吲哚及其衍生物不仅广泛存在于天然产物中, 而且在化工原料、材料、农业及生物化学等众多领域有着至关重要的作用[1]. 其中, 2-吲哚酮作为一种多功能支架, 长期以来被视为各类药物结构的核心单元. 特别是近年来, 含有2-吲哚酮结构的药物展现出了丰富多样的治疗潜力[2]. 因此, 高效的合成多官能化2-吲哚酮方法吸引了越来越多有机化学家的关注. 早在1878年, Baeyer等[3]通过锡和盐酸还原2-硝基苯乙酸进而傅克环化, 首次合成了2-吲哚酮. 随后, 大量关于2-吲哚酮的合成方案相继被开发. 其中, N-芳基丙烯酰胺的串联环化反应, 因简单高效直接合成官能化的吲哚酮受到了广泛关注[4]. 如2015年, Tan课题组[5]报道了铁介导的N-芳基丙烯酰胺氢金属化/环化合成吲哚酮的方法. 2020年, Hu课题组[6]发展了钯催化的环丁烯砜与邻卤代N-芳基丙烯酰胺合成Z-共轭二烯取代的吲哚酮的方法. 2022年, Chatterjee课题组[7]提出了光催化下三氟甲基酮和N-芳基丙烯酰胺合成含二氟甲基吲哚酮的途径. N-芳基丙烯酰胺构建吲哚酮具有底物廉价易得、操作简单、良好的官能团耐受性和区域选择性, 具有很大的应用潜力.
近年来, 可见光氧化还原反应作为一种条件温和、环境友好的方法广泛应用于有机合成中[8-9]. 最近, Ritter课题组和王鹏等[10-14]分别通过温和的方法合成了芳基硫鎓盐, 使得可见光催化的芳基硫鎓盐参与的芳基偶联反应得到广泛研究(图1a~1b). 然而, 这些报道多数需要外加金属光催化剂或有机光催化剂, 金属残留、光催化剂昂贵且难以回收等因素限制了该反应的规模化应用. 近期, 电子供体-受体(EDA)复合物的光化学反应受到越来越多的关注, 该策略利用电子受体底物A和供体分子D的相互作用生成一种特殊的分子聚集体, 通过可见光激活经单电子转移(SET)过程产生自由基和离去基团, 反应无需外加光催化剂[15-16]. 2021年, Procter课题组[17]利用原位产生芳基硫鎓盐作为电子受体-新设计的三芳基胺供体相结合形成EDA复合物, 通过可见光激发产生芳基自由基, 在无光催化剂的条件下, 实现了芳烃选择性烷基化和氰基化反应(图1c). 此后, Molander[18]、Yu[19]、Zhang[20-21]、Yang[22]等课题组利用可见光促进EDA复合物的策略实现芳基的硫醚化、氰基化、烷基化、磺化和磷酰化等过程[23-25]. 尽管如此, 使用芳基硫鎓盐EDA复合物的自由基串联环化反应仍处于发展阶段[26]. 结合以上报道以及我们课题在可见光催化自由基串联环化反应研究的基础上[27-31], 本文发展了在无光催化剂条件下, 芳基硫鎓盐与N-芳基丙烯酰胺形成EDA复合物, 经光激发产生芳基自由基与不饱和键的自由基串联环化反应合成吲哚酮类化合物的方法(图1d). 需要指出的是, 几乎同时Granados课题组[32]也利用该策略实现了类似的研究.
1 结果与讨论
最初, 选取0.2 mmol苯基噻蒽硫鎓盐(1a)与0.1 mmol N-甲基对氟苯基甲基丙烯酰胺(2c)作为模板反应物, 0.2 mmol的K2CO3为碱(底物2c的2倍量), 乙腈为溶剂, 10 W功率的395 nm灯光照12 h后, 以48%的产率得到了目标产物3ac(表1, Entry 1). 随后, 从光的波长、反应时长、溶剂和碱等方面对反应条件进行了优化. 首先, 对光波长的筛选结果表明, 波长为395 nm的光有利于反应的进行(表1, Entries 2, 3), 因此, 选取395 nm灯作为光源. 其次, 对反应时长进行了研究, 当反应时间为10 h, 体系中底物2c仍有剩余, 当反应延长至14 h, 产率并未出现明显变化(表1, Entries 4, 5). 因此, 以12 h为最适宜的反应时长. 在不加碱时反应产率下降至40% (表1, Entry 6). 接下来, 对反应溶剂进行筛选, 实验结果表明, 二甲基亚砜能使产率达到47%, 其他试剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、氯甲烷(DCM)、甲苯、EtOH和1,4-二噁烷作为溶剂时, 反应产率有所降低(表1, Entries 7~13). 在此基础之上, 进一步探究了混合溶剂对反应的影响, 尝试了不同比例的乙腈和二甲基亚砜为溶剂, 最终确定乙腈/二甲基亚砜(V∶V=1∶4)时, 反应能够达到52%的产率(表1, Entries 14~16). 通过碱的筛选表明其他碳酸盐、甲酸盐和有机碱[2,6-二甲基吡啶、1,5-二氮杂二环[5.4.0]＋一烯-5 (DBU)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、三乙胺(NEt3)]均不能使产率提升(表1, Entries 17~24). 在后续的优化过程中, 发现向体系中加入5 mg的无水硫酸钠, 反应产率能够提升至58%(表1, Entry 25); 进一步增加无水硫酸钠的量对反应收率没有影响(表1, Entry 26). 推测硫酸钠在反应中可能起到除水的作用. 随后, 用3 Å和4 Å分子筛代替无水硫酸钠时, 产率几乎没有变化(表1, Entries 27, 28), 进一步验证了上述猜测. 筛选碱用量的实验结果表明, 2倍量碳酸钾反应效率最佳(表1, Entries 29~32). 此外, 当使用0.2 mmol碳酸钠和0.2 mmol氯化钾代替碳酸钾时, 同样能够以58%的产率得到产物(表1, Entry 33), 该结果证明了在反应中碳酸根和钾离子对反应有促进作用. 随即在光源功率方面进行了考察, 使用5 W的LED为光源时, 仅能以37%的收率得到目标产物(表1, Entry 34). 最后, 将苯基噻蒽硫鎓盐(1a)替换为苯基二苯并噻吩硫鎓盐(1a')或将阴离子由三氟甲磺酸根替换为四氟硼酸根(1a'')时, 均未能提升目标产物的收率. 综上所述, 反应的最佳条件确定为N-甲基对氟苯基甲基丙烯酰胺(0.1 mmol)、三氟甲磺酸苯基噻蒽硫鎓盐(0.2 mmol)、碳酸钾(0.2 mmol)、无水硫酸钠(5 mg)和1 mL乙腈/二甲基亚砜(V∶V=1∶4)的溶剂, 在氮气条件下常温反应12 h.
表1 标准反应条件优化aTable 1 Optimization of the standard reaction conditions |
| Entry | Base (equiv.) | Solvent (V∶V) | Yieldb/% |
|---|---|---|---|
| 1 | K2CO3 (2) | MeCN | 48 |
| 2c | K2CO3 (2) | MeCN | 20 |
| 3d | K2CO3 (2) | MeCN | Trace |
| 4e | K2CO3 (2) | MeCN | 46 |
| 5f | K2CO3 (2) | MeCN | 47 |
| 6 | None | MeCN | 40 |
| 7 | K2CO3 (2) | DMF | 41 |
| 8 | K2CO3 (2) | THF | 42 |
| 9 | K2CO3 (2) | DCM | 31 |
| 10 | K2CO3 (2) | Toluene | 41 |
| 11 | K2CO3 (2) | EtOH | 43 |
| 12 | K2CO3 (2) | DMSO | 47 |
| 13 | K2CO3 (2) | 1,4-Dioxane | 29 |
| 14 | K2CO3 (2) | MeCN/DMSO (1∶1) | 43 |
| 15 | K2CO3 (2) | MeCN/DMSO (1∶4) | 52 |
| 16 | K2CO3 (2) | MeCN/DMSO (1∶9) | 47 |
| 17 | Li2CO3 (2) | MeCN/DMSO (1∶4) | 44 |
| 18 | Na2CO3 (2) | MeCN/DMSO (1∶4) | 46 |
| 19 | Cs2CO3 (2) | MeCN/DMSO (1∶4) | 40 |
| 20 | HCOOK (2) | MeCN/DMSO (1∶4) | 28 |
| 21 | 2,6-Lutidine (2) | MeCN/DMSO (1∶4) | 51 |
| 22 | DBU (2) | MeCN/DMSO (1∶4) | 33 |
| 23 | DABCO (2) | MeCN/DMSO (1∶4) | 39 |
| 24 | NEt3 (2) | MeCN/DMSO (1∶4) | 27 |
| 25g | K2CO3 (2) | MeCN/DMSO (1∶4) | 58 |
| 26h | K2CO3 (2) | MeCN/DMSO (1∶4) | 58 |
| 27i | K2CO3 (2) | MeCN/DMSO (1∶4) | 57 |
| 28 j | K2CO3 (2) | MeCN/DMSO (1∶4) | 56 |
| 29g | K2CO3 (0.05) | MeCN/DMSO (1∶4) | 51 |
| 30g | K2CO3 (1) | MeCN/DMSO (1∶4) | 54 |
| 31g | K2CO3 (1.5) | MeCN/DMSO (1∶4) | 57 |
| 32g | K2CO3 (2.5) | MeCN/DMSO (1∶4) | 58 |
| 33g,k | Na2CO3 (2) | MeCN/DMSO (1∶4) | 58 |
| 34g,l | K2CO3 (2) | MeCN/DMSO (1∶4) | 37 |
a Reaction conditions: 1a (0.2 mmol), 2c (0.1 mmol), base (0.2 mmol), and dry degassed solvent (1.0 mL) under N2 at room temperature use 10 W 395 nm LED. b Calculated by 19F NMR using bis(4-fluorophenyl)methanone as internal standard from the crude mixture. c 365 nm LED. d 460 nm LED. e 10 h. f 14 h. g 5 mg of Na2SO4 was added. h 50 mg of Na2SO4 was used. i 5 mg of 3 Å MS replaced Na2SO4. j 5 mg of 4 Å MS replaced Na2SO4. k 0.2 mmol of KCl was added. l 5 W LED. |
在最佳反应条件下, 探究了反应底物的适用性(表2). 首先, 在使用N-对甲苯基甲基丙烯酰胺(2a)作为受体, 以考察芳基硫鎓盐芳环对位取代基对反应的影响, 例如当芳环对位分别为氢原子、卤原子、甲基、甲氧基和叔丁基时, 能够以38%~62%的收率得到相应的吲哚酮类化合物(表2, 3aa~3ha). 相较而言, 富电子单取代芳烃更有利于偶联反应的发生. 随后使用给电子的芳基硫鎓盐作为芳基自由基源, 研究不同对位取代的N-芳基丙烯酰胺对反应的影响, 当对位上引入氢、卤素、甲基或甲氧基, 反应均能以50%~63%产率得到相应的吲哚酮衍生物(表2, 3ha~3hf), 接下来, 在氮原子上引入乙基、苯基或苄基时, 反应的产率并未受到影响(表2, 3hg~3hi). 最后, 测试芳基硫鎓盐和N-芳基丙烯酰胺上不同取代基相互组合时对反应效率的影响, 上述反应均能以中等以上的收率得到吲哚酮衍生物(表2, 3fc~3gg). 值得注意的是, 当使用稠杂环丙烯酰胺为底物时, 反应同样能顺利进行, 以40%的收率得到并环吲哚酮3gj. 然而, 使用具有强吸电子基团的对三氟甲苯基噻蒽硫鎓盐, 仅能够以34%~35%的收率得到目标产物(3ia~3ib). 结合上述不同取代基团的收率差异, 进一步探索芳基噻蒽硫鎓盐和N-芳基甲基丙烯酰胺底物中的电子效应对反应的影响, 使用芳环4位电子效应不同的等物质的量的芳基噻蒽硫鎓盐或N-芳基甲基丙烯酰胺混合物进行了分子间竞争实验. 产物混合物的1H NMR分析表明, 对于芳基硫鎓盐底物来说, 芳环上的供电子基团更有利于反应的转化, 而对于N-芳基丙烯酰胺底物来说, 芳环上基团的供电子基团仅表现出略高的反应活性(图2a).
表2 芳基硫鎓盐与N-芳基丙烯酰胺反应的适用范围aTable 2 Scope of the reaction of aryl thianthrenium salts and N-aylacrylamides |
 |
a Reaction conditions: 1 (0.2 mmol), 2 (0.1 mmol), K2CO3 (0.2 mmol), and Na2SO4 (5 mg) in 1 mL dry degassed solvent (MeCN/DMSO, V∶V=1∶4) under N2 at room temperature and 10 W 395 nm lamp irradiation. b Isolated yield. |
为了深入探索芳基硫鎓盐和N-芳基丙烯酰胺的环化机理, 进行了一系列的机理探究实验. 最佳反应条件下, 向体系中加入5 equiv.的TEMPO (2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物), 通过高分辨质谱监测到了TEMPO与苯基自由基的加合物, 该结果证实了苯基自由基可能参与这个转化过程(图2b). 接下来对这一反应进行了开关灯实验, 实验结果表明, 该反应不属于链式自由基反应(图2c). 最后, 对反应体系中各组分及混合物的紫外/可见吸收光谱进行了分析, 各组分自身在可见光波段均未显示出显著的吸收, 1a、2b混合液和1a、2b、碳酸钾的混合液在吸光波长上可以看出较为明显的红移, 此外, 上述两组混合溶液颜色由无色变为了黄色, 这一现象初步证明体系中可能出现了光活性的EDA络合物. 以上探究结果为反应机制提供了重要支撑.
基于以上研究与以往文献报道, 提出了可能的循环机理(图3). 首先, 在溶液环境下, 噻蒽硫鎓盐1中的硫原子与碳酸根离子形成EDA复合物中间体A; 在395 nm近紫外光照射下EDA复合物发生了单电子转移(SET), 得到碳酸根自由基B和芳基自由基C以及噻蒽分子, 其中噻蒽分子经分离回收后可进行重复利用; 接下来芳基自由基C与N-芳基丙烯酰胺2进行Giese自由基加成反应得到自由基中间体D, 随后中间体D发生自由基环化反应得到中间体E; E继续和碳酸根自由基B发生单电子转移得到中间体F, 最后在碱存在下, F通过去质子化得以生成最终产物3.
2 结论
综上, 本文利用芳基硫鎓盐与N-芳基丙烯酰胺类化合物形成电子供体-受体复合物, 在无催化剂条件下, 通过光照射激发, 经自由基串联环化过程一步合成了多取代的苄基吲哚酮类化合物. 分别对光的波长、碱、添加剂、溶剂等因素进行考察优化, 得到了最佳反应条件. 并在这一基础上探究了反应对不同官能团的耐受性, 证明该反应体系对底物具有良好适用性. 同时, 由于芳基硫鎓盐具有高度的选择性, 为选择性实现芳基官能化提供了新策略. 最后, 根据机理探究实验提出了可能的反应机理, 也为后续类似的反应提供了理论依据.
3 实验部分
3.1 仪器与试剂
核磁共振仪(Bruker AVANCE III 400 MHz型, Bruker AVANCE III HD 700 MHz型), 质谱仪(Bruker Q-TOF 6540型), 熔点测定仪(XT-5型), WATTCAS光合成仪.
3.2 实验方法
在干燥过的、装有搅拌子的石英光反应管中依次加入芳基噻蒽硫鎓盐(0.2 mmol)、N-芳基丙烯酰胺(0.1 mmol)、无水碳酸钾(0.2 mmol)、无水硫酸钠(5 mg)以及超干乙腈(0.2 mL和超干二甲基亚砜(0.8 mL), 使用氮气回填4次. 将光反应管置于395 nm光反应仪中在常温下反应12 h. 反应结束后减压浓缩反应液, 使用柱层析色谱法以石油醚(PE)/乙酸乙酯(EA) (V∶V=10∶1)作为展开剂进行分离纯化, 得到产物苄基吲哚酮.
1,3,5-三甲基-3-苄基吲哚-2-酮(3aa): 淡黄色固体, m.p. 72~74 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.08~7.04 (m, 3H), 6.99~6.97 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.86~6.84 (m, 2H), 6.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.09 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.99 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.46 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 179.9, 140.8, 136.3, 133.1, 131.5, 129.9, 127.9, 127.5, 126.4, 124.2, 107.4, 49.9, 44.5, 25.9, 22.8, 21.2. HRMS calcd for C18H20NO [M＋H]＋ 266.1500, found 266.11495.
1,3,5-三甲基-3-(4-氟苄基)吲哚-2-酮(3ba): 淡黄色固体, m.p. 126~127 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.00~6.97 (m, 2H), 6.80~6.76 (m, 2H), 6.75~6.70 (m, 2H), 6.51 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.09 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.94 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.45 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 179.7, 161.6 (d,
J=242.8 Hz), 140.8, 132.9, 132.0 (d, J=3.4 Hz), 131.6, 131.2 (d, J=7.93 Hz), 128.1, 123.9, 114.3 (d, J=21.0 Hz), 107.6, 50.0, 43.7, 25.9, 22.8, 21.2; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －116.69. HRMS calcd for C18H19NOF [M＋
H]＋ 284.1206, found 284.1212.
1,3,5-三甲基-3-(4-氯苄基)吲哚-2-酮(3ca): 淡黄色固体, m.p. 110~112 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.00 (q, J=19.6 Hz, 4H), 6.76 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.52 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.09 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.94 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.45 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 179.6, 140.8, 134.8, 132.7, 132.3, 131.7, 131.1, 128.2, 127.6, 123.9, 107.7, 50.0, 43.8, 25.9, 22.9, 21.2. HRMS calcd for C18H19NOCl [M＋H]＋ 301.1047, found 301.3056.
1,3,5-三甲基-3-(4-溴苄基)吲哚-2-酮(3da): 淡黄色固体, m.p. 105~107 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.18~7.15 (m, 2H), 7.01~6.97 (m, 2H), 6.23~6.69 (m, 2H), 6.52 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.07 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.45 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 179.5, 140.7, 135.3, 132.7, 131.7, 131.5, 130.6, 128.2, 123.9, 120.5, 107.7, 49.9, 43.8, 26.0, 23.0, 21.2. HRMS calcd for C18H19NOBr [M＋H]＋ 345.0551, found 345.0557.
1,3,5-三甲基-3-(4-碘苄基)吲哚-2-酮(3ea): 淡黄色固体, m.p. 99~102 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.58 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.06 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.92 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.44 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 179.5, 140.7, 136.6, 132.7, 131.8, 131.7, 129.9, 128.2, 123.9, 107.7, 92.1, 49.9, 43.9, 26.0, 23.0, 21.2. HRMS calcd for C18H19NOI [M＋H]＋ 392.0467, found 392.0459.
1,3,5-三甲基-3-(4-甲基苄基)吲哚-2-酮(3fa): 淡黄色固体, m.p. 71~75 ℃; 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ: 6.98 (d, J=7.7, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.53 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.04 (d,
J=13.3 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.96 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.43 (s, 3H); 13C NMR (175 MHz, CDCl3) δ: 180.0, 140.8, 135.8, 133.3, 133.2, 131.4, 129.8, 128.2, 127.8, 124.2, 107.4, 49.9, 44.0, 25.9, 22.8, 21.2, 21.0. HRMS calcd for C19H22NO [M＋H]＋ 280.1657, found 280.1654.
1,3,5-三甲基-3-(4-甲氧基苄基)吲哚-2-酮(3ga): 淡黄色油状液体, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.98 (dd,
J=7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.78~6.74 (m, 2H), 6.62~6.58 (m, 2H), 6.52 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.03 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.93 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.43 (s, 3H); 13C NMR (175 MHz, CDCl3) δ: 180.0, 158.1, 140.8, 133.2, 131.4, 130.8, 128.4, 127.9, 124.1, 112.8, 107.5, 55.1, 50.0, 43.7, 25.9, 22.7, 21.2. HRMS calcd for C19H22NO2 [M＋H]＋ 296.1606, found 296.1608.
1,3,5-三甲基-3-(4-叔丁基苄基)吲哚-2-酮(3ha): 淡黄色固体, m.p. 73~76 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.11~7.08 (m, 2H), 7.00 (q, J=8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.79~6.76 (m, 2H), 6.53 (d, J=8 Hz, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.23 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 180.0, 149.2, 140.8, 133.4, 133.2, 131.4, 129.6, 127.9, 124.3, 124.3, 107.4, 49.8, 44.0, 34.3, 31.3, 25.9, 22.6, 21.2. HRMS calcd for C22H28NO [M＋H]＋ 322.2126, found 322.2128.
1,3-二甲基-3-(4-叔丁基苄基)吲哚-2-酮(3hb) :淡黄色固体, m.p. 88~90 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.22~7.18 (m, 1H), 7.10~7.07 (m, 3H), 7.05~7.01 (m, 1H), 6.80~6.76 (m, 2H), 6.64 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.03 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.89 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.22 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 180.1, 149.3, 143.2, 133.3, 133.1, 129.6, 127.7, 124.4, 123.4, 122.0, 107.7, 49.8, 44.0, 34.3, 31.3, 25.9, 22.5. HRMS calcd for C21H26NO [M＋H]＋ 308.1970, found 308.1967.
5-氟-1,3-二甲基-3-(4-叔丁基苄基)吲哚-2-酮(3hc): 淡黄色油状液体, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.12~7.09 (m, 2H), 6.92~6.87 (m, 1H), 6.84~6.78 (m, 3H), 6.54 (dd, J=8.4, 4.0 Hz, 1H), 3.04 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.97 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.23 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 179.8, 159.0 (d,
J=238.4 Hz), 149.5, 139.1 (d, J=1.6 Hz), 135.0 (d, J=8.1 Hz), 132.7, 129.5, 124.5, 113.8 (d, J=23.4 Hz), 111.5 (d, J=24.6 Hz), 108.1 (d, J=8.2 Hz), 50.3, 43.9, 34.3, 31.3, 26.0, 22.5. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －121.22. HRMS calcd for C21H25NOF [M＋H]＋ 326.1875, found 326.1881.
5-氯-1,3-二甲基-3-(4-叔丁基苄基)吲哚-2-酮(3hd): 淡黄色固体, m.p. 77~79 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.16 (q, J=8.4, 1H), 7.12~7.05 (m, 2H), 7.04 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.80~6.76 (m, 2H), 6.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.04 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.97 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.23 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 179.6, 149.6, 141.8, 135.0, 132.6, 129.5, 127.6, 127.4, 124.5, 123.9, 108.6, 50.1, 44.0, 34.3, 31.3, 26.0, 22.4. HRMS calcd for C21H25NOCl [M＋H]＋ 343.1517, found 343.1520.
5-溴-1,3-二甲基-3-(4-叔丁基苄基)吲哚-2-酮(3he): 淡黄色固体, m.p. 74~78 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.12~7.10 (m, 2H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.03 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.96 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.23 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 178.4, 148.5, 141.2, 134.4, 131.5, 129.5, 128.5, 125.7, 123.5, 113.7, 108.1, 49.0, 42.9, 33.3, 30.3, 24.9, 21.4. HRMS calcd for C21H25NOBr [M＋H]＋ 387.1021, found 387.1021.
1,3-二甲基-5-甲氧基-3-(4-叔丁基苄基)吲哚-2-酮(3hf): 淡黄色固体, m.p. 83~87 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.13~7.10 (m, 2H), 6.84~6.80 (m, 2H), 6.73 (q, J=8.4, 1H), 6.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.00 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.97 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.23 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 179.8, 155.6, 149.3, 136.8, 134.6, 133.1, 129.7, 124.4, 112.2, 110.9, 108.0, 55.8, 50.1, 43.8, 34.3, 31.3, 26.0, 22.5. HRMS calcd for C22H28NO2 [M＋H]＋ 338.2075, found 338.2082.
3-甲基-1-乙基-3-(4-叔丁基苄基)吲哚-2-酮(3hg): 淡黄色油状液体, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.23~7.18 (m, 2H), 7.07 (q, J=7.2 Hz, 1H), 7.04~7.02 (m, 2H), 6.72~6.69 (m, 2H), 6.62 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.79~3.70 (m, 1H), 3.32~3.23 (m, 1H), 3.07 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.00 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.19 (s, 9H), 0.73 (t, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 179.4, 149.3, 142.4, 133.6, 133.0, 129.5, 127.7, 124.4, 123.3, 121.9, 107.9, 49.8, 44.4, 34.2, 34.0, 31.3, 22.6, 11.9. HRMS calcd for C22H28NO [M＋H]＋: 322.2126, found 322.2120.
3-甲基-1-苯基-3-(4-叔丁基苄基)吲哚-2-酮(3hh) :淡黄色固体, m.p. 91~98 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38~7.30 (m, 4H), 7.13~7.11 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.47~6.45 (m, 1H), 3.19 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.07 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.24 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 179.1, 149.5, 143.7, 134.4, 133.1, 133.0, 129.5, 129.4, 127.9, 127.7, 126.8, 124.5, 123.2, 122.6, 109.0, 50.4, 45.3, 34.3, 31.3, 22.5. HRMS calcd for C26H28NO [M＋H]＋ 370.2126, found 370.2121.
3-甲基-1-苄基-3-(4-叔丁基苄基)吲哚-2-酮(3hi): 淡黄色固体, m.p. 93~102 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.21~7.15 (m, 4H), 7.10~7.08 (m, 2H), 7.07~7.00 (m, 2H), 6.90~6.84 (m, 4H), 6.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.17 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.09 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.25 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 180.1, 149.3, 142.3, 135.6, 133.3, 129.8, 128.6, 127.6, 127.2, 126.9, 124.6, 123.3, 122.1, 109.1, 50.0, 43.6, 43.5, 34.4, 31.4, 24.1. HRMS calcd for C27H30NO [M＋H]＋ 384.2283, found 384.2287.
5-氟-1,3-二甲基-3-(4-甲基苄基)吲哚-2-酮(3fc): 无色油状液体, 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ: 6.90~6.85 (m, 4H), 6.75 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.54 (dd, J=8.4, 4.2 Hz, 1H), 3.07 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.95 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.44 (s, 3H); 13C NMR (175 MHz, CDCl3) δ: 178.7, 158.0 (d, J=238.5 Hz), 138.0, 135.1, 133.9 (d, J=7.8 Hz), 131.6, 128.6, 127.3, 112.8 (d, J=23.3 Hz), 110.5 (d, J=24.5 Hz), 107.1 (d, J=8.1 Hz), 49.3, 42.9, 25.0, 21.6, 20.0; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －121.18. HRMS calcd for C18H19NOF [M＋H]＋ 284.1406, found 284.1410.
1,3-二甲基-3-苄基吲哚-2-酮(3ab): 淡黄色固体, m.p. 86~88 ℃; 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ: 7.18 (t,
J=7.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.07~7.02 (m, 4H), 6.85 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.62 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.12 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.01 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.48 (s, 3H); 13C NMR (175 MHz, CDCl3) δ: 180.0, 143.1, 136.2, 133.0, 129.8, 127.8, 127.5, 126.4, 123.3, 122.1, 107.8, 49.9, 44.5, 25.9, 22.7. HRMS calcd for C17H18NO [M＋H]＋ 252.1344, found 252.1341.
5-氟-1,3-二甲基-3-苄基吲哚-2-酮(3ac): 无色油状液体, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.10~7.04 (m, 3H), 6.90~6.84 (m, 4H), 6.52 (q, J=9.2 Hz, 1H), 3.13 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.97 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.47 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 179.6, 159.1 (d, J=238.6 Hz), 139.0 (d, J=1.9 Hz), 135.8, 134.7 (d, J=7.9 Hz), 129.8, 127.6, 126.6, 114.9 (d, J=23.3 Hz), 111.4 (d, J=24.4 Hz), 108.2 (d, J=8.1 Hz), 50.5 (d, J=1.8 Hz), 44.5, 26.0, 22.7; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －121.09. HRMS calcd for C17H17NOF [M＋H]＋ 270.1249, found 270.1250.
3-甲基-1-苄基-3-(4-氟苄基)吲哚-2-酮(3bi): 无色油状液体, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30~7.27 (m, 1H), 7.18~7.14 (m, 3H), 7.09~7.05 (m, 2H), 6.83~6.80 (m, 2H), 6.74~6.70 (m, 2H), 6.67~6.64 (m, 2H), 6.46~6.44 (m, 1H), 5.00 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.22 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.08 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 179.5, 161.8 (d, J=244.6 Hz), 142.4, 135.3, 132.8, 132.0 (d, J=32.1 Hz), 131.4 (d, J=7.93 Hz), 128.5, 127.9, 127.3, 126.6, 123.0, 122.3, 114.6 (d, J=20.9 Hz), 109.2, 50.3, 43.4, 43.4, 24.1; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －116.38. HRMS calcd for C23H21NOF [M＋H]＋ 346.1562, found 346.1557.
1,3-二甲基-3-(4-氯苄基)吲哚-2-酮(3cb): 淡黄色油状液体, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.21~7.15 (m, 2H), 7.04 (t, J=15.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.11 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.96 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H); 13C NMR (175 MHz, CDCl3) δ: 179.6, 143.1, 134.7, 132.6, 132.3, 131.1, 128.0, 127.6, 123.1, 122.2, 108.0, 49.9, 43.8, 25.9, 22.9. HRMS calcd for C17H17NOCl [M＋H]＋ 287.0891, found 287.0900.
1,3-二甲基-3-(4-甲基苄基)吲哚-2-酮(3fb): 淡黄色固体, m.p. 116~118 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.19 (t, J=15.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J=6 Hz, 1H), 7.3 (t, J=15.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.64 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.06 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.98 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.45 (s, 3H); 13C NMR (175 MHz, CDCl3) δ: 179.1, 142.1, 134.8, 132.2, 132.1, 128.7, 127.2, 126.6, 122.3, 121.0, 106.7, 48.8, 43.0, 24.9, 21.7, 20.0. HRMS calcd for C18H20NO [M＋H]＋ 266.1500, found 266.1508.
1,3-二甲基-3-(4-甲氧基苄基)吲哚-2-酮(3gb): 无色油状液体, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.21~7.16 (m, 1H), 7.12 (q, J=7.6, 1.6, 1H), 7.05~7.01 (m, 1H), 6.78~6.74 (m, 2H), 6.63 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.61~6.57 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.05 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.95 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H); 13C NMR (175 MHz, CDCl3) δ: 180.1, 158.1, 143.2, 133.2, 130.8, 128.3, 127.7, 123.3, 122.0, 112.9, 107.8, 55.1, 50.0, 43.7, 25.9, 22.6. HRMS calcd for C18H20NO2 [M＋H]＋ 282.1449, found 282.2450.
5-氟-1,3-二甲基-3-(4-甲氧基苄基)吲哚-2-酮(3gc):无色油状液体, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.90~6.85 (m, 2H), 6.80~6.76 (m, 2H), 6.63~6.59 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.54 (q, J=9.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.07 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.92 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H); 13C NMR (175 MHz, CDCl3) δ: 179.7, 159.1 (d, J=238.5 Hz), 158.2, 139.1, 134.9 (d, J=7.7 Hz), 130.7, 127.9, 113.8 (d, J=23.3 Hz), 113.0, 111.3 (d, J=24.2 Hz), 108.2 (d, J=8.3 Hz), 55.1, 50.5, 43.6, 26.0, 22.6; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －121.16. HRMS calcd for C18H19- NO2F [M＋H]＋ 300.1355, found 300.1361.
3-甲基-1-乙基-3-(4-甲氧基苄基)吲哚-2-酮(3gg): 淡黄色油状液体, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.20~7.16 (m, 2H), 7.06~7.02 (m, 1H), 6.75~6.71 (m, 2H), 6.63 (q, J=8 Hz, 1H), 6.58~6.55 (m, 2H), 3.74~3.65 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.44~3.35 (m, 1H), 3.08 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.95 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 0.89 (t, J=7.6 Hz, 3H); 13C NMR (175 MHz, CDCl3) δ: 179.5, 158.2, 142.4, 133.5, 130.8, 128.4, 127.7, 123.3, 121.8, 112.9, 107.9, 55.1, 49.9, 43.8, 34.2, 22.8, 12.2. HRMS calcd for C19H22NO2 [M＋H]＋ 296.1606, found 296.1602.
3-甲基-3-(4-甲氧基苄基)-1-氮杂三环[6.3.1.0,4,12]十二烷-4,6,8(12)-三烯-2-酮(3gj): 淡黄色固体, m.p. 80~82 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.96~6.89 (m, 3H), 6.80~6.76 (m, 2H), 6.62~6.59 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.59~3.53 (m, 1H), 3.45~3.39 (m, 1H), 3.03 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.94 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.68~2.55 (m, 2H), 1.89~1.82 (m, 1H), 1.66~1.58 (m, 1H), 1.45 (s, 3H); 13C NMR (175 MHz, CDCl3) δ: 178.9, 158.1, 138.9, 131.7, 130.8, 128.5, 126.4, 121.5, 121.1, 119.8, 112.8, 55.2, 51.3, 43.7, 38.6, 24.5, 22.1, 21.1. HRMS calcd for C20H22NO2 [M＋H]＋ 308.1606, found 308.1608.
1,3,5-三甲基-3-(4-三氟甲基苄基)吲哚-2-酮(3ia): 无色油状液体, 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (d,
J=7.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.52 (d, J=7.7 Hz, 2H), 3.18 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.03 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.48 (s, 3H); 13C NMR (175 MHz, CDCl3) δ: 179.3, 140.7, 140.4, 132.5, 131.8, 130.0, 128.7 (q, J=32.0 Hz), 128.3, 124.4 (q, J=3.7 Hz), 124.2 (q, J=270.2 Hz), 123.9, 123.4, 107.7, 49.9, 44.2, 25.9, 23.1, 21.2. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －62.45. HRMS calcd for C19H19NOF3 [M＋H]＋ 334.3617, found 334.3616.
1,3-二甲基-3-(4-三氟甲基苄基)吲哚-2-酮(3ib): 无色油状液体, 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.20 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J=7.7, 1H), 3.19 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.05 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.49 (s, 3H); 13C NMR (175 MHz, CDCl3) δ: 179.4, 143.1, 140.3, 132.4, 130.1, 128.7 (q, J=32.0 Hz), 128.1, 124.4 (q, J=3.7 Hz), 124.2 (q, J=270.2 Hz), 123.1, 122.3, 108.0, 49.9, 44.2, 25.9, 23.0. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －62.47. HRMS calcd for C18H17NOF3 [M＋H]＋ 320.1218, found:320.1219.
辅助材料(Supporting Information) 化合物3aa~3ib的1H NMR、13C NMR 和19F NMR谱图. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.
(Lu, Y.)