油状物29.1 mg, 产率(72%). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.30~7.28 (m, 2H), 7.25 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.00~6.96 (m, 3H), 6.86 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.72 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.61 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.74 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.37 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.56~1.48 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 161.9 (d, J=245.0 Hz), 155.0, 149.6, 132.3 (d, J=8.0 Hz), 131.1, 128.8, 122.4, 121.4, 116.1 (d, J=21.8 Hz), 66.9, 48.9, 34.5, 31.8, 29.0, 28.0; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₂₆FN₂OS₂ [M＋H]^＋ 405.1471, found 405.1466.

4-(3-溴苯硫基)丁基-(E)-N-苯基吗啉碳酰亚胺硫酯(5e): 黄色油状物32.9 mg, 产率71%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.40 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.31~7.28 (m, 1H), 7.26~7.23 (m, 2H), 7.20~7.18 (m, 1H), 7.13 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.89~6.87 (m, 2H), 3.73 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.62 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.80 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.39 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.61~1.59 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 155.0, 149.6, 139.2, 131.1, 130.3, 128.9, 128.9, 127.3, 123.0, 122.5, 121.5, 66.9, 48.8, 32.8, 31.7, 29.1, 27.8; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₂₆BrN₂OS₂ [M＋H]^＋ 465.0670, found 465.0667.

4-(2-氯苯硫基)丁基-(E)-N-苯基吗啉碳酰亚胺硫酯(5f): 黄色油状物26.5 mg, 产率63%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26~7.20 (m, 4H), 7.13~7.10 (m, 1H), 6.98 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.6 Hz, 2H), 3.73 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.62 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.82 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.40 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.60 (t, J=3.8 Hz, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 155.2, 149.6, 136.0, 133.6, 129.9, 128.9, 128.3, 127.2, 126.6, 122.6, 121.5, 66.9, 48.9, 31.9, 31.8, 29.2, 27.5; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₂₆ClN₂OS₂ [M＋H]^＋ 421.1175, found 421.1168.

4-(2-溴苯硫基)丁基-(E)-N-苯基吗啉碳酰亚胺硫酯 (5g): 淡黄色油状物32.0 mg, 产率69%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.54 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.26~7.22 (m, 3H), 7.18~7.16 (m, 1H), 7.03~7.01 (m, 1H), 6.99 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.6 Hz, 2H), 3.72 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.61 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.80 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.38 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.60~1.58 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 155.0, 149.6, 138.1, 133.2, 128.9, 128.0, 127.8, 126.6, 123.6, 122.5, 121.5, 66.9, 48.9, 32.3, 31.8, 29.3, 27.4; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₂₆BrN₂OS₂ [M＋ H]^＋ 465.0670, found 465.0665.

4-(2-萘硫基)丁基-(E)-N-苯基吗啉碳酰亚胺硫酯(5h): 黄色油状物32.7 mg, 产率75%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75~7.73 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.49~7.46 (m, 1H), 7.44~7.41 (m, 1H), 7.40~7.36 (m, 1H), 7.21 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.95 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.4 Hz, 2H), 3.69 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.59 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.93~2.89 (m, 2H), 2.40~2.37 (m, 2H), 1.61~1.58 (m, 4H).¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 155.1, 149.6, 134.0, 133.9, 131.8, 128.9, 128.5, 127.9, 127.4, 127.1, 126.9, 126.7, 125.8, 122.5, 121.5, 66.9, 48.8, 33.0, 31.8, 29.2, 28.0 ESI HRMS: calculated for C₂₅H₂₉N₂OS₂ [M＋H]^＋ 437.1721, found 437.1729.

4-(4-叔丁苯乙炔硫基)丁基-(E)-N-苯基吗啉碳酰亚胺硫酯(5i): 无色油状物22.4 mg, 产率48%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.00 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.8 Hz, 2H), 3.72 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.63 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.67 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.42 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.74~1.71 (m, 2H), 1.64~1.59 (m, 2H), 1.31 (s, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 155.1, 151.7, 149.7, 131.5, 128.9, 125.4, 122.5, 121.5, 120.5, 93.4, 78.2, 66.9, 48.9, 35.2, 34.9, 31.8, 31.3, 28.6, 28.2; HRMS (ESI) calcd for C₂₇H₃₅N₂OS₂ [M＋H]^＋ 467.2191, found 467.2187.

4-(苯乙炔硫基)丁基-(E)-N-苯基吗啉碳酰亚胺硫酯(5j): 无色油状物21.3 mg, 产率52%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.41~7.39 (m, 2H), 7.29 (t, J=7.2 Hz, 3H), 7.24 (t, J=7.5 Hz, 2H), 6.98 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.72 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.64 (t, J=4.6 Hz, 4H), 2.69 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.42 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.75~1.69 (m, 2H), 1.64~1.58 (m, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 155.1, 149.6, 131.5, 128.9, 128.4, 128.2, 123.5, 122.5, 121.5, 93.3, 79.2, 66.9, 48.9, 35.1, 31.8, 28.6, 28.2; HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₂₇N₂OS₂ [M＋H]^＋ 411.1565, found 411.1561.

4-(苯乙烯硫基)丁基-(E)-N-苯基吗啉碳酰亚胺硫酯(5k): 黄色油状物35.4 mg, 产率86%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.32~7.26 (m, 4H), 7.25~7.23 (m, 2H), 7.22~7.19 (m, 1H), 6.98 (t, J=7.4 Hz 1H), 6.90 (d, J=7.7 Hz 2H), 6.66 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.73 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.63 (t J=4.7 Hz, 4H), 2.69 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.41 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.60~1.59 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 155.1, 149.7, 137.1, 128.9, 128.8, 127.4, 127.1, 125.6, 124.9, 122.5, 121.5, 66.9, 48.9, 32.0, 31.8, 29.1, 28.3; HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₂₉N₂OS₂ [M＋H]^＋ 413.1721, found 413.1715.

4-(2-氯苯乙烯硫基)丁基-(E)-N-苯基吗啉碳酰亚胺硫酯(5l): 黄色油状物39.2 mg, 产率(88%). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.43~7.42 (m, 1H), 7.35~7.33 (m, 1H), 7.25 (t, J=7.8 Hz 2H), 7.21 (t, J=7.4 Hz 1H), 7.15~7.11 (m, 1H), 6.99 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.73 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.63 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.74 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.42 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.65~1.58 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 155.1, 149.8, 135.2, 132.0, 129.9, 128.9, 128.1, 127.9, 127.0, 126.1, 122.6, 122.4, 121.5, 66.9, 48.9, 31.8, 31.7, 29.1, 28.0; HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₂₈ClN₂OS₂ [M＋H]^＋ 447.1332, found 447.1327.

3.2.2 化合物6a的合成方法

在室温条件下, 向25 mL反应管中加入S-烷基异硫脲4a (0.2 mmol)、双氧水(0.2 mmol)和乙酸(2 mL). 然后将反应管在100 ℃下搅拌反应12 h. 用TLC检测反应的完成情况, 当原料反应完成后, 将反应物用石油醚/乙酸乙酯(体积比5∶1)作洗脱剂进行柱层析分离得到产物6a.

S-4(对甲苯硫基)丁基硫代甲酰苯胺(6a): 无色油状物, 13.2 mg, 产率40%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.35 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.20~7.13 (m, 1H), 7.06~7.02 (m, 3H), 2.91 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.75~1.70 (m, 2H), 1.69~1.66 (m, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 165.9, 137.8, 136.2, 132.6, 130.3, 130.2, 129.8, 129.2, 124.5, 119.9, 34.0, 29.8, 29.4, 28.3, 21.1; HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₂₂NOS₂ [M＋H]^＋ 332.1143, found 332.1145.

3.2.3 化合物7a的合成方法

在室温条件下, 向25mL反应管中加入S-烷基异硫脲4a (0.2 mmol)、醋酸碘苯(0.4 mmol)、碳酸铵(0.3 mmol)和甲醇(2 mL). 然后将反应管在室温下搅拌反应20 h. 用TLC检测反应的完成情况, 当原料反应完成后, 将反应物用石油醚/乙酸乙酯(体积比5∶1)作洗脱剂进行柱层析分离得到产物7a.

4-(4-甲基苯亚砜亚胺)丁基-(E)-N-苯基吗啉碳酰亚胺硫酯(7a): 黄色油状物, 36.2 mg, 产率84%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.76 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.18 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.94~6.90 (m, 1H), 6.79 (t, J=4.2 Hz, 2H), 3.66 (d, J=4.2 Hz, 4H), 3.55 (d, J=4.1 Hz, 4H), 2.98~2.93 (m, 2H), 2.65 (brs, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.64~1.60 (m, 2H), 1.58~1.52 (m, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 154.7, 149.3, 144.0, 138.9, 129.8, 128.7, 128.4, 122.4, 121.3, 66.7, 56.8, 48.7, 31.4, 28.5, 22.1, 21.5; HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₂₉N₃O₂S₂ [M＋H]^＋ 432.1779, found 432.1773.

辅助材料(Supporting Information) 化合物4a~7a的¹H NMR和¹³C NMR图谱. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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L.-H.

; Liu,

X.-S.

; Liu,

; Wang,

S.-Y.

; Xie,

L.-Y.

J. Org. Chem. 2024, 89, 12668.

(b) Ma,

; Lin,

; Li,

; Wang,

; Wu,

; Zhou,

Y.-G.

; Yu,

. Adv. Synth. Catal. 2024, 366, 3664.

; Su,

; Xu,

; Zhou,

; Wen,

. Adv. Synth. Catal. 2024, 366, 2264.

(d) Yi,

; He,

. Chin. J. Org. Chem. 2023, 43, 2985 (in Chinese).

(易荣楠, 何卫民, 有机化学, 2023, 36, 2985.)

[14]	Guo, G.; Li, X.; Ma, J.; Shi, Y.; Lv, J.; Yang, D. Chin. Chem. Lett. 2024, 35, 110024.

[15]	Wang, L.-H.; Chen, L.; Li, B.; Jin, Y.-X.; Liu, Y.; Peng, S.; Xie, L.-Y. Org. Chem. Front. 2024, 11, 5731.

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图1 具有生物活性的S-烷基异硫脲衍生物

图式1 S-取代异硫脲的合成方法

1 结果与讨论

1.1 反应条件的优化

表1 反应条件优化

1.2 反应底物的拓展

表2 异硫氰酸酯和胺的底物拓展

表3 硫鎓盐底物范围

1.3 放大实验

图式2 合成应用

1.4 反应机理探究

图式3 控制实验

图式4 可能的反应机理

2 结论

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

3.2 实验方法

3.2.1 S-烷基异硫脲的合成

3.2.2 化合物6a的合成方法

3.2.3 化合物7a的合成方法

References