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2025 , Vol. 45 >Issue 6: 1920 - 1945

DOI: https://doi.org/10.6023/cjoc202502005

REVIEWS

Progress in the Construction of Functionalized Derivatives Based on Dihydropyran Skeleton Modification

  • Zeqi Wei † ,
  • Xinhao Sun † ,
  • Sirui Li ,
  • Wangze Song , *
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  • School of Chemistry, Dalian University of Technology, Dalian, Liaoning 116024
* E-mail:

†The authors contributed equally to this work.

Received date: 2025-02-04

  Revised date: 2025-03-24

  Online published: 2025-04-25

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Abstract

Dihydropyran compounds are one of oxygen-containing heterocyclic compounds widely existing in natural products and have a wide range of biological activities. They are also important synthetic precursors of carbohydrate compounds and some natural products. Therefore, it is of great significance to study the synthesis of these compounds and their derivatives. According to the different dihydropyran products, this review mainly focuses on the research progress in the synthesis of dihydropyran derivatives substituted by oxygen-, carbon-and nitrogen-based groups, and discusses the related mechanism and application range of related reactions.

Key words： dihydropyrans; oxygen-based dihydropyran derivatives; carbon-based dihydropyran derivatives; nitrogen-based dihydropyran derivatives

Cite this article

Zeqi Wei , Xinhao Sun , Sirui Li , Wangze Song . Progress in the Construction of Functionalized Derivatives Based on Dihydropyran Skeleton Modification[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2025 , 45(6) : 1920 -1945 . DOI: 10.6023/cjoc202502005

吡喃是含有一个氧原子和两个双键的不饱和六元杂环化合物, 而二氢吡喃是吡喃的重要饱和衍生物之一, 在吡喃环上存在一个双键. 按照双键位置不同, 主要分为2,3-二氢吡喃和3,4-二氢吡喃两大类(图1a). 二氢吡喃结构是大量存在于天然产物和生物活性分子中的一类重要的结构单元, 在有机合成领域也是一类应用广泛的合成前体, 主要用于糖类化合物及天然产物的合成领域[1]. 例如, 从海洋海绵体中分离得到的天然产物Laulimalide[2], 含有两个二氢吡喃结构, 能促进微管蛋白聚合, 具有抗癌活性; 从红藻中分离出具有二氢吡喃结构的天然产物Martiriol[3], 具有抗肿瘤的作用; 从海洋真菌中分离出来的含有二氢吡喃的大环内酯类化合物 Aspergillide C[4], 具有显著的细胞毒性; 由二氢吡喃环氧化得到的二氢吡喃内酯Tipranavir[5], 是一种人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)蛋白酶抑制剂(图1b). 因此, 对于二氢吡喃类化合物的合成尤其是对其环上碳原子的立体选择性控制一直以来吸引了许多化学家的密切关注.
图1 二氢吡喃的结构及具有生物活性的二氢吡喃类衍生物

Figure 1 Structure of dihydropyrans and bioactive dihydropyran derivatives

传统上合成二氢吡喃类化合物的方法主要包括: (1)通过Ferrier重排反应或Achmatowicz重排反应构建二氢吡喃骨架, (2)通过Hetero-Diels-Alder (HAD)反应构建二氢吡喃骨架, (3)通过烯烃复分解(RCM)构建二氢吡喃骨架等. 上述方法已经被包括作者在内的国内外诸多学者进行过系统梳理和全面总结[6], 但是目前较少有专门关于二氢吡喃骨架修饰构建其官能化衍生物的系统性综述总结. 二氢吡喃类化合物可在一定条件下与各种含氧、碳、氮基亲核试剂反应, 得到相应的氧基、碳基、氮基二氢吡喃类衍生物, 这些衍生物可进一步转化为相应的氧苷糖、碳苷糖和氮苷糖等. 此外, 对于硫基二氢吡喃类衍生物的合成与转化制备硫苷糖也有少量文献报道[7]. 一般来说, 使用二氢吡喃类衍生物作为糖基供体, 大致通过两种反应机理制备相应衍生物[8](如Scheme 1): 路径A使用路易斯酸或者布朗斯特酸促进二氢吡喃类衍生物离去基团离去, 形成碳正离子或氧鎓离子中间体, 之后被亲核试剂进攻得到相应的产物; 路径B在金属催化剂的作用下, 通过离去基团的离去得到π-烯丙基-金属中间体, 之后再被亲核试剂进攻得到相应的产物.
图式1 两种主要合成二氢吡喃类衍生物方法

Scheme 1 Two main methods for the synthesis of dihydropyran derivatives

在本文中, 我们将主要综述氧基二氢吡喃类衍生物、碳基二氢吡喃类衍生物和氮基二氢吡喃类衍生物的合成研究进展, 探讨相关反应机理及应用, 并对该领域的发展前景进行总结与展望.

1 氧基二氢吡喃类衍生物的研究进展

1.1 氧基2,3-二氢吡喃类衍生物的研究进展

2004年, Toste课题组[9]使用高价金属铼络合物[ReOCl3(SMe2)(Ph3PO)]作为催化剂, 甲苯为溶剂, 多种2,3-二氢吡喃类化合物1作为糖基供体与糖基受体2发生加成反应, 立体选择性地生成相应的α-氧苷糖类化合物3, 产率中等到良好(Scheme 2). 此外, 该方法还可用于氮苷糖和硫苷糖的合成.
图式2 铼催化合成氧苷糖类化合物

Scheme 2 Re-catalyzed the synthesis of oxyglycoside compounds

2004年, Lee等[10]使用2,3-二氢吡喃衍生物作为糖基供体, 在钯催化下实现了O-糖基化反应. 其中, 使用Pd(OAc)2作为催化剂, 引入ZnEt2添加剂既能促进亲核加成又有助于离去基团的离去. 另外, 该反应的立体选择性完全由配体结构控制, 当使用2-(叔丁基)-2-联苯膦(DTBBP)作为配体时, 得到了完全β构型的O-苷糖; 而使用P(OMe)3作为配体时, 以α-构型的O-苷糖为主要产物(Scheme 3a). 从反应机理可知, 获得产物的构型主要由钯-配体与底物的配位方式, 以及亲核试剂进攻方式所决定. 此外, 作者推测了四条路线A~D获得α-构型产物可能的反应路径: 使用P(OMe)3作为配体, 这些反应路径可能会相互竞争; 而当DTBBP为配体时, 只保留了直接从4a→6β的反应机制(Scheme 3b).
图式3 钯催化立体选择性合成二氢吡喃类衍生物

Scheme 3 Pd-catalyzed stereoselective synthesis of dihydropyran derivatives

2007, Nguyen小组[11]使用钯-配体-糖基供体络合物的策略来控制二氢吡喃底物上的立体化学, 以较高的立体选择性合成了α-O-苷糖. 以Pd(PhCN)2Cl2作为催化剂, 2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(DTTBP)作为配体, C(3)-三氯乙酰亚胺酸酯基作为离去基团, 多种芳基醇8作为糖基受体直接参与反应, 以较好的产率和良好的α-选择性获得O-苷糖9. 对于活性较低的脂肪醇, 则需要使用更为活泼的锌(II)烷氧基化合物10作为反应底物, 并且以2,6-二叔丁基苯酚作为质子供体促进反应进行, 最终伯醇、仲醇等均可顺利参与反应, 得到单一立体选择性的α-构型产物11 (Scheme 4).
图式4 钯催化立体选择性合成α-O-苷糖

Scheme 4 Pd-catalyzed stereoselective synthesis of α-O-glyco-sides

2009年, Balamurugan等[12]报道了AuCl3催化的3,4,6-三-O-乙酰基-D-葡萄糖烯(12)、3,4,6-三-O-乙酰基-D-半乳糖烯(15)和3,4-二-O-乙酰基-L-鼠李糖烯(17)与醇的反应. 多种醇类化合物, 如伯醇、仲醇、烯丙醇、苄醇和炔丙醇等均可作为糖基受体, 以中等到良好的α-选择性得到相应的二氢吡喃类衍生物14、16和18 (Scheme 5).
图式5 金催化合成二氢吡喃类氧基衍生物

Scheme 5 Au-catalyzed synthesis of dihydropyranyl oxygen derivatives

2017年, Galan课题组[13]提出了一种钯催化非π-烯丙基钯介导的立体选择性糖基化反应. Pd(MeCN)2Cl2催化剂与单齿N-苯基-2-(二叔丁基膦)吡咯配体L1相结合, 多种2,3-二氢吡喃类化合物19、22、24和多种醇试剂17均可参与反应, 得到具有较高α-选择性的3-脱氧糖21、23和25 (Scheme 6a). 从反应机理可知, 在配体作用下形成烷氧基钯中间体, 并释放质子. 经质子催化在位阻较小的平面形成瞬态氧鎓离子. 随后由于空间效应、异头效应和椅状过渡态的影响, 烷氧基钯通过立体选择性反应生成α-构型为主的产物(Scheme 6b).
图式6 钯催化通过二氢吡喃立体选择性合成3-脱氧糖

Scheme 6 Pd-catalyzed stereoselective synthesis of 3-deoxy-glycosides from dihydropyrans

2017年, Galan等[14]随后报道了一种无添加剂的钯催化立体选择性合成O-苷糖的方法. 在室温下使用Pd(MeCN)2Cl2作为催化剂, 在二氯甲烷中一系列含氧亲核试剂27均可与3-O-酰化糖烯26反应, 以良好的α-选择性得到相应的氧基二氢吡喃类衍生物28 (Scheme 7a). 该反应同样通过形成烷氧基钯中间体进行. 不同的是, 质子促进酯基的离去形成环状氧鎓离子, 随后通过亲核试剂的立体选择性加成得到3,4-不饱和二氢吡喃衍生物(Scheme 7b).
图式7 钯催化3-O-酰化糖烯的立体选择性α-O-糖基化反应

Scheme 7 Pd-catalyzed α‑stereoselective O‑glycosylation of 3-O‑acylated glycals

2017年, Liu课题组[15]使用3,4-O-碳酸酯半乳苷糖烯29为糖基供体, 通过使用不同的价态的钯催化剂[Pd(0)和Pd(Ⅱ)]实现了各种糖苷键的立体选择性构建. 当使用Pd(OAc)2为催化剂时, 脂肪醇会与Pd(Ⅱ)在β面上配位, 从而得到β-O-苷糖产物31, 使用芳香醇则会获得α-O-苷糖产物30α; 以Pd2(dba)3作为催化剂时, 由于空间位阻效应只能在β面进行配位, 无论是脂肪醇还是芳香醇都只能得到β-O-苷糖产物30β和31 (Scheme 8a). 根据实验结果, 他们提出了可能的反应机理: Pd(Ⅱ)更倾向于与二氢吡喃的双键直接配位, 通过碳酸酯的导向作用脱羧生成中间体Ⅰ, 钯配合物会阻碍氢键的生成, 并通过两个路径获得不同构型的产物. 与之相反, Pd(0)与膦配体配位后体积太大, 无法在β面与二氢吡喃的双键配位, 因此Pd(0)配合物与二氢吡喃的双键在反面配位形成中间体Ⅱ, 脱羧后由于氢键的作用使脂肪醇或酚类受体在β面进攻π-烯丙基钯中间体Ⅲ, 得到β-O-苷糖 (Scheme 8b).
图式8 Pd(0)和Pd(Ⅱ)催化立体选择性O-糖基化反应

Scheme 8 Pd(0) and Pd(Ⅱ)-catalyzed stereoselective O-glycosylation

2017年, Galan课题组[16]通过Au(Ⅰ)和AgOTf相结合催化糖烯的立体选择性合成3-脱氧糖. [((p-CF3Ph)3P)-AuCl3]作为催化剂, 与AgOTf协同促进二氢吡喃32和醇33的反应, 在温和的条件下以优异的产率和高立体选择性合成α-3-脱氧糖34 (Scheme 9a). 机理研究表明, Au(I)通过活化二氢吡喃的双键形成π-金配合物, 该配合物可导致形成瞬时氧鎓离子, 该离子迅速被氧亲核试剂捕获, 并伴随碳-金键质子化, 得到最终产物34 (Scheme 9b).
图式9 金催化立体选择性合成3-脱氧糖

Scheme 9 Au-catalyzed stereoselective synthesis of 3-deoxyglycosides

2019年, 柴永海和张琦课题组[17]通过控制反应温度和布朗斯特酸, 实现了硅基保护鼠李糖烯35与醇36的立体选择性糖基化反应. 在室温条件下, 以消旋樟脑磺酸[(±)-CSA]为催化剂, 通过动力学控制得到3-脱氧鼠李糖37; 当反应温度升高到85 ℃或使用CF3SO3H作为催化剂时, 通过热力学控制的Ⅰ型费里尔重排反应生成3,4-二氢吡喃38 (Scheme 10).
图式10 温度和布朗斯特酸调控硅基保护鼠李糖类化合物的转化

Scheme 10 Temperature and Brønsted acid-controlled the trans-formation of silyl protected rhamnals

2022年, 姚辉、邹坤和黄年玉课题组[18]以空气(氧气)为氧化剂, 实现了糖烯39与芳基硼酸40的立体选择性O-糖基化反应. 在室温下, 以1,2-二(苯亚磺酰基)乙烷-醋酸钯(II)为催化剂, 1,4-双(二苯膦)丁烷为配体, 碳酸铯为添加剂, 在空气中高产率地获得各种O-苷糖41, 具有优异的β-选择性, 并且该反应可以容忍芳基硼酸苯环上的羟基或氨基等基团. 机理研究表明, 该反应可能通过钯和空气协同作用于芳基硼酸, 原位生成苯酚, 之后通过钯与苯酚的配位作用控制反应的化学选择性和立体选择性(Scheme 11).
图式11 钯催化空气氧化糖烯与芳基硼酸的立体选择性O-糖基化反应

Scheme 11 Pd-catalyzed stereoselective O-glycosylation of glycals with arylboronic acids using air as the oxidant

2024年, 李晓溪和黄年玉、姚辉等[19]发展了钯催化3-O-喹啉酸葡萄糖烯42和醇的反应, 立体发散性合成α-O-苷糖43和β-O-苷糖44. 密度泛函理论(DFT)计算证明, 在较高温度下(110 ℃), 通过喹啉中的氮原子与中心金属钯的配位作用(Pd-N coordination)实现优异的α-选择性; 而在较低温度下(60 ℃), 通过喹啉环与三芳基膦配体的π-π作用(π-π interaction)实现优异的β-选择性(Scheme 12).
图式12 钯催化糖烯与醇的立体发散性O-糖基化反应

Scheme 12 Pd-catalyzed stereodivergent O-glycosylation of glycals and alcohols

随着自由基化学在有机合成领域的复兴, 最近, 叶新山、熊德彩等[20]使用光诱导或电促进等方式, 通过产生活性自由基中间体制备了一系列氧基2,3-二氢吡喃类衍生物.

1.2 氧基3,4-二氢吡喃类衍生物的研究进展

2003年, Feringa课题组[21]以脂肪酶拆分得到的手性二氢吡喃酮酯45为原料, Pd(OAc)2为催化剂, 在亚磷酸三苯酯的参与下, 通过钯催化的烯丙基取代反应成功合成了一系列3,4-二氢吡喃酮类氧基衍生物47 (Scheme 13). 一级和二级脂肪醇均能与纯对映体的二氢吡喃酮酯顺利反应, 得到相应的二氢吡喃酮衍生物, 并且完全保持立体化学性特征.
图式13 钯催化合成氧基3,4-二氢吡喃酮类衍生物

Scheme 13 Pd-catalyzed the synthesis of 3,4-dihydropyranoneoxy derivatives

2003年, O'Doherty等[22]采用与Feringa课题组类似的方法, 在三(二亚苄基丙酮)二钯/氯仿加合物[Pd2-(dba)3•CHCl3]的催化作用下, 选择性地将α-2-取代6-酯基-2H-吡喃-3(6H)-酮48α转化为立体构型完全保持的α-2-取代6-烷氧基-2H-吡喃-3(6H)-酮50α, 同样地将含有β-酯基的吡喃酮48β转化为含有β-烷氧基的吡喃酮50β (Scheme 14a). 该类二氢吡喃酮碳酸酯是通过Achmatowicz重排产物进行酰化得到的. 首先, 糠醇51在N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)的作用下发生Achmatowicz重排, 得到羟基无保护的二氢吡喃酮52, 之后进行酰化反应获得相应的二氢吡喃酮碳酸酯类化合物53 (Scheme 14b).
图式14 以Achmatowicz重排产物为原料合成3,4-二氢吡喃酮类衍生物

Scheme 14 Synthesis of 3,4-dihydropyranone derivatives from the products of Achmatowicz rearrangement

2004年, O'Doherty课题组[23]将钯催化的糖基化反应用于寡聚二氢吡喃酮衍生物的合成. 首先, 从糠醇类化合物54出发, 经过Achmatowicz重排和酰化反应合成Boc保护二氢吡喃酮55, 之后在钯催化下, 与苄醇反应得到苄氧基二氢吡喃酮56. 产物56可以在HF的作用下脱TBS基团, 在钯催化下进一步与二氢吡喃酮55反应生成1,6-双吡喃酮58; 另外还可以通过NaBH4将羰基还原为59, 之后与二氢吡喃酮反应55生成1,4-双吡喃酮60 (Scheme 15). 上述反应均可以通过底物的立体化学控制产物的立体选择性.
图式15 钯催化合成寡聚二氢吡喃酮衍生物

Scheme 15 Pd-catalyzed synthesis of oligopyranone derivatives

2006年, Toshima等[24]通过模拟溶菌酶引发的水解反应, 设计了以3,4-二氢吡喃类衍生物为糖基供体的策略. 在Yb(OTf)3的活化下, 醇62作为亲核试剂与3,4-二氢吡喃化合物61和64反应, 以良好的立体选择性获得了相应的O-苷糖63和65 (Scheme 16a). 他们认为二氢吡喃乙酸酯经过路易斯酸的活化, 生成稳定的氧鎓离子或碳正离子, 之后被亲核试剂捕获得到最终产物 (Scheme 16b).
图式16 路易斯酸催化糖苷化反应

Scheme 16 Lewis acid-catalyzed the glycosidation

2006年, O'Doherty等[25]报道了钯催化受保护的D-酪氨酸66和二氢吡喃酮55的反应. 它们在Pd2(dba)3/ PPh3的催化下于CHCl3中反应, 以92%的产率得到α-选择性的二氢吡喃酮67. 67在－24 ℃下用NaBH4还原, 通过底物控制得到烯丙醇68 (dr>20∶1). 在钯的催化下将烯丙醇68与55进行二次反应, 得到1,4-连接-α-双二氢吡喃酮69, 并且立体化学完全保持(Scheme 17).
图式17 钯催化D-酪氨酸和二氢吡喃酮的反应

Scheme 17 Pd-catalyzed reaction of D-tyrosine and dihydropyranones

2006年, O'Doherty课题组[26]以修饰的山奈酚70为供体, 在Pd(PPh3)2的催化下, 在CH2Cl2中于0 ℃下和L-吡喃酮酯71进行糖基化反应, 以85%的产率和α-选择性得到氧基二氢吡喃酮类衍生物72 (Scheme 18), 产物可进行后续转化获得山奈酚苷糖及其衍生物.
图式18 以山奈酚为原料合成二氢吡喃酮类衍生物

Scheme 18 Synthesis of dihydropyranone derivatives derived from perbenzylated kaempferol

2010年, Toshima课题组[27]发现使用路易斯酸作为催化剂, 75作为糖基受体选择性地与3,4-二氢吡喃73(非3,4-二氢吡喃酮74)发生糖基化反应(Scheme 19a). 于是, 他们利用该特性, 在TMSOTf的催化作用下, 通过两步串联反应, 成功实现了三糖80的合成. 通过改变溶剂防止了第一个糖苷键的断裂, 并提高了第二步α-糖苷化的立体选择性(Scheme 19b).
图式19 3,4-二氢吡喃类衍生物的化学选择性糖基化

Scheme 19 Chemoselective glycosylations using 3,4-dihydropyranone derivatives

2009年, Krische课题组[28]报道了钯催化的烯丙酯的动力学拆分. 首先, 通过Achmatowicz重排以及酰化反应, 得到外消旋的二氢吡喃酮特戊酸酯rac-81. 之后, 在[(η3-C3H5)PdCl]2和Trost配体L2作用下, 使用对硝基苯甲醇82作为亲核试剂, 通过烯丙基取代反应对rac-81进行了动力学拆分, 以70%的产率、92%的ee值得到S构型的二氢吡喃酮特戊酸酯(S)-81. 以96%的产率、68%的ee值获得另一产物氧基二氢吡喃酮类衍生物(R)-83 (Scheme 20).
图式20 钯催化的烯丙酯的动力学拆分

Scheme 20 Pd-ctalyzed kinetic resolution of allylic esters

2014年, Ramasastry课题组[29]开发了一种在温和的水相条件下合成双环缩醛的简便方法. 在水相中, NaHCO3作碱, 1,3-二羰基化物84先与二氢吡喃酮85发生Michael加成反应, 然后通过烯醇的环化形成环缩醛, 通过这种串联反应得到双环缩醛86 (Scheme 21).
图式21 碱促进合成双环缩醛化物

Scheme 21 Base-promoted synthesis of bicyclic acetal compound

2015年, Ortiz等[30]报道了一种有机催化剂介导的动态动力学选择性酰化反应(Non-Enzymatic Dynamic Kinetic Asymmetric Transformation, DKEAT). 商业化的(－)-左旋咪唑作为DKEA反应的催化剂, 从消旋体羟基二氢吡喃酮87出发, 以良好的对映选择性得到相应的酯89. 产物89a可进一步与对甲苯硫酚发生亲核加成得到C-2硫化物, 而后在－78 ℃立即与三甲基硅炔基锂试剂在一锅中反应制备脱氧吡喃糖90 (Scheme 22).
图式22 二氢吡喃酮的动态动力学选择性酰化反应

Scheme 22 DKEAT of dihydropyranones

2015年, Tang课题组[31]开发了一种有机催化剂介导的动态动力学选择性酰化(DKDA), 对所有底物都具有较高的非对映选择性. 首先, 在手性有机催化剂2,3-二氢-2-苯基咪唑并[1-B]苯并噻唑(BTM)作用下, 二氢吡喃酮91发生DKDA反应得到相应的酯92. 之后, 在Pd2(dba)3作用下, 通过π-烯丙基-Pd中间体立体选择性地构筑糖苷键. 其中, 有机碱N,N-二异丙基乙胺显著提高了顺式二氢吡喃酯cis-92的立体选择性(Scheme 23). 因此, 通过手性有机催化剂介导的DKDA和钯催化的糖基化反应相结合, 可以实现对吡喃异头位手性中心的立体选择性控制.
图式23 DKDA法高立体选择性合成氧基二氢吡喃酮衍生物

Scheme 23 High stereoselective synthesis of oxydihydropyranone derivatives by DKDA method

2016年, 汪舰课题组[32]通过手性N-杂环卡宾(NHCs)催化6-羟基吡喃酮(94、97)和烯基醛95或炔基醛98的动态动力学酰化反应, 合成了多种6-取代3-吡喃酮类化合物(96、99), 具有较高的非对映选择性和对映体选择性(Scheme 24). 他们将此方法成功地运用在糖苷类化合物的合成中, 有效地解决了立体选择性构建糖苷键的难题, 为糖苷类化合物的合成提供了新的方法.
图式24 NHC催化二氢吡喃酮的动态动力学选择性酰化反应

Scheme 24 NHC-catalyzed dynamic kinetic stereoselective acylation of dihydropyranones

2015年, O'Doherty和陈迁等[33]开发了金或银催化的吡喃酮糖基供体的O-糖基化反应, 在温和的条件下以良好的非对映选择性顺利地得到了α-氧基二氢吡喃酮. 他们以Boc保护的二氢吡喃酮100为糖基供体, 在AuCl3或AgSbF6的催化下, 温和、高效和非对映选择性地合成了一系列氧基二氢吡喃酮衍生物102 (Scheme 25).
图式25 金或银催化合成二氢吡喃酮类氧基衍生物

Scheme 25 Au or Ag-catalyzed the synthesis of dihydropyranoneoxy derivatives

2015年, Tang与Guo等[34]报道了铱催化二氢吡喃酮的高立体选择性动态动力学异构化反应. 异构化反应的底物103很容易通过Achmatowicz重排来制备, 以[(Ir(cod)Cl)2]为催化剂, 可以在非常温和的条件下以高的对映和非对映选择性生成二氢吡喃内酯104 (Scheme 26). 这种新型内部氧化还原异构化反应为一系列天然糖的对映或非对映选择性合成提供了关键的中间体砌块.
图式26 铱催化的氧化还原异构化反应

Scheme 26 Ir-catalyzed redox isomerization

2018年, Deska等[35]开发了酶催化方法替代铱催化剂实现二氢吡喃酮衍生物的氧化还原异构化. 同样使用Achmatowicz重排的产物105作为原料, 通过改造乙醇脱氢酶为人工羟基烯酮异构酶, 成功地以高度对映体和非对映选择性的方式生成了γ-羟基-δ-内酯106 (Scheme 27), 这种受化学启发的酶催化方式进一步丰富了酶催化反应的类型.
图式27 酶催化的氧化还原异构化反应

Scheme 27 Enzyme-catalyzed redox isomerization

2 碳基二氢吡喃类衍生物的研究进展

目前, 已有综述详细总结了基于糖烯的碳苷合成方法研究进展[36], 本文仅总结烯烃结构处无额外取代基或官能团的碳基二氢吡喃类衍生物的研究进展.

2.1 碳基2,3-二氢吡喃类衍生物的研究进展

1981年, Fraser-Reid等[37]使用路易斯酸BF3•Et2O为催化剂, 以三乙酰葡萄糖烯107和三甲基硅氧基苯乙烯108为原料, 通过形成烯丙基碳正离子-氧鎓离子中间体, 成功合成了C-苷糖109, 产率99%, α与β构型比为4∶1 (Scheme 28).
图式28 路易斯酸催化以烯醇硅烷为供体的C-糖基化反应

Scheme 28 Lewis aicd-catalyzed C-glycosylation with enol-silane as donor

2001年, Maddaford课题组[38]报道了钯催化糖烯110与芳基硼酸111的立体选择性C-芳基糖苷化反应. 在温和的条件下, 通过硼酸衍生物与Pd(Ⅱ)盐反应生成σ-芳基-Pd络合物, 之后与糖烯的双键发生加成反应, 并伴随着Pd的反式消除, 最终立体选择性地得到C-苷糖112 (Scheme 29).
图式29 钯催化过糖烯与芳基硼酸的立体选择性C-糖苷化反应

Scheme 29 Pd-catalyzed stereoselective C-glycosidation of glycals with arylboronic acids

2002年, Du Bois等[39]开发了有机锌试剂与2,3-二氢吡喃乙酸酯113的亲核加成反应, 合成了α-二氢吡喃类碳基衍生物. 该方法具有良好的官能团容忍度和立体选择性(114a、114b) (Scheme 30).
图式30 有机锌试剂与2,3-二氢吡喃的立体选择性加成反应

Scheme 30 Stereoselective addition reaction between organo-zinc reagents and 2,3-dihydropyrans

2008年, Stefani和Lüdtke等[40]在BF3•Et2O催化下, 使用D-葡萄糖烯115与多种炔基三氟硼酸钾116在乙腈中于0 ℃下发生C-糖苷化反应, 高产率、高非对映选择性地获得了一系列α-二氢吡喃类炔基衍生物117 (Scheme 31).
图式31 路易斯酸催化的炔基三氟硼酸钾与D-葡萄糖的亲核加成反应

Scheme 31 Lewis acid-catalyzed nucleophilic addition of acetylenyl potassium trifluoroborate with D-glucose

2009年, 叶新山课题组[41]以Pd(OAc)2为催化剂, 在氧化剂存在下实现了2,3-二氢吡喃118与不同的芳基硼酸的氧化Heck类型C-糖基化反应. 当使用1,4-苯醌(BQ)作为氧化剂时, 得到相应的芳基-吡喃酮119; 在Cu(OAc)2/O2作用下, 获得芳基-二氢吡喃120; 而当使用二氯二氰苯醌(DDQ)作为氧化剂时, 则会合成芳基-二氢吡喃酮121 (Scheme 32).
图式32 氧化剂控制的二氢吡喃与芳基硼酸的Heck-型C-糖基化反应

Scheme 32 Oxidant-controlled Heck-type C-glycosylation of dihydropyrans with arylboronic acids

2009年, 叶新山等[42]使用Pd(OAc)2作为催化剂, 实现了2,3-二氢吡喃122和芳基碘化物123的Heck偶联反应, 合成了吡喃类C-芳基苷糖. 在乙腈中, 使用Ag2CO3和Cu(OAc)2作为添加剂, Ag2CO3在与碘反应的同时又可以起到碱的作用, Cu(OAc)2则作为弱氧化剂使用. 该反应能够兼容空气条件, 以良好的区域和立体选择性地获得单一的烯醇硅醚类二氢吡喃产物124 (Scheme 33).
图式33 钯催化二氢吡喃与芳基碘化物的Heck偶联反应

Scheme 33 Pd-catalyzed Heck coupling reactions of dihydropyrans and aryl iodides

2009年, 杨劲松课题组[43]报道了微波辅助钯催化吡喃糖烯125和芳基溴化物126之间的交叉偶联反应. 在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中, 使用Pd(OAc)2为催化剂, 四丁基溴化铵(TBAB)为添加剂, K2CO3为碱, 在170 ℃的微波辅助下, 高产率、立体选择性地得到结构多样性的不饱和α-芳基碳苷糖127, 该化合物可进一步通过DDQ氧化和还原反应制备2-脱氧-β-芳基碳苷糖128 (Scheme 34).
图式34 微波辅助钯催化合成C-芳基二氢吡喃

Scheme 34 Microwave-assisted Pd-catalyzed synthesis of C-aryldihydropyrans

2011年, Liu课题组[44]开发了钯催化2,3-二氢吡喃和芳基羧酸的脱羧基Heck偶联反应. 在钯催化剂和化学计量的Ag2CO3作用下, 多种2,3-二氢吡喃129与邻位取代的苯甲酸130在80 ℃下反应, 以中等到良好的产率得到2-脱氧-C-芳基苷糖131, 131经过X射线单晶衍射确定了产物构型为α-构型, 并且具有很高的区域和立体选择性(Scheme 35).
图式35 钯催化脱羧反应合成2-脱氧-C-芳基苷糖

Scheme 35 Synthesis of 2-deoxy-C-aryl glycosides by Pd-cata-lyzed decarboxylation

2011年, Liu等[45]开发了一种高效的钯催化三氟甲磺酸烯醇酯糖基化反应的方法. 使用PdCl2(PPh3)2为催化剂, 在Et3N和nBu4NCl作用下, 多种具有离去基团的2,3-二氢吡喃132与各种三氟甲磺酸烯醇酯133发生偶联反应, 以较高区域和立体选择性得到一系列α-碳基二氢吡喃类衍生物134 (Scheme 36a), 烯基官能团的引入也为后续转化提供了可能. 作者认为在该反应中, 首先Pd(II)还原Pd(0), 之后通过氧化加成形成烯基-Pd阳离子络合物, 然后该络合物与二氢吡喃上的双键配位从而形成Pd-糖烯络合物, 最后发生反式-β-消除得到α-C-苷糖并释放Pd(II) (Scheme 36b).
图式36 钯催化三氟甲磺酸烯醇酯与二氢吡喃的立体选择性C-糖基化反应

Scheme 36 Pd-catalyzed stereoselective C-glycosylation of di-hydropyrans with enol triflates

2013年, Liu课题组[46]通过钯催化的分子内脱羧基偶联反应, 实现了立体选择性和区域选择性的C-糖基化. 在Pd(OAc)2/1,1'-双(二异丙基膦基)二茂铁(DIPPF)作用下, 在二氢吡喃135骨架上发生脱羧和重排的串联反应, 获得高产率、单一区域选择性和β-选择性的碳基二氢吡喃类衍生物136 (Scheme 37), 并且, 该反应可以放大到克级制备.
图式37 钯催化的脱羧烯丙基化立体选择性合成碳基二氢吡喃类衍生物

Scheme 37 Pd-catalyzed decarboxylation stereoselective synthesis of dihydropyrans

2013年, Liu等[47]通过芳基肼的C—N键断裂, 开发了一种高效的Heck型糖基化反应. 在Pd(OAc)2的催化下, 邻菲罗啉作为配体, 醋酸为溶剂, 在氧气的参与下, 多种二氢吡喃化合物137均能与芳基肼138发生氧化Heck反应制备碳基二氢吡喃类衍生物139 (Scheme 38).
图式38 钯催化二氢吡喃与芳基肼的氧化Heck反应

Scheme 38 Pd-catalyzed oxidative Heck reaction of dihydropyrans with arylhydrazine

2014年, 叶新山课题组[48]采用“开环-闭环”的策略, 实现了多种C-芳基糖苷的合成. 首先, 在微波辅助下, 使用Ni(acac)2作为催化剂, 二氢吡喃化合物140与不同的芳基硼酸或芳基三氟硼酸钾反应, 区域选择性地消除糖醛的β-O, 得到开环产物141. 从开环产物出发, 可以在Sc(OTf)3或Ph3PHBr作用下发生闭环反应, 立体选择性地合成α或β-C-芳基-Δ2,3-苷糖142; 或者通过PhSeCl介导的环化反应, 用Bu3SnH/AIBN成功合成β-D-芳基-C-苷糖143β. 而α构型的苷糖143α可由NBS介导的环化反应, 经Bu3SnH/AIBN作用后被立体选择性合成(Scheme 39).
图式39 “开环-闭环”的策略合成C-芳基糖

Scheme 39 “Ring Opening-Ring Closure” strategy for the synthesis of C-aryl glycosides

2015年, Mukherjee等[49]报道了二氢吡喃144和芳基硼酸145的高非对映选择性二芳基化反应. 在Pd-(OAc)2催化下, 以2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)为氧化剂, 基于Heck-Suzuki芳基多米诺偶联反应, 多种芳基硼酸均可参与该反应. 当使用2,3-二氢吡喃作为底物, 产物146的选择性为C2-C3(α,α); 而当3,4-二氢吡喃参与反应时, 产物146的选择性则为C3-C4(β,β) (Scheme 40). 最近, 英国葛兰素史克公司的科学家Pascoe, Lindsay和Valette等[50]通过使用手性PyrOx配体进一步完善该策略.
图式40 TEMPO促进的多米诺Heck-Suzuki芳基化反应

Scheme 40 TEMPO-promoted domino Heck-Suzuki arylation

2017年, Liu课题组[51]通过钯催化的一锅Tsuji-Trost型脱羧烯丙基化和Wittig串联反应, 成功合成了C-乙烯基二氢吡喃. 在60 ℃的DMF中加入Pd(OAc)2、1,4-二(二苯基膦)丁烷(DPPB)、Cs2CO3以及ZnEt2, 使用2,3-二氢吡喃147、Witting试剂P-叶立德和醛进行一锅烯丙基化/Wittig反应, 产物的非对映选择性由醛底物与钯的配位来控制, 使用多聚甲醛获得β构型的产物148, 吡啶基醛生成β-(E)-选择性C-乙烯基二氢吡喃(E)-149, 非吡啶基醛则产生β-(Z)-选择性C-乙烯基二氢吡喃(Z)-149 (Scheme 41).
图式41 钯催化串联脱羧烯丙基化和Wittig反应

Scheme 41 Pd-catalyzed tandem decarboxylative allylation and Wittig reaction

2018年, Liu与邹坤等[52]开发了一种新型金催化的C-糖基化反应, 制备α-(Z)-选择性的乙烯基二氢吡喃类衍生物. 研究发现, Ph3AuCl/AgOTf原位生成的PPh3AuOTf为该反应最佳催化剂, 使用2,3-二氢吡喃150和炔丙酯151为原料, 经过分子间的费里尔重排反应以及1,3-酰氧基迁移, 得到了α-(Z)-选择性的乙烯基二氢吡喃类衍生物152, 具有广泛的底物范围和中等到良好的产率(Scheme 42).
图式42 金催化串联1,3-酰氧基迁移和费里尔重排合成乙烯基二氢吡喃衍生物

Scheme 42 Au-catalyzed synthesis of vinyl dihydropyran derivatives via tandem 1,3-acyloxy migration and Ferrier rearrangement

2018年, 叶新山和熊德彩等[53]使用芳香胺形成重氮盐, 开发了一锅两步立体选择性糖基化反应. 在0 ℃下四氢呋喃中, 对甲氧基苯胺154与NOBF4通过原位重氮化来替代直接使用重氮化合物, 之后与2,3-二氢吡喃153在Pd(dba)2的催化下反应, 合成2-脱氧-α-D-芳基糖苷155α. 此外, 155α还可以通过HBF4的作用进一步异构化为β-C-苷糖155β (Scheme 43).
图式43 通过二氢吡喃和芳香胺合成2-脱氧-C-吡喃芳基糖

Scheme 43 Synthesis of 2-deoxy-C-glycosides using dihydropyrans and aromatic amines

2019年, Nishimura和Yorimitsu等[54]开发了铱催化的手性二氢吡喃与芳香烃的区域和立体选择性氢芳基化反应. 使用[Ir(cod)Cl]2作为催化剂, 将芳烃157的邻位C—H进行活化, 然后与二氢吡喃156进行区域和立体选择性加成, 产物的立体选择性是由配体1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP)的空间构型决定, 使用(R)-BINAP可得到α-C-芳基苷糖158α, 而(S)-BINAP用于合成β-C-芳基苷糖158β (Scheme 44).
图式44 铱催化二氢吡喃氢芳基化反应

Scheme 44 Ir-catalyzed hydroarylation of dihydropyrans

2019年, Zhang课题组[55]报道了钯催化香豆素159与二氢吡喃化物160的区域和立体选择性反应. 室温下在二氯甲烷中, 以及Pd(OAc)2、Xantphos和三乙烯二胺(DABCO)存在下, 多种香豆素159与二氢吡喃化物160均可发生反应, 得到β-C-烯基苷糖161 (Scheme 45a), 并实现了克级制备. 机理研究表明: Pd(II)首先被膦配体还原为Pd(0), Pd(0)在二氢吡喃的α-面与双键进行配位, 之后经脱羧形成π-烯丙基-Pd(II)中间体, 香豆素与π-烯丙基-Pd(II)中间体发生亲核加成反应生成络合物int. 最后释放产物161并实现Pd(0)的再生(Scheme 45b).
图式45 钯催化二氢吡喃与香豆素的立体选择性C-糖基化反应

Scheme 45 Pd-catalyzed stereoselective C-glycosylation of dihydropyrans with coumarins

2019年, Schmidt小组[56]通过钯催化二氢吡喃化物162和重氮盐反应合成了芳基苷糖. 通过从头合成的甲氧基甲基保护的二氢吡喃化物162作为糖基供体, 在Pd(OAc)2催化下与各种芳香重氮盐163进行立体选择性Heck偶联反应, 以中等至极好的产率合成3,4-不饱和芳基碳苷糖164 (Scheme 46).
图式46 钯催化二氢吡喃与芳烃重氮盐立体选择性反应

Scheme 46 Pd-catalyzed stereoselective reaction of dihydropyrans and aromatic diazo salts

2020年, 邹坤、黄年玉和姚辉等[57]以二氢吡喃碳酸酯165和芳基硼酸166为原料, 在1,2-二(苯亚磺酰基)乙烷-醋酸钯(II)催化下, 在温和的条件下(空气、室温), 高立体选择性地合成了α-C-芳基苷糖167 (Scheme 47). 该方法操作简单, 底物范围广.
图式47 钯催化二氢吡喃碳酸酯和芳基硼酸的反应

Scheme 47 Pd-catalyzed reaction of dihydropyran carbonates and aryl boronic acids

2021~2023年, 王江、柳红等[58]实现了其他过渡金属催化(如Ir、Co)二氢吡喃参与的立体选择性偶联反应. 以2,3-二氢吡喃168为原料, 通过铱催化吲哚169中2-号位的C—H活化制备β-2-脱氧-C-吲哚基苷糖170; 以2,3-二氢吡喃171为原料, 通过钴氢化以及与卤代烃172的自由基加成反应制备β-2-脱氧-C-烷基苷糖173 (Scheme 48). L2配体能够有效控制产物的立体选择性仅为β-构型.
图式48 其他过渡金属催化二氢吡喃的转化反应

Scheme 48 Other transition metal-catalyzed transformation reactions of dihydropyrans

2024年, Brown课题组[59]报道了镍催化二氢吡喃168、碘代烃174和叔丁基锂-联硼酸频那醇酯(tBuLi-B2pin2)的多组分偶联反应, 实现了高立体选择性地在糖烯类化合物的C2、C3位同时形成C—C键和 C—B键的反应, 制备含硼α-C-苷糖衍生物175. 该反应具有底物范围广, 产物可以转化为多种单糖化合物等优点(Scheme 49a). 随后, 钱德云等[60]和李阳阳、阴国印 等[61]分别独立报道了底物范围更广泛的镍催化2,3-二氢吡喃176、卤代烃177和联硼酸频那醇酯(B2pin2)的多组分偶联反应, 高选择性地在糖烯类化合物的C2、C3位同时形成C—C键和C—B键的反应, 制备含硼α-C-苷糖衍生物178 (Scheme 49b). 值得注意的是, 当以3,4-二氢吡喃179为反应底物时, 能够实现高选择性地在糖烯类化合物的C2、C4位同时形成C—C键和C—B键的反应, 制备含硼β-C-苷糖衍生物180 (Scheme 49c).
图式49 镍催化二氢吡喃的转化反应

Scheme 49 Ni-catalyzed transformation reactions of dihydropyrans

2.2 碳基3,4-二氢吡喃类衍生物的研究进展

2004年, Fürstner等[62]通过钯催化的4-羟基-2-吡啶酮与吡喃乙酸酯的区域选择性加成, 并串联酚羟基与新出现的烯酮的原位1,4-加成, 以良好的产率得到了三环化合物. 在烯丙基氯化钯二聚体([Pd(allyl)Cl]2)和手性配体L3的存在下, 4-羟基-2-吡啶酮181与由脂肪酶催化的动力学拆分制备的纯光学异构(S)-182反应, 以96%的ee值合成三环化物183. 183在Et3N作用下, 通过TBSCl进行逆Michael加成反应得到碳基二氢吡喃酮类衍生物184 (Scheme 50).
图式50 钯催化串联环化反应

Scheme 50 Pd-catalyzed tandem cyclization

2015年,荣标课题组[63]通过两步反应实现了Ach-matowicz重排产物二氢吡喃酮的反式芳基化. 首先, 二氢吡喃酮185在Zn/HOAc的作用下发生了高区域选择性的γ-脱氢反应获得化合物186, 之后在Pd(OAc)2的催化下与富含电子的芳基重氮化物ArN2BF4进行Heck-Matsuda反应, 高效、高立体选择性地合成了反式-2-芳基-6-烷基二氢吡喃酮187 (Scheme 51). 他们随后将这一反式芳基化反应成功运用到(－)-蝇草素及其类似物的全合成中, 扩展了Achmatowicz重排在合成含吡喃类天然产物中的用途.
图式51 两步法合成反式-芳基二氢吡喃酮类衍生物

Scheme 51 Synthesis of trans-aryl dihydropyranone derivatives by two-step method

2016年, 童荣标等[64]报道了环状1,3-二羰基化合物与Achmatowicz重排产物的氧杂[3＋2]环加成反应, 合成了二环呋喃并吡喃类化合物. 使用环状1,3-二羰基化合物188和二氢吡喃酮乙酸酯189作为原料, 在Pd(PPh3)3和Et3N的作用下, 经过钯催化的Tsuji-Trost烯丙基化反应以及串联碱催化的oxa-Michael环化反应, 合成了二环呋喃并吡喃类化合物190 (Scheme 52).
图式52 二氢吡喃酮和环状1,3-二羰基化合物的氧杂[3＋2]环加成反应

Scheme 52 Oxa-[3＋2] cycloaddition of dihydropyranones and cyclic 1,3-dicarbonyl compounds

2018年, Poli和Oble课题组[65]研究了N-对甲苯磺酰胺取代的1,3-二羰基化合物与二氢吡喃酮苯甲酸酯的[3＋2]环化反应. 在[(η3-C3H5)PdCl]2的催化作用下, N-对甲苯磺酰胺取代的1,3-二羰基化合物191与2.2 equiv.的二氢吡喃酮苯甲酸酯192反应, 通过1,3-二羰基化合物对烯丙基的共轭加成, 串联1,3-二羰基化合物对二氢吡喃酮苯甲酸酯192的两次烯丙基化反应, 以30%的产率得到了加合物193. 在相同条件下, 用苄基取代的1,3-二羰基化合物194替代191进行反应, 只发生了加成反应, 以良好的产率得到了加合物195 (Scheme 53).
图式53 钯催化的[3＋2] C—C/C—N成键环化反应

Scheme 53 Pd-catalyzed [3＋2] C—C/C—N bond-formation annulation

2018年, Csákÿ等[66]报道无过渡金属催化的2,6-trans-二氢吡喃酮类化合物的合成方法. 他们使用羟基无保护的二氢吡喃酮196和有机三氟硼酸钾197为反应原料, 在三氟乙酸酐(TFAA)促进下, 通过形成氧鎓离子中间体, 随后立体选择性地合成了2,6-反式二氢吡喃酮198 (Scheme 54). 其中, 烯基、炔基和芳基取代的三氟硼酸钾均可顺利参与反应, 得到相应的产物.
图式54 TFAA催化合成反式二氢吡喃酮衍生物

Scheme 54 TFAA-catalyzed the synthesis of trans-dihydro-pyranone derivatives

2020年, 童荣标等[67]报道了钯催化二氢吡喃酮与芳基硼酸在温和条件下的偶联反应, 合成了芳基二氢吡喃酮类衍生物. 研究发现, 二氢吡喃酮上的离去基团对形成中间体π-烯丙基-Pd配合物的反应活性十分重要, 并且加入膦配体对反应是不利的. 因此, 他们使用乙酰基保护的二氢吡喃酮199为原料, 在无配体存在下, 使用钯催化剂和无机碱实现了二氢吡喃酮与芳基硼酸200的偶联反应, 得到了一系列C-芳基苷糖201 (Scheme 55).
图式55 钯催化二氢吡喃酮与芳基硼酸的偶联反应

Scheme 55 Pd-catalyzed coupling reaction of dihydropyrans and aryl boronic acids

2021年, 我们课题组[68]以Boc保护的二氢吡喃酮202为供体, 甲基香豆素203为受体, 通过钯催化烯丙基-烯丙基偶联反应, 在温和条件下高区域选择性及非对映选择性地合成了碳苷糖类衍生物204. 通过使用Pd(OAc)2为催化剂, PPh3为配体, 三乙烯二胺(DABCO)为碱, 实现了环状烯丙基供体和烯丙基受体之间的烯丙基-烯丙基偶联反应. 另外, 通过C-苷糖的立体发散式对映体选择性合成进一步突出了这一方法的价值 (Scheme 56). 除此之外, 我们还研究了香豆素-糖苷类化合物的荧光性能, 它具有良好的荧光量子产率和红移发射波长.
图式56 钯催化烯丙基-烯丙基偶联合成香豆素基二氢吡喃酮衍生物

Scheme 56 Pd-catalyzed the synthesis of coumarin-dihydro-pyranones derivatives by allyl-allyl coupling

3 氮基二氢吡喃类衍生物的研究进展

3.1 氮基2,3-二氢吡喃类衍生物的研究进展

2002年, Trost等[69]使用Pd2(dba)3•CHCl3为催化剂, 探索了(双)吲哚内酰胺205与半乳糖烯206、岩藻糖衍生糖烯208的反应. 利用钯催化的烯丙基化反应, 高区域和立体选择性地得到了相应的N-二氢吡喃207和209 (Scheme 57).
图式57 钯催化(双)吲哚内酰胺和二氢吡喃的N-氨基化反应

Scheme 57 Palladium-catalyzed N-amination of di-indolectams and dihydropyrans

2003年, Colinas小组[70]开发了一种立体选择性合成β-磺胺苷糖的新方法. 在催化剂HBr•PPh3的作用下, 2,3-二氢吡喃210与多种磺胺211发生加成反应, 以中等到良好的产率获得了β-构型的N-磺胺基苷糖212 (Scheme 58). 其中, 一些新的糖基磺胺类化合物在体外实验中被证实有抗肿瘤细胞活性.
图式58 钯催化磺胺的N-糖基化反应

Scheme 58 Pd-catalyzed N-glycosylation of sulfonamide

2004年, Chandrasekhar等[71]使用B(C6F5)3作为路易斯酸催化剂, 三-O-乙酰基-D-葡萄糖烯(213)与不同的含氮亲核试剂(如磺胺类、氨基甲酸酯类和叠氮类化合物)214在室温下乙腈中反应, 通过费里尔重排生成了多种氮基二氢吡喃类衍生物215, 产率较高, 具有较好的立体选择性 (Scheme 59).
图式59 B(C6F5)3催化的N-氨基化反应

Scheme 59 B(C6F5)3-catalyzed N-amination

2007年, Colinas等[72]通过费里尔重排合成了一系列具有较高α-立体选择性的N-氨基二氢吡喃类化合物. BF3•Et2O作为催化剂, 2,3-二氢吡喃216与磺胺217发生反应, 制备了多种二氢吡喃类磺胺基衍生物218 (Scheme 60). 其中两个新的产物对碳酸酐酶(CA II)有抑制作用.
图式60 BF3·Et2O催化的N-氨基化反应

Scheme 60 BF3·Et2O-catalyzed N-amination

2007年, Nguyen课题组[73]发展了一种Pd(II)催化立体选择性合成α-和β-N-二氢吡喃基三氯乙酰胺的方法. 反应在二氯甲烷中进行, 使用水杨醛作为添加剂, 以三氯亚胺酯219为底物, 通过钯-配体作用控制异头碳的立体选择性, 使用阳离子型钯催化剂Pd(MeCN)4(BF4)2提高了产物的α-选择性, 而中性钯催化剂Pd(PhCN)2Cl2更有利于β构型产物的生成(Scheme 61a). 机理研究表明: 对于阳离子型催化剂, Pd(MeCN)4(BF4)2-水杨醛配合物与三氯亚胺酯的氮原子配位, 随后离去生成烯丙基阳离子Int I, 三氯酰胺区域选择性地加成到Int I的α面上, 最终得到α-构型产物220α. 相反, 使用Pd(Ph-CN)2Cl2-水杨醛配合物会促进分子内环化诱导的重排反应发生, 钯催化剂与底物的双键配位形成π-烯丙基-钯络合物Int II, 该络合物被亚胺亲核进攻, 随后Int II发生环化得到σ-复合物Int III, 最后发生Grob断裂反应解离释放β-构型产物220β (Scheme 61b).
图式61 钯催化三氯亚胺酯的重排反应

Scheme 61 Pd-catalyzed trichloroimine ester rearrangement

2008年, Nguyen等[74]通过Pd(II)催化的三氯亚胺酯221的重排反应, 立体选择性地合成了α-和β-N-二氢吡喃基三氯乙酰胺. 其中, N-二氢吡喃基三氯乙酰胺(222在异头碳上的α-和β-选择性取决于钯-配体的相互作用. 阳离子型Pd(MeCN)4(BF4)2-L5(2-三氟乙酰基苯酚)络合物可促进生成α-选择性的产物222α; 而中性Pd(Ph-CN)2Cl2-L6(4-氯-2-三氟乙酰基苯酚)络合物更有利于生成β-选择性的产物222β (Scheme 62).
图式62 配体控制三氯亚胺酯的的重排反应

Scheme 62 Ligand-controlled trichloroimine ester rearrangement

2010年, Colinas课题组[75]使用酸性阳离子交换树脂Amberlyst 15作为催化剂, 实现3,4-不饱和二氢吡喃类磺胺基衍生物的合成. 二氢吡喃223与磺胺224在Amberlyst 15催化下有效地进行反应, 操作简单, 在较短的时间内以良好的产率得到N-磺胺基二氢吡喃类化合物225 (Scheme 63).
图式63 Amberlyst 15催化N-氨基化反应

Scheme 63 Amberlyst 15-catazlyed N-amination

2010年, Liu等[76]改进了三-O-乙酰基-D-葡萄糖烯(226)与不同含氮亲核试剂227的N-氨基化反应. 使用活性氧化铝负载氯化锌的催化体系, 在室温下二氯甲烷中将3,4,6-三-O-乙酰基-D-葡萄糖烯(226)转化为氮基3,4-不饱和二氢吡喃类衍生物228, 产率高, 具有较好的α-立体选择性(Scheme 64).
图式64 ZnCl2/Al2O3催化N-氨基化反应

Scheme 64 ZnCl2/Al2O3-catalyzed N-amination

2013年, Liu课题组[77]报道了一种路易斯酸催化合成N-氨基烯酮类化合物的方法. 在CH2Cl2中, BF3•Et2O作为催化剂, 实现了二氢吡喃229与各种含氮亲核试剂230的反应, 结果没有得到预期的2-氨基-3-OAc取代的不饱和吡喃232, 而是观察到生成重排后的N-氨基烯酮类化合物231, 并具有优异的α-立体选择性(Scheme 65a). 他们推测可能的反应机理: 首先, 化合物229与路易斯酸配位, 可以容易地消除乙酰氧基, 同时双键发生迁移(费里尔重排), 在C-1处产生阳离子, 得到氧鎓离子或碳正离子中间体. 含氮亲核试剂从α-面进攻, 得到具有α-构型的二氢吡喃. 最后该中间体经过酯解得到二氢吡喃酮231 (Scheme 65b).
图式65 路易斯酸催化合成N-氨基烯酮

Scheme 65 Lewis acid-catalyzed synthesis of N-amino enones

2014年, Liu等[78]通过一锅法合成了β-N-咪唑基二氢吡喃衍生物. 该反应以Pd(PPh3)4催化的脱酸烯丙基取代反应为基础, 经过酯化、脱羧和烯丙取代三步反应, 对含不同的保护基团的糖烯223和不同的羰基二咪唑类似物234都能以良好的产率和立体选择性, 得到了相应的产物235. 另外, 通过改变二氢吡喃C3位的手性可实现对底物α-和β-选择性的控制(Scheme 66a). 根据实验结果, 他们提出了该反应的机理: 首先, 二氢吡喃233与羰基二咪唑234a反应生成酯基中间体. 之后, 在Pd(PPh3)4催化下, 由于二氢吡喃双键和氮孤对电子与钯催化剂的双重配位效应, 导致关键中间体Int IV与钯催化剂在β-面配位. 随后, 在钯催化剂的促进下通过脱羧反应生成中间体Int V. 最后, 通过亲核加成得到具有β-选择性的产物(Scheme 66b).
图式66 钯催化脱羧烯丙基化一锅法合成β-N-咪唑基二氢吡喃衍生物

Scheme 66 Pd-catalyzed decarboxylative allylation for one-pot synthesis of β-N-imidazolyl dihydropyrans

2014年, Reddy课题组[79]使用分子碘实现了氮杂-费里尔重排反应. 在温和的条件下, 用等物质的量的分子碘实现了三-O-乙酰基-D-葡萄糖烯(236)与不同的N-亲核试剂237, 如氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸丁酯、氨基甲酸乙酯、对甲苯磺酰胺和甲磺酰胺的氨基糖苷化反应, 得到了产率较高, 但选择性中等的N-氨基二氢吡喃类衍生物238 (Scheme 67).
图式67 分子碘促进二氢吡喃与胺的氮杂-费里尔重排反应

Scheme 67 I2-promoted aza-Ferrier rearrangement of dihydropyrans with amines

2014年, Kashyap等[80]使用RuCl3为催化剂, 合成了N-氨基二氢吡喃衍生物. 室温下以乙腈为溶剂, 糖烯239与各种含氮亲核试剂, 如磺胺、苯甲酰胺、氨基甲酸酯和N-取代磺胺240的氨基化反应顺利进行, 以较好的产率得到相应的N-氨基二氢吡喃衍生物241 (Scheme 68). 其中, N-取代磺胺类化合物作为底物时, 能够获得具有较高的α-选择性的产物.
图式68 钌催化N-氨基化反应

Scheme 68 Ru-catalyzed N-amination

2015年, Kashyap课题组[81]报道了一种以三氟甲磺酸锌为催化剂, 以糖烯242为原料合成N-氨基二氢吡喃衍生物的方法. 由磺胺、苯甲酰胺和氨基甲酸酯等各种伯胺、仲胺类N-亲核试剂243可与糖烯242发生反应, 以较高产率得到相应的N-氨基二氢吡喃衍生物244 (Scheme 69).
图式69 Zn(OTf)2催化的N-氨基化反应

Scheme 69 Zn(OTf)2-catalyzed N-amination

2015年, Liu等[82]基于氨基作为亲核试剂的钯催化烯丙化反应, 高立体选择性合成了N-氨基二氢吡喃衍生物. 在70 ℃ Pd(PPh3)4和DPPB存在下, 4-吡啶酸酯葡萄糖烯245、α构型的2-吡啶酸酯-3,4-不饱和二氢吡喃247与多种胺类化合物反应, 分别得到了相应的β-和α-选择性的产物246和248, 大多数底物都具有良好的产率和立体选择性(Scheme 70).
图式70 钯催化合成多种N-氨基二氢吡喃衍生物

Scheme 70 Pd-catalyzed synthesis of N-amino dihydropyran derivatives

2017年, Nardi课题组[83]使用Er(OTf)3为催化剂, 在2-甲基四氢呋喃中, 以伯氨249、对甲苯磺酰氯以及3,4,6-三-O-乙酰基-D-葡萄糖烯(250)为原料, 在较短的时间内一锅法实现了3,4-不饱和-N-氨基二氢吡喃衍生物251的立体选择性合成(Scheme 71).
图式71 Er(OTf)3催化一锅法合成N-氨基二氢吡喃衍生物

Scheme 71 Er(OTf)3-catalyzed one-pot synthesis of N-amino dihydropyran derivatives

2018年, Zhang等[84]报道了钯催化2,3-二氢吡喃252与苯磺基胺或芳香胺253之间的高效、温和的氨化反应. 在Pd(OAc)2/Xantphos的作用下, 通过脱羧烯丙基化反应, 以良好到优异的产率、区域选择性和立体选择性得到3,4-不饱和β-N-氨基二氢吡喃254 (Scheme 72). 此外, 该方法反应条件温和, 能进行克级制备, 并表现出良好的官能团容忍性. 最近, 贺耘、代元伟等[85]通过改变不同的氮源, 高选择性合成更多种类的β-N-氨基二氢吡喃类化合物.
图式72 钯催化立体选择性合成β-N-氨基二氢吡喃

Scheme 72 Pd-catalyzed stereoselective synthesis of β-N-amino dihydropyrans

2020年, 邹坤、黄年玉和姚辉等[86]通过3,4-O-碳酸酯基糖烯与氨基的反应, 立体选择性地合成了β-N-氨基二氢吡喃. 在Pd2(dba)3和DPPB存在下, 3,4-O-碳酸酯基糖烯255在室温下能与各种胺、酰胺在二氯甲烷中反应, 高产率地合成了一系列β-N-氨基二氢吡喃(256和257), 并具有优异的区域选择性和立体选择性(Scheme 73). 通过初步体外活性评价表明, 其中三种产物对癌细胞增殖有明显抑制作用.
图式73 酰胺/胺与糖基供体的直接N-糖基化反应

Scheme 73 Direct N-glycosylation of amides/amines with gly-cal donors

3.2 氮基3,4-二氢吡喃类衍生物的研究进展

2006年, O'Doherty课题组[87]以Boc保护的二氢吡喃酮为原料, 通过形成π-烯丙基钯中间体, 实现了高对映选择性及非对映选择性地合成氮基二氢吡喃酮类衍生物. 使用Pd2(dba)3•CHCl3为催化剂, 以苯并咪唑258和Boc保护的二氢吡喃酮259为原料, 以优异的立体选择性得到产物260. 随后使用6-氯嘌呤261替代苯并咪唑258, 通过钯催化的N-氨基化反应, 将嘌呤碱基高立体选择性地连接在二氢吡喃酮的骨架上. 通过非对映选择性还原等后修饰合成出L-脱氧糖263和264 (Scheme 74). 该方法适合各种天然或非天然的糖基核苷类似物的制备.
图式74 钯催化合成氮基二氢吡喃酮类衍生物

Scheme 74 Pd-catalyzed the synthesis of amino dihydropyranone derivatives

2021年, 我们课题组[88]使用布朗斯特酸磷酸二苯酯为催化剂, 以Achmatowicz重排产物二氢吡喃酮266为原料, 通过与亚砜亚胺265的亲核取代反应, 合成了一系列亚砜亚胺基取代的二氢吡喃酮类衍生物267. 当亚砜亚胺上的取代基相同时, 二氢吡喃酮底物C6上有取代基时, 得到trans-结构为主的产物; 而当亚砜亚胺上取代基不同时, 二氢吡喃酮C6上无取代基时, trans-产物和cis-产物的比例1∶1 (Scheme 75a). 该方法条件温和、操作简单, 避免了传统上使用钯、铱等贵金属催化剂, 进一步丰富了“de novo”从头合成糖苷类化合物的策略. 机理研究表明: 磷酸二苯酯作为布朗斯特酸类催化剂, 能够促进二氢吡喃酮类化合物266的羟基脱水形成碳正离子中间体或氧鎓离子中间体. 亚砜亚胺类化合物265通过磷酸酯活化促进亚砜亚胺的氮原子亲核进攻氧鎓离子中间体, 生成的中间体Int VI随后脱除质子, 得到亚砜亚胺基取代的二氢吡喃酮类衍生物267 (Scheme 75b).
图式75 布朗斯特酸催化合成亚砜亚胺基二氢吡喃酮类衍生物

Scheme 75 Brønsted acid-catalyzed the synthesis of sulfoximide substituted dihydropyranone derivatives

4 结论与展望

二氢吡喃类化合物的合成研究在有机合成和药物化学领域具有重要的地位和广泛的应用前景. 由于篇幅和能力所限, 本文仅详细总结了氧基二氢吡喃类衍生物、碳基二氢吡喃类衍生物和氮基二氢吡喃类衍生物的合成与转化研究进展, 这些反应为合成含二氢吡喃结构的农药、医药、功能材料和精细化学品等提供了新方法. 其中, 基于钯、铱等过渡金属催化以及路易斯酸催化合成二氢吡喃类衍生物反应研究较多, 发展最为成熟. 但是该领域仍有一些未来需要解决的问题: (1)需进一步发展高效、高选择性的合成方法, 提高二氢吡喃类化合物的合成效率和产率; (2)探索新的反应途径和催化剂体系, 实现对二氢吡喃环上各个碳原子的立体选择性精确控制; (3)应用计算化学和理论模拟等手段, 深入理解反应机理和反应动力学; (4)进一步研究二氢吡喃类化合物的生物活性或药理学特性, 探索其在药物研发中的潜在应用. 随着新的合成方法和策略不断涌现, 我们相信二氢吡喃类化合物的合成方法将得到进一步发展, 为化学合成和药物研发等相关领域带来更多的机遇.
(Cheng, F.)

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