苯并呋喃螺五元环类化合物广泛存在于天然产物和活性分子中, 因其独特结构和多种药理活性, 从而吸引了大量科学家在合成和生物学方面进行研究(图1)[1]. 例如, Armeniaspirol A是一类从链霉菌中分离出来的新型天然产物, 已被确定为抗革兰氏阳性病原体的抗菌 剂[1a]. Synerazol是从土壤样品中分离得到的一种真菌代谢产物, 其对包括白色念珠菌在内的真菌有良好的抗菌活性[1b]. Azaspirene可以通过阻断Raf-1的激活来抑制血管生成, 有效抑制肿瘤进展和转移, 可能成为治疗肿瘤诱导血管生成的一种有前景的药物[1c]. 从红藻中分离的Laurentristich-4-ol具有良好的抗癌活性, 是潜在的抗癌药物前体[1d]. Spiroapplantatumine K是从扁桃属植物中分离得到的新型美罗萜类化合物, 其对JAK3具有显著的抑制作用, 可用于治疗自身免疫相关疾病, 如类风湿性关节炎[1e]. Ganoleucin D是从天然产物白灵芝中分离出的具有该核心骨架结构的药效分子, 已经被证实对醛糖还原酶与HMG-CoA还原酶具有显著的抑制作用, 可用于治疗糖尿病[1f]. 因此, 该类化合物的合成也引起了我们的密切关注. 在过去三十年的有机合成方法学发展中, 有机催化的环加成反应是构建杂环的一类重要方法[2], 其中[2＋3]环加成反应作为该体系的核心方法学分支, 已经成为五元环高效构建的重要手段[3]. 鉴于我们前期在有机膦催化领域的研究兴趣[4], 我们设想该类螺环化合物可以通过膦催化橙酮衍生的氮杂二烯与氨基巴豆酸酯的[2＋3]环加成反应来高效构建.
橙酮衍生的氮杂二烯是一种可以作为C1、C2或者C4的多功能合成子[5]. 其中, 它们通常作为C4合成子, 通过多种[4＋n] (n=1~6)环加成反应来合成各类苯并呋喃稠环衍生物(Scheme 1a)[6]. 由于橙酮衍生的氮杂二烯本身具有恢复芳香性的内驱动力, 其作为C2合成子具有非常大的挑战性, 相应的报道较少(Scheme 1a)[7]. 尽管如此, 我们组在2023年发展了一种橙酮衍生的氮杂二烯作为C2合成子与MBH酯有机膦催化下发生 [2＋4]环加成反应, 成功合成了一系列苯并呋喃螺六元环化合物(Scheme 1b)[4b]. 另一方面, 我们组在2024年总结氨基不饱和化合物参与的反应时发现, 氨基巴豆酸酯可以作为C3合成子高效构建五元氮杂环[8]. 因此, 本研究尝试将橙酮衍生的氮杂二烯与氨基巴豆酸酯结合, 发展一种合成螺[苯并呋喃-四氢吡咯]类化合物的绿色高效方法(Scheme 1c).
1 结果与讨论
本文以橙酮衍生的氮杂二烯1a和氨基巴豆酸酯2a作为模板底物进行条件筛选(Table 1). 首先选用二氯甲烷(DCM)作为溶剂, 对含有不同苯基个数的膦催化剂进行考察(Entries 1~4), 都能生成目标产物3a, 产率8%~73%, d.r.值7∶1~12∶1. 通过分析上述实验结果发现, 随着膦催化剂中苯基个数的增加, 产率逐渐下降; 当使用三苯基膦时, 仅以8%的产率得到目标化合物3a, 但具有优秀的非对映选择性(>20∶1 d.r.). 随后尝试通过改变催化剂中苯基的电性来提高反应的产率(Entries 5~9). 令人兴奋地是, 当使用富电性的P(2-MeOC6H4)3为催化剂时(Entry 6), 反应的产率得到大幅度的提升, 产率为81%, d.r.值为12∶1. 遗憾的是, 当催化剂中的苯基与缺电性的F (Entry 7)或Br (Entry 9)相连时, 该反应都不能发生. 此外, 还考虑了催化剂的位阻效应对反应的影响, 当使用P(2,6-(MeO)2C6H3)3为催化剂时(Entry 10), 反应得到了抑制. 随后对反应溶剂进行了筛选(Entries 11~16), 当使用氯仿、乙腈或者N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂时, 反应产率会下降; 当使用甲苯、四氢呋喃或者乙酸乙酯作溶剂时, 反应不能发生. 紧接着考察了温度对反应的影响(Entries 17~18), 在30 oC下该反应不能发生; 在40 oC下能以57%的收率和12∶1的非对映选择性得到目标产物. 最后考察了两个合成子的投料比对反应的影响(Entries 19~20), 氮杂二烯1a和氨基巴豆酸酯2a的物质的量比为1.0∶1.0或2.0∶1.0时都不如1.5∶1.0. 最终确定反应的最佳条件: 以P(2-MeOC6H4)3为催化剂, DCM为溶剂, 温度为50 °C, 1a∶2a的比例为1.5∶1.0, 反应48 h.
表1 环加成反应的条件优化aTable 1 Optimization of the annulation reaction conditions
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| Entry | Catalyst | Solvent | t/oC | n(1a)∶n(2a) | Yieldb/% | d.r.c |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | PBu3 | DCM | 50 | 1.5∶1.0 | 73 | 12∶1 |
| 2 | PPhEt2 | DCM | 50 | 1.5∶1.0 | 70 | 10∶1 |
| 3 | PPh2Et | DCM | 50 | 1.5∶1.0 | 57 | 7∶1 |
| 4 | PPh3 | DCM | 50 | 1.5∶1.0 | 8 | >20∶1 |
| 5 | P(2-MeC6H4)3 | DCM | 50 | 1.5∶1.0 | N.R. | — |
| 6 | P(2-MeOC6H4)3 | DCM | 50 | 1.5∶1.0 | 81 | 12∶1 |
| 7 | P(2-FC6H4)3 | DCM | 50 | 1.5∶1.0 | N.R. | — |
| 8 | P(4-MeOC6H4)3 | DCM | 50 | 1.5∶1.0 | 38 | 8∶1 |
| 9 | P(4-BrC6H4)3 | DCM | 50 | 1.5∶1.0 | N.R. | — |
| 10 | P(2,6-MeOC6H3)3 | DCM | 50 | 1.5∶1.0 | N.R. | — |
| 11 | P(2-MeOC6H4)3 | CHCl3 | 50 | 1.5∶1.0 | 68 | 8∶1 |
| 12 | P(2-MeOC6H4)3 | MeCN | 50 | 1.5∶1.0 | 14 | 3∶1 |
| 13 | P(2-MeOC6H4)3 | DMF | 50 | 1.5∶1.0 | 32 | 6∶1 |
| 14 | P(2-MeOC6H4)3 | Toluene | 50 | 1.5∶1.0 | N.R. | — |
| 15 | P(2-MeOC6H4)3 | THF | 50 | 1.5∶1.0 | N.R. | — |
| 16 | P(2-MeOC6H4)3 | EtOAc | 50 | 1.5∶1.0 | N.R. | — |
| 17 | P(2-MeOC6H4)3 | DCM | 30 | 1.5∶1.0 | N.R. | — |
| 18 | P(2-MeOC6H4)3 | DCM | 40 | 1.5∶1.0 | 57 | 12∶1 |
| 19 | P(2-MeOC6H4)3 | DCM | 50 | 1.0∶1.0 | 66 | 12∶1 |
| 20 | P(2-MeOC6H4)3 | DCM | 50 | 2.0∶1.0 | 42 | 12∶1 |
a Unless otherwise specified, all reactions were carried out with 1a (0.15 mmol), 2a (0.10 mmol) and phosphine catalyst (20 mol%) in the specified solvent (0.1 mL) at 50 °C in sealed tube. N.R.=No reaction. b Isolated yield. c The d.r. values were determined by 1H NMR analysis of the crude products. |
在最优条件下, 对橙酮衍生的氮杂二烯进行了底物范围研究(Table 2). 首先, 以氨基巴豆酸酯2a为模板底物, 更换氮杂二烯中的芳基, 发现不同电子效应取代基都能很好地适用该方法. 如Table 2所示, 当邻位是含卤原子的吸电子基团Cl (3b), Br (3c)时, 都能以良好产率(63%~80%)与d.r.值(7∶1~10∶1)得到目标化合物, 供电子基团无法得到目标产物. 但是, 当取代基处于间位时, 供电子基团如Me (3d)效果较好, 能以中等的产率(52%)和优秀的d.r.值(>20∶1)得到目标化合物. 当取代基处于对位时, 供电子和吸电子取代基(3e~3h)都能很好地兼容反应, 能以中等到良好的产率(45%~78%), 以及良好到优秀的d.r.值(7∶1~>20∶1)得到目标化合物. 最后还对苯并呋喃主体的取代基R1以及亚胺的保护基R2进行了拓展, 同样适应该反应条件, 以优秀的产率(80%~85%)和d.r.值(>20∶1)得到目标化合物3i和3j. 值得指出的是, 用X射线单晶衍射(CCDC 2414966)测定了3a的相对构型.
表2 橙酮衍生的氮杂二烯的底物范围研究Table 2 Substrate scope of aurone-derived azadienes
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基于橙酮衍生的氮杂二烯广泛的底物适用范围, 对氨基巴豆酸酯的适用性也进行了研究(Table 3). 当R3更换成不同数量以及位阻的烷基酯(4a~4f)时, 可以获得良好收率(60%~79%)与d.r.值(7∶1~20∶1)的目标产物, 随着碳链的增加产率逐渐提高, 但增加到4个碳以上后产率有所下降. 随后更换了更大位阻的芳基酯, 如苄酯(4g)和二苯甲酯(4h), 获得了良好的收率(72%~83%)和d.r.值(10∶1). 最后对取代的磺酰胺R4进行更换, 如苯基(4j)、对硝基苯基(4k)、2-萘基(4l)都能以良好的收率(75%~80%)和优秀的d.r.值(up to>20∶1)得到目标化合物.
表3 氨基巴豆酸酯的底物范围研究Table 3 Substrate scope of amino crotonates
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为了突出这种膦催化新型[2＋3]环加成反应的实用性, 在标准反应条件下进行了克级规模的合成实验(Scheme 2), 以54%的产率和12∶1的d.r.值得到目标产物3a (1.12 g). 克级反应的成功实施为后续的衍生化提供了有力的保障.
目标产物含有亚胺和酯基, 能够发生还原、水解、脱保护等多种反应, 为产物的多方面修饰提供了条件. 我们对目标化合物3a的衍生化反应进行了研究(Scheme 3). 使用四氢铝锂对3a进行还原反应, 以优秀产率(91%)生成亚胺和酯同时被还原的产物5. 最后, 利用三氧化二铝对3a进行衍生化, 能以55%的产率得到亚胺水解产物6.
2 结论
以三(2-甲氧基苯基)膦为催化剂, 二氯甲烷为溶剂, 实现了橙酮衍生的氮杂二烯与氨基巴豆酸酯的[2＋3]环加成反应, 合成了一系列带有三个连续手性中心的螺[苯并呋喃-四氢吡咯]类化合物. 该反应具有操作简单、底物适应性广、产物收率较高、非对映选择性好、原子利用率高等优点, 为螺[苯并呋喃-四氢吡咯]类化合物的合成提供了一种有效的合成新方法.
3 实验部分
3.1 仪器与试剂
3.2 实验方法
3.2.1 化合物3a~3j和4a~4k的合成
在封管内依次加入氮杂二烯(0.15 mmol)、氨基巴豆酸酯(0.1 mmol)、DCM (0.1 mL)、膦催化剂 (0.02 mmol), 50 °C下搅拌48 h, 薄层色谱(TLC)检测反应完全. 降温后加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应, DCM萃取反应液 (10 mL×3), 合并有机相, 无水Na2SO4干燥, 减压浓缩. 通过硅胶快速色谱法分离纯化, 得到目标化合物.
(E)-2-(2'-苯基-1'-甲苯磺酰基-3-(甲苯磺酰氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-吡咯烷]-4'-基)乙酸叔丁酯(3a): 白色固体, 55.3 mg, 产率81%, 12∶1 d.r. m.p. 216~218 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.45 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.46~7.41 (m, 3H), 7.15~6.98 (m, 8H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.28~4.23 (m, 1H), 3.63 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.34 (s, 4H), 2.16~2.05 (m, 1H), 2.03~1.92 (m, 1H), 1.33 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 177.0, 169.6, 169.4, 143.7, 143.6, 139.4, 138.4, 134.0, 133.7, 130.5, 129.58, 129.55, 128.0, 127.74, 127.68, 127.65, 127.1, 127.1, 122.6, 118.1, 112.0, 98.6, 81.2, 74.7, 53.4, 44.2, 31.6, 27.9, 21.7, 21.5. HRMS calcd for C37H38-N2O7S2Na [M＋Na]＋ 709.2013, found 709.2022.
(E)-2-(2'-(2-氯苯基)-1'-甲苯磺酰基-3-(甲苯磺酰氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-吡咯烷]-4'-基)乙酸叔丁酯(3b): 白色固体, 58.0 mg, 产率80%, 7∶1 d.r. m.p. 194~195 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.70~7.64 (m, 3H), 7.43~7.41 (m, 3H), 7.21~7.17 (m, 1H), 7.08~6.96 (m, 5H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.26~4.21 (m, 1H), 3.65 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.32 (s, 4H), 2.14~2.07 (m, 1H), 1.98~1.93 (m, 1H), 1.34 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 176.5, 169.4, 168.9, 143.7, 143.6, 139.2, 138.4, 133.5, 133.1, 132.4, 131.2, 130.8, 129.6, 129.5, 129.1, 128.8, 127.7, 127.2, 126.0, 122.8, 118.0, 111.9, 98.1, 81.2, 69.8, 53.2, 45.3, 31.3, 27.9, 21.7, 21.5. HRMS calcd for C37H37ClN2O7S2Na [M＋Na]＋ 743.1623, found 743.1629.
(E)-2-(2'-(2-溴苯基)-1'-甲苯磺酰基-3-(甲苯磺酰氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-吡咯烷]-4'-基)乙酸叔丁酯(3c): 白色固体, 48.2 mg, 产率63%, 10∶1 d.r. m.p. 216~218 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.64~7.59 (m, 1H), 7.44~7.40 (m, 3H), 7.24~7.21 (m, 2H), 7.04~6.95 (m, 4H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.25~4.20 (m, 1H), 3.65 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.33 (s, 4H), 2.15~2.08 (m, 1H), 1.99~1.94 (m, 1H), 1.34 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 176.6, 169.5, 168.8, 143.6, 143.5, 139.2, 138.4, 134.9, 133.7, 132.1, 131.6, 130.8, 129.6, 129.4, 129.3, 127.8, 127.2, 127.1, 126.5, 122.8, 122.6, 118.2, 111.9, 98.1, 81.2, 71.8, 53.1, 45.4, 31.3, 27.9, 21.7, 21.5. HRMS calcd for C37H37BrN2O7S2Na [M＋Na]＋ 787.1118, found 787.1128.
(E)-2-(2'-(间甲苯基)-1'-甲苯磺酰基-3-(甲苯磺酰氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-吡咯烷]-4'-基)乙酸叔丁酯(3d): 白色固体, 36.5 mg, 产率52%,>20∶1 d.r. m.p. 173~174 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.46~7.40 (m, 3H), 7.03~6.86 (m, 7H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.29~4.24 (m, 1H), 3.62 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.34 (s, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.14~2.07 (m, 1H), 2.00~1.95 (m, 1H), 1.33 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 177.1, 169.7, 169.5, 143.7, 143.5, 139.3, 138.4, 137.1, 134.0, 133.7, 130.5, 129.6, 129.5, 128.7, 127.8, 127.6, 127.5, 127.1, 124.2, 122.5, 118.2, 112.0, 98.7, 81.2, 74.7, 53.4, 44.1, 31.6, 27.9, 21.7, 21.5, 21.2. HRMS calcd for C38H41N2O7S2 [M＋H]＋ 701.2350, found 701.2354.
(E)-2-(2'-(4-氟苯基)-1'-甲苯磺酰基-3-(甲苯磺酰氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-吡咯烷]-4'-基)乙酸叔丁酯(3e): 白色固体, 41.1 mg, 产率58%,>20∶1 d.r. m.p. 192~193 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.48~7.43 (m, 3H), 7.14~7.12 (m, 2H), 7.06~7.00 (m, 3H), 6.81~6.73 (m, 3H), 4.91 (s, 1H), 4.27~4.22 (m, 1H), 3.62 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.35 (s, 4H), 2.15~2.08 (m, 1H), 2.00~1.95 (m, 1H), 1.33 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 176.7, 169.5, 169.4, 162.3(d, J=246 Hz), 143.8(d, J=5 Hz), 139.6, 138.3, 133.6, 130.6, 129.8(d, J=3 Hz), 129.6(d, J=6 Hz), 128.9(d, J=8 Hz), 127.6, 127.1, 122.7, 118.0, 114.7(d, J=21 Hz), 112.0, 98.5, 81.3, 74.1, 53.4, 44.0, 31.6, 27.9, 21.7, 21.5; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －113.9. HRMS calcd for C37H38FN2O7S2 [M＋H]＋ 705.2099, found 705.2087.
(E)-2-(2'-(4-氯苯基)-1'-甲苯磺酰基-3-(甲苯磺酰氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-吡咯烷]-4'-基)乙酸叔丁酯(3f): 白色固体, 56.7 mg, 产率79%, 10∶1 d.r. m.p. 208~210 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.50~7.44 (m, 3H), 7.08~7.01 (m, 7H), 6.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.27~4.22 (m, 1H), 3.61 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.35 (s, 4H), 2.14~2.07 (m, 1H), 1.99~1.94 (m, 1H), 1.33 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 176.6, 169.5, 169.4, 143.8, 143.8, 139.7, 138.3, 133.8, 133.6, 132.7, 130.6, 129.65, 129.59, 128.5, 128.0, 127.6, 127.1, 122.9, 118.0, 112.1, 98.4, 81.3, 74.0, 53.4, 44.2, 31.5, 27.9, 21.7, 21.5. HRMS calcd for C37H37ClN2O7S2Na [M＋Na]＋ 743.1623, found 743.1634.
(E)-2-(2'-(4-硝基苯基)-1'-甲苯磺酰基-3-(甲苯磺酰氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-吡咯烷]-4'-基)乙酸叔丁酯(3g): 白色固体, 56.9 mg, 产率78%, 7∶1 d.r. m.p. 225~227 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49~7.45 (m, 3H), 7.38~7.35 (m, 2H), 7.06~7.03 (m, 3H), 6.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.28~4.23 (m, 1H), 3.65 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.35 (s, 4H), 2.14~2.08 (m, 1H), 2.00~1.94 (m, 1H), 1.32 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 176.0, 169.19, 169.17, 147.5, 144.2, 144.0, 141.8, 139.9, 138.1, 133.1, 130.7, 129.8, 129.6, 128.0, 127.6, 127.2, 123.2, 123.0, 117.8, 112.0, 98.3, 81.4, 73.8, 53.5, 44.4, 31.3, 27.9, 21.7, 21.5. HRMS calcd for C37H38N3O9S2 [M＋H]＋ 732.2044, found 732.2060.
(E)-2-(2'-(对甲苯基)-1'-甲苯磺酰基-3-(甲苯磺酰氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-吡咯烷]-4'-基)乙酸叔丁酯(3h): 白色固体, 31.6 mg, 产率45%,>20∶1 d.r. m.p. 186~187 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.45~7.42 (m, 3H), 7.04~6.97 (m, 5H), 6.90 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.26~4.21 (m, 1H), 3.62 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.34 (s, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.14~2.07 (m, 1H), 1.99~1.94 (m, 1H), 1.33 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 177.1, 169.7, 169.5, 143.7, 143.5, 139.4, 138.5, 137.6, 133.8, 130.9, 130.5, 129.5, 128.4, 127.7, 127.1, 122.5, 118.1, 112.1, 98.6, 81.2, 74.5, 53.4, 44.2, 31.6, 27.9, 21.7, 21.5, 21.1. HRMS calcd for C38H41N2O7S2 [M＋H]＋ 701.2350, found 701.2357.
(E)-2-(5-氟-2'-苯基-1'-甲苯磺酰基-3-(甲苯磺酰氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-吡咯烷]-4'-基)乙酸叔丁酯(3i): 白色固体, 56.1 mg, 产率80%, 8∶1 d.r. m.p. 195~196 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.19~7.11 (m, 6H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.67 (dd, J=9.2, 4.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.27~4.22 (m, 1H), 3.61 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.35 (s, 4H), 2.14~2.08 (m, 1H), 2.01~1.96 (m, 1H), 1.34 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 176.6, 176.6, 169.4, 165.9, 157.2(d, J=242 Hz), 144.0, 143.7, 137.9, 133.8, 133.6, 129.6(d, J=1 Hz), 128.1, 127.7(d, J=13 Hz), 127.5, 127.3, 127.2, 127.1, 118.3 (d, J=10 Hz), 115.5(d, J=25 Hz), 113.0(d, J=8 Hz), 99.6, 81.3, 74.9, 53.4, 44.2, 31.6, 27.9, 21.7, 21.5; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －118.5. HRMS calcd for C37H37FN2O7S2Na [M＋Na]＋ 727.1918, found 727.1910.
(E)-2-(2'-苯基-1'-甲苯磺酰基-3-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)亚氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-吡咯烷]-4'-基)乙酸叔丁酯(3j): 白色固体, 63.2 mg, 产率85%,>15∶1 d.r. m.p. 214~215 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48~7.44 (m, 1H), 7.15~7.00 (m, 8H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.29~4.24 (m, 1H), 3.64 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.18~2.12 (m, 1H), 2.04~1.99 (m, 1H), 1.32 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 178.3, 167.0, 169.4, 144.7, 143.8, 140.0,134.6 (d, J=33 Hz), 134.0, 133.7, 130.3, 129.5, 128.2, 127.70, 127.68, 127.66, 127.2, 126.1 (q, J=30 Hz), 123.3 (d, J=272 Hz), 122.8, 118.1, 112.2, 98.8, 81.4, 74.8, 53.4, 44.1, 31.7, 27.9, 21.4; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －62.9. HRMS calcd for C37H36F3N2O7S2 [M＋Na]＋ 741.1911, found 741.1895.
(E)-2-(2'-苯基-1'-甲苯磺酰基-3-(甲苯磺酰氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-吡咯烷]-4'-基)乙酸甲酯(4a): 白色固体, 46.7 mg, 产率73%, 10∶1 d.r. m.p. 182~183 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47~7.42 (m, 3H), 7.16~7.08 (m, 5H), 7.02~6.98 (m, 3H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.27~4.22 (m, 1H), 3.62 (t, J=11.6 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.34 (s, 4H), 2.23~2.17 (m, 1H), 2.12~2.07 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 177.0, 170.7, 169.6, 143.8, 143.7, 139.4, 138.3, 133.9, 133.7, 130.4, 129.58, 129.56, 128.0, 127.7, 127.6, 127.1, 127.0, 122.7, 118.1, 112.0, 98.3, 74.9, 53.4, 51.9, 44.0, 30.1, 21.7, 21.5. HRMS calcd for C34H32N2O7S2Na [M＋Na]＋ 667.1543, found 667.1536.
(E)-2-(2'-苯基-1'-甲苯磺酰基-3-(甲苯磺酰氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-吡咯烷]-4'-基)乙酸乙酯(4b): 白色固体, 51.2 mg, 产率78%, 20∶1 d.r. m.p. 191~192 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.45 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.48~7.41 (m, 3H), 7.18~7.06 (m, 5H), 6.98~7.02(m, 3H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.28~4.23 (m, 1H), 3.99 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.63 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.34 (s, 4H), 2.21~2.15 (m, 1H), 2.09~2.04 (m, 1H), 1.10 (t, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 177.0, 170.3, 169.6, 143.8, 143.7, 139.4, 138.3, 133.9, 133.6, 130.5, 129.6, 128.0, 127.73, 127.65, 127.2, 127.0, 122.6, 118.1, 112.0, 98.4, 74.8, 60.9, 53.4, 44.1, 30.3, 21.7, 21.6, 13.9. HRMS calcd for C35H34N2O7S2Na [M＋Na]＋ 681.1700, found 681.1719.
(E)-2-(2'-苯基-1'-甲苯磺酰基-3-(甲苯磺酰氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-吡咯烷]-4'-基)乙酸异丙酯(4c): 白色固体, 52.9 mg, 产率79%, 14∶1 d.r. m.p. 225~227 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46~7.40 (m, 3H), 7.15~7.09 (m, 5H), 7.03~6.97 (m, 3H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.91~4.85 (m, 1H), 4.29~4.24 (m, 1H), 3.64 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.34 (s, 4H), 2.20~2.13 (m, 1H), 2.04~1.99 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.4 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 176.9, 169.8, 169.6, 143.8, 143.6, 139.5, 138.3, 134.0, 133.5, 130.5, 129.6, 129.5, 128.0, 127.7, 127.6, 127.1, 127.0, 122.6, 118.0, 112.0, 98.5, 74.7, 68.4, 53.4, 44.0, 30.5, 21.7, 21.6, 21.5. HRMS calcd for C31H29NO6SNa [M＋Na]＋ 695.1856, found 695.1839.
(E)-2-(2'-苯基-1'-甲苯磺酰基-3-(甲苯磺酰氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-吡咯烷]-4'-基)乙酸丁酯(4d): 白色固体, 47.9 mg, 产率70%, 9∶1 d.r. m.p. 124~125 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46~7.41 (m, 3H), 7.15~7.09 (m, 5H), 7.03~6.98 (m, 3H), 6.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.29~4.24 (m, 1H), 4.00~3.88 (m, 2H), 3.63 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.34 (s, 4H), 2.22~2.16 (m, 1H), 2.10~2.04 (m, 1H), 1.47~1.40 (m, 2H), 1.29~1.20 (m, 2H), 0.88~0.84 (t, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 176.9, 170.4, 169.6, 143.7, 143.6, 139.4, 138.3, 133.9, 133.6, 130.4, 129.5, 128.0, 127.7, 127.6, 127.1, 127.0, 122.6, 118.1, 112.0, 98.4, 74.8, 64.8, 53.4, 44.0, 30.3, 30.2, 21.7, 21.5, 18.9, 13.6. HRMS calcd for C37H38N2O7S2Na [M＋Na]＋ 709.2013, found 709.2011.
(E)-2-(2'-苯基-1'-甲苯磺酰基-3-(甲苯磺酰氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-吡咯烷]-4'-基)乙酸己酯(4e): 白色固体, 45.3 mg, 产率63%, 7∶1 d.r. m.p. 142~143 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.45~7.40 (m, 3H), 7.14~7.08 (m, 5H), 7.03~6.97 (m, 3H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.29~4.24 (m, 1H), 3.97~3.89 (m, 2H), 3.63 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.34 (s, 4H), 2.22~2.16 (m, 1H), 2.10~2.05 (m, 1H), 1.46~1.42 (m, 2H), 1.27~1.21 (m, 6H), 0.87 (t, J=6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 176.9, 170.4, 169.6, 143.7, 143.6, 139.4, 138.4, 133.9, 133.7, 130.5, 129.6, 128.0, 127.7, 127.6, 127.1, 127.1, 122.6, 118.1, 112.0, 98.4, 74.8, 65.1, 53.4, 44.0, 31.3, 30.3, 28.3, 25.4, 22.4, 21.7, 21.5, 13.9. HRMS calcd for C39H42N2O7S2Na [M＋Na]＋ 737.2326, found 737.2322.
(E)-2-(2'-苯基-1'-甲苯磺酰基-3-(甲苯磺酰氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-吡咯烷]-4'-基)乙酸酯环己酯(4f): 白色固体, 42.9 mg, 产率60%, 10∶1 d.r. m.p. 176~177 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.45~7.40 (m, 3H), 7.15~7.08 (m, 5H), 7.03~6.97 (m, 3H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.66~4.61 (m, 1H), 4.30~4.25 (m, 1H), 3.64 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.34 (s, 4H), 2.21~2.14 (m, 1H), 2.05~2.00 (m, 1H), 1.76~1.66 (m, 3H), 1.53~1.50 (m, 1H), 1.34~1.20 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 176.9, 169.7, 169.6, 143.7, 143.6, 139.4, 138.3, 134.0, 133.7, 130.5, 129.6, 129.5, 128.0, 127.7, 127.6, 127.1, 127.0, 122.6, 118.1, 112.0, 98.6, 74.7, 73.4, 53.4, 44.1, 31.5, 31.4, 30.6, 25.2, 23.6, 23.6, 21.7, 21.5. HRMS calcd for C39H42N2O7S2Na [M＋Na]＋ 735.2169, found 735.2156.
(E)-2-(2'-苯基-1'-甲苯磺酰基-3-(甲苯磺酰氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-吡咯烷]-4'-基)乙酸苄酯(4g): 白色固体, 59.9 mg, 产率83%, 10∶1 d.r. m.p. 168~169 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.44 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.46 (s, 6H), 7.24~6.93 (m, 10H), 6.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.04~4.93 (d, m, 3H), 4.29~4.24 (m, 1H), 3.63 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.33 (s, 4H), 2.28~2.22 (m, 1H), 2.15~2.10 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 176.9, 170.1, 169.6, 143.8, 143.6, 139.4, 138.3, 135.2, 133.9, 133.6, 130.5, 129.6, 128.6, 128.4, 128.3, 128.1, 127.7, 127.6, 127.2, 127.1, 122.7, 118.1, 112.0, 98.4, 74.7, 66.8, 53.4, 44.1, 30.3, 21.7, 21.6. HRMS calcd for C40H36N2O7S2Na [M＋Na]＋ 743.1856, found 743.1865.
(E)-2-(2'-苯基-1'-甲苯磺酰基-3-(甲苯磺酰氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-吡咯烷]-4'-基)乙酸二苯甲酯(4h): 白色固体, 57.0 mg, 产率72%, 10∶1 d.r. m.p. 179~180 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.44 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.44~7.26 (m, 10H), 7.25~7.05 (m, 8H), 7.00~6.94 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.28~4.23 (m, 1H), 3.64 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.34~2.31 (s, 5H), 2.18~2.15 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 176.8, 169.5, 169.4, 143.7, 143.6, 139.6, 139.5, 138.3, 133.9, 133.4, 130.5, 129.6, 128.6, 128.5, 128.2, 128.04, 128.02, 127.7, 127.6, 127.2, 127.0, 126.9, 122.7, 118.1, 112.0, 98.5, 74.6, 53.3, 43.9, 30.5, 21.7, 21.5. HRMS calcd for C46H41N2O7S2 [M＋H]＋797.2350, found 797.2335.
(E)-2-(2'-苯基-1'-(苯磺酰基)-3-(甲苯磺酰氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-吡咯烷]-4'-基)乙酸叔丁酯(4i): 白色固体, 51.8 mg, 产率77%, 10∶1 d.r. m.p. 202~203 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: δ 8.45 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.46~7.41 (m, 4H), 7.24~7.08 (m, 7H), 7.00 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.35~4.31 (m, 1H), 3.65 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.37~2.28 (m, 1H), 2.15~2.08 (m, 1H), 2.00~1.95 (m, 1H), 1.34 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 176.9, 169.6, 169.5, 143.8, 139.4, 138.3, 136.7, 133.8, 132.8, 130.6, 129.6, 128.9, 128.1, 127.7, 127.6, 127.1, 122.6, 118.1, 112.0, 98.6, 81.3, 53.6, 44.3, 31.5, 27.9, 21.7. HRMS calcd for C36H37N2O7S2 [M＋H]＋ 673.2037, found 673.2035.
(E)-2-(1'-(4-硝基苯基)磺酰基)-2'-苯基-3-(甲苯磺酰氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-吡咯烷]-4'-基)乙酸叔丁酯(4j): 白色固体, 54.1 mg, 产率75%, >20∶1 d.r. m.p. 227~228 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.91~7.86 (m, 4H), 7.47~7.43 (m, 3H), 7.10 (s, 5H), 7.02 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.41~4.36 (m, 1H), 3.67 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.31~2.28 (m, 1H), 2.17~2.10 (m, 1H), 2.02~1.97 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 176.6, 169.4, 150.0, 144.6, 142.8, 139.6, 138.0, 133.2, 130.6, 129.7, 128.8, 128.4, 127.9, 127.1, 126.9, 124.1, 122.8, 117.9, 112.0, 98.3, 81.6, 74.9, 53.6, 44.5, 31.1, 27.9, 21.7. HRMS calcd for C36H35-N3O9S2Na [M＋Na]＋ 740.1707, found 740.1695.
(E)-2-(1'-(萘-2-基磺酰基)-2'-苯基-3-(甲苯磺酰基)-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-吡咯烷]-4'-基)乙酸叔丁酯(4k): 白色固体, 57.8 mg, 产率80%, 10∶1 d.r. m.p. 167~169 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.87~7.80 (m, 4H), 7.74~7.58 (m, 4H), 7.41 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.13~7.04 (m, 5H), 6.97 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.46~4.41 (m, 1H), 3.69 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.52 (s, 4H), 2.17~2.10 (m, 1H), 2.02~1.97 (m, 1H), 1.27 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 176.8, 169.6, 169.4, 143.6, 139.4, 138.1, 134.8, 134.3, 133.6, 132.0, 130.5, 129.5, 129.4, 129.3, 129.2, 128.7, 128.1, 127.7, 127.6, 127.4, 127.3, 126.9, 122.62, 122.56, 118.0, 112.0, 98.6, 81.2, 74.7, 53.4, 44.2, 31.6, 29.6, 27.8, 21.7. HRMS calcd for C40H39N2O7S2 [M＋H]＋ 723.2194, found 723.2180.
3.2.2 化合物5的合成
在反应瓶中, 依次加入螺环化合物3a (0.1 mmol)和四氢呋喃(THF, 2 mL), 0 °C条件下缓慢滴加四氢铝锂溶液(0.3 mL, 1 mol/L)后, 搅拌30 min, 加入饱和氯化铵溶液淬灭反应, DCM萃取反应液(10 mL×3), 合并有机相, 无水Na2SO4干燥, 减压浓缩. 硅胶快速色谱法淋洗剂: [V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1]分离纯化, 得到N-(4'-(2-羟乙基)-2'-苯基-1'-甲苯磺酰基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-吡咯烷]-3-基)-4-甲基苯磺酰胺(5), 无色油状物, 56.4 mg, 产率 91%, 18∶1 d.r. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44~7.36 (m, 4H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.11~7.06 (m, 3H), 6.93 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.57~6.43 (m, 2H), 6.13 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.13~4.08 (m, 1H), 3.58 (t, J=11.6 Hz, 1H), 3.53~3.42 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.18~2.06 (m, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.44~1.41 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 157.8, 144.3, 143.4, 137.3, 136.2, 134.9, 130.6, 130.3, 130.1, 129.7, 127.5, 127.4, 127.0, 124.5, 123.4, 121.0, 109.8, 97.0, 68.1, 60.7, 59.1, 53.0, 44.2, 28.1, 21.6, 21.5. HRMS calcd for C35H36N2O7S2Na [M＋Na]＋ 683.1856, found 683.1851.
3.2.3 化合物6的合成
在反应瓶中, 依次加入螺环化合物3a (0.1 mmol)、甲苯(2 mL)、碱性氧化铝 (8 mmol), 90 °C条件下搅拌8 h, 过滤, 加入饱和氯化铵溶液淬灭反应, DCM萃取反应液(10 mL×3), 合并有机相, 无水Na2SO4干燥, 减压浓缩. 硅胶快速色谱法[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1]分离纯化, 得到2-(3-氧代-2'-苯基-1'-甲苯磺酰基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-吡咯烷]-4'-基)乙酸叔丁酯(6), 无色油状物, 29.5 mg, 产率 55%, 17∶1 d.r. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.75 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50~7.35 (m, 4H), 7.17~7.08 (m, 5H), 6.92 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.30~4.26 (m, 1H), 3.65 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.62~2.52 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.23~2.16 (m, 1H), 2.03~1.98 (m, 1H), 1.29 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 197.8, 171.2, 169.5, 144.1, 138.5, 134.2, 133.8, 129.9, 127.9, 127.8, 127.6, 127.4, 123.9, 122.2, 121.3, 112.8, 96.0, 81.3, 71.7, 53.8, 42.0, 32.0, 27.8, 21.6. HRMS calcd for C30H31NO6SNa [M＋Na]＋ 556.1764, found 556.1769.
辅助材料(Supporting Information) 化合物3a~3j, 4a~4k, 5~6的1H NMR和13C NMR谱图, 化合物3a (CCDC 2414966)的单晶结构数据. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.
(Li, L.)