钯/降冰片烯(Pd/NBE)协同催化策略最初由Catellani于1997年提出[1], 是一类重要的多官能化芳烃合成方法. 该方法利用多样化的亲电试剂及终止偶联试剂, 经邻位C—H键官能化和ipso交叉偶联反应, 从而一锅法构建多个化学键[2-4]. 值得一提的是, 2013年Dong研究小组[5]将O-酰基羟胺酯作为亲电试剂应用于该反应, 展现出其卓越的反应性, 在邻位胺化反应中表现突出[6-17]. 特别是, 采用O-酰基羟胺酯参与的Catellani型环化反应, 已成为合成功能化芳胺化合物的重要手段[18-28]. 例如, Lautens及其合作者[19,26]分别在2018年和2020年利用该策略实现了氨基化3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮和菲啶酮的合成; 同年, Luan课题组[20]也开发了一类新型Catellani体系, 经C—H胺化/苯酚去芳构化的串联历程, 高效地构建了双官能化的螺茚骨架. 此外, 结合C(sp3)—H活化反应, O-酰基羟胺酯亦可应用于各类脂肪环并芳胺化合物的有效合成, 其中包括吲哚啉、2,3-二氢-1H-茚及菲衍生物. 显然, Pd/NBE协同催化的胺化/环化反应已取得了显著进展, 但其在构建多样性环状分子骨架, 尤其是功能型分子方面仍然是一个值得深入研究的方向. 因此, 设计并实现新型Catellani型胺化/环化反应, 用以合成六元以上杂芳胺化合物以及π-共轭杂芳胺体系, 并探究结构特征对其生物化学性质的影响规律, 将成为具有重要应用前景的研究方向.
苯并氮杂䓬酮作为一类重要七元含氮杂环骨架, 存在于一系列具有显著生物活性的化合物中[29,30]. 例如, RO4929097和LY-411575是有效的γ分泌酶抑制剂, 可用于治疗黑色素瘤和阿尔茨海默病(图1). 鉴于它们的特殊生物作用机制, 类似结构化合物也正在被积极开发为新型药物, 从而在医药研发中占据重要地位. 因此, 实现该类化合物的简捷高效合成具有重要现实意义.
Buchwald课题组[31]在钯催化剂作用下, 以二卤代芳烃、2-氨基/羟基苯甲酸酯以及氨为原料, 经串联环化历程构建了一系列结构多样性的氮杂䓬酮骨架(Scheme 1a). Cramer等[32]利用不对称钯催化分子内C—H芳基化反应, 实现了一系列手性二苯并氮杂䓬酮类化合物的高对映选择性合成(Scheme 1a). Zhu课题组[33]通过去芳构化[3,3]重排策略, 成功实现了苯并氮杂䓬的快速合成(Scheme 1a). Cui课题组[34]利用铑(III)催化体系, 实现N-芳基吡咯啉酮与炔丙醇酯的环化反应, 合成得到苯并二氮杂䓬化合物(Scheme 1a). Dai等[35]基于甲酰胺化合物分子内氧化脱氢偶联策略, 成功构建苯并二氮杂䓬酮骨架(Scheme 1a). 这些研究不仅丰富了苯并氮杂䓬类化合物的合成方法, 还为进一步研究其结构-性质关系提供了重要的基础. 与此同时, 吡咯并菲啶也是一类具有特殊性能的结构单元, 广泛存在于生物活性分子和功能材料中, 尤其在有机发光二极管(OLED)蓝光材料中具有重要应用(图1)[36,37], 其合成方法一直是有机化学领域的研究热点. 从Larock等[38]于2006年报道的Pd(0)催化的交叉偶联反应, 到2013年You课题组[39]发展的基于 C—C和C—N键形成的吡咯并菲啶骨架构建方法, 再到Doucet等[40]实现的连续C—H芳基化策略, 这些方法为吡咯并菲啶的合成提供了有效途径(Scheme 1a). 然而, 上述合成方法通常仅涉及相应分子核心骨架的构建, 其分子外围修饰仍依赖后期官能化, 增加了目标产物合成步骤, 这给进一步探究结构导向的相关化合物的光电物理性质带来不利因素. 为此, 本研究基于Catellani环化策略, 以O-酰羟胺酯为胺化试剂, 分别以N-溴苯苯乙酰胺和N-溴苯吡咯化合物为原料, 实现了结构多样的官能化二苯并氮杂䓬酮以及吡咯并菲啶衍生物的合成(Scheme 1b). 重要的是, 合成分子中引入的胺基基团还可能通过推拉电子效应对有关分子的光学性质起到调控作用, 为进一步研究其结构与性质之间的关系提供新机会.
1 结果与讨论
1.1 反应条件优化
本研究选用N-(2-溴苯基)-N-甲基-2,2-二苯基丙酰胺(1a)和O-苯甲酰基羟基吗啉(2a)为模板底物, 探究了各种反应因素如钯催化剂、碱、配体、溶剂和温度对反应收率的影响, 详细的优化结果见表1. 首先, 反应以Pd(OAc)2 (10 mol%)为催化剂, NBE (2.0 equiv.)为辅助试剂, Cs2CO3 (2.0 equiv.)为碱, PPh3 (20 mol%)为配体, 甲苯为溶剂, 在80 ℃氩气保护下反应12 h, 以23%的收率获得目标产物3aa(表1, Entry 1). 此后通过对不同钯催化剂进行筛选, 包括Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd- (TFA)2、PdCl2(PPh3)2(表1, Entries 2~5), 经比较发现Pd(TFA)2在该反应中的催化效果最佳, 因此选定了Pd- (TFA)2为反应的最优催化剂. 接着, 对不同碱的筛选, 包括K3PO4、t-BuOK、K2CO3(表1, Entries 6~8), 发现使用碱性较强的Cs2CO3可以得到更好反应效果(表1, Entry 4). 随后, 研究发现配体对反应效果也有明显影响, 且通过一系列配体的筛选, 如P(o-MeOC6H4)3、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(S-Phos)、1,4-双(二苯膦)丁烷(DPPB)、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)(表1, Entries 9~12), 发现P(o-MeOC6H4)3可以给出更为理想的结果反应, 3aa的收率达到59%. 然后, 本研究还对反应的溶剂进行了探究, 可以发现在乙二醇二甲醚(DME)、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二氧六环(Dioxane)、邻二甲苯(o-Xylene)一系列溶剂中(表1, Entries 13~17), DME可以使反应效率进一步得到提升, 产物3aa的收率达到72%(表1, Entry 13). 此外, 本研究还考察了温度对反应的影响, 发现无论升高或是降低反应温度(表1, Entries 18~20), 反应效率均有所下降. 最后, 研究发现加入20 mol%特戊酸钠时, 目标产物的收率可进一步提升至88%(表1, Entry 21). 基于上述结果, 确定了表1中Entry 21为反应的最优条件: Pd(TFA)2 (10 mol%)为催化剂, Cs2CO3 (3.0 equiv.)为碱, NBE (2.0 equiv.)为辅助试剂, P(o-MeOC6H4)3 (20 mol%)为配体, NaOPiv (20 mol%)为添加剂, DME为溶剂, 反应温度为80 ℃, 反应时间为12 h.
表1 反应条件优化aTable 1 Optimization of reaction conditionsa |
| Entry | [Pd] | Base | Ligand | Solvent | Temp./℃ | Yieldb/% |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Pd(OAc)2 | Cs2CO3 | PPh3 | Toluene | 80 | 23 |
| 2 | Pd(PPh3)4 | Cs2CO3 | PPh3 | Toluene | 80 | 31 |
| 3 | Pd2(dba)3 | Cs2CO3 | PPh3 | Toluene | 80 | 10 |
| 4 | Pd(TFA)2 | Cs2CO3 | PPh3 | Toluene | 80 | 43 |
| 5 | PdCl2(PPh3)2 | Cs2CO3 | PPh3 | Toluene | 80 | 21 |
| 6 | Pd(TFA)2 | K3PO4 | PPh3 | Toluene | 80 | 12 |
| 7 | Pd(TFA)2 | t-BuOK | PPh3 | Toluene | 80 | 15 |
| 8 | Pd(TFA)2 | K2CO3 | PPh3 | Toluene | 80 | 10 |
| 9 | Pd(TFA)2 | Cs2CO3 | P(o-MeOC6H4)3 | Toluene | 80 | 59 |
| 10 | Pd(TFA)2 | Cs2CO3 | S-Phos | Toluene | 80 | 23 |
| 11 | Pd(TFA)2 | Cs2CO3 | DPPB | Toluene | 80 | 18 |
| 12 | Pd(TFA)2 | Cs2CO3 | DPPE | Toluene | 80 | 14 |
| 13 | Pd(TFA)2 | Cs2CO3 | P(o-MeOC6H4)3 | DME | 80 | 72 |
| 14 | Pd(TFA)2 | Cs2CO3 | P(o-MeOC6H4)3 | THF | 80 | 32 |
| 15 | Pd(TFA)2 | Cs2CO3 | P(o-MeOC6H4)3 | DMF | 80 | 29 |
| 16 | Pd(TFA)2 | Cs2CO3 | P(o-MeOC6H4)3 | Dioxane | 80 | 40 |
| 17 | Pd(TFA)2 | Cs2CO3 | P(o-MeOC6H4)3 | o-Xylene | 80 | 17 |
| 18 | Pd(TFA)2 | Cs2CO3 | P(o-MeOC6H4)3 | DME | 60 | 53 |
| 19 | Pd(TFA)2 | Cs2CO3 | P(o-MeOC6H4)3 | DME | 90 | 65 |
| 20 | Pd(TFA)2 | Cs2CO3 | P(o-MeOC6H4)3 | DME | 100 | 63 |
| 21c | Pd(TFA)2 | Cs2CO3 | P(o-MeOC6H4)3 | DME | 80 | 88 |
a Reaction conditions: 1a (0.1 mmol), 2a (0.15 mmol), [Pd] (10 mol%), NBE (2 equiv.), base (3 equiv.), ligand (20 mol%), solvent (1 mL), temp. (℃), 12 h, under Ar. b Isolated yield by flash column chromatography. c NaOPiv (20 mol%) was added. |
1.2 底物范围拓展
在最优反应条件下, 本研究对反应的底物适用性进行了系统研究. 如表2所示, 首先探讨酰胺α位碳上不同取代基的影响. 结果显示, 当α位碳上连接一个甲基和一个苯基、两个苯基或缩酮基团时, 目标产物3aa~3ac的产率为57%~88%. 然而, 作者将N-甲基保护基替换为N-苄基时, 相应产物3ae的产率下降至37%. 随后, 作者对不同脂肪胺进行了底物拓展, 发现其均可以与不同酰胺底物发生偶联环化反应, 得到目标产物3af~3am, 且可以得到中等至良好的产率. 另外, N-2,6-二氯苄基取代的酰胺底物也可以与不同脂肪胺顺利发生反应, 得到相应产物3ad和3ae, 但反应效率明显下降. 值得注意的是, 底物N-苄基-2-缩酮基苯乙酰胺在标准反应条件下, 仅可以转化生成苄基参与成环的二氢菲啶衍生物3ap, 其产率为85%. 虽然, 通过进一步的反应条件优化, 以Pd(PPh3)4为催化剂, 配体更换为PPh3时, 可以分离得到二苯并氮杂䓬酮产物3ad, 但收率仅有31%. 最后, 一些特殊结构的脂肪胺底物, 如4-羟基哌啶羟胺和N,N-二甲基羟胺, 在该反应体系中均无法得到目标产物3aq 和3ar. 本研究还通过化合物3ab和3ap的X射线单晶衍射分析表征, 对合成产物的结构进行了确证.
表2 底物拓展a,bTable 2 Substrate scope |
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a Reaction conditions: 1 (0.1 mmol), 2 (0.15 mmol), Pd(TFA)2 (10 mol%), NBE (2 equiv.), Cs2CO3 (3 equiv.), P(o-MeOC6H4)3 (20 mol%), DME (1 mL), NaOPiv (20 mol%), 80 ℃, 12 h, Ar. b Isolated yield by flash column chromatography. cPd(PPh3)4 (10 mol%), NBE (2 equiv.), Cs2CO3 (3 equiv.), PPh3 (20 mol%), DME (1 mL), NaOPiv (20 mol%), 80 ℃, 12 h, Ar. |
基于以上实验的结果, 作者设计合成了N-溴苯基-2-苯基吡咯底物4, 进一步探索官能化菲啶的合成. 如表3所示, 在底物中引入不同电子效应的取代基, 如甲基、甲氧基、三氟甲基, 并在标准的反应条件下与O-苯甲酰基羟基吗啉(2a)反应, 均可以实现菲啶稠环化合物5ca、5da、5fa和5ga的有效合成, 且反应效率无明显差别, 保持在31%到47%之间.
表3 官能化菲啶的合成a,bTable 3 Synthesis of functionalized phenanthridines |
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a Reaction conditions: 4 (0.1 mmol), 2a (0.15 mmol), Pd(TFA)2 (10 mol%), NBE (2 equiv.), Cs2CO3 (3 equiv.), P(o-MeOC6H4)3 (20 mol%), DME (1 mL), NaOPiv (20 mol%), 100 ℃, 12 h, Ar. b Isolated yield by flash column chromatography. |
1.3 放大实验及产物转化
随后, 为了证明该方法的实用性, 对反应进行了放大量实验(Scheme 2). 作者以1a (5 mmol)和2h (1.5 equiv., 7.5 mmol)为底物, 在标准反应条件下进行克级实验, 结果以40%产率获得0.99 g目标产物(3ah). 另外, 在氢化铝锂作用下, 产物3ae中的酰胺羰基可以顺利被还原, 以83%的收率合成得到官能化二苯并氮杂䓬化合物3ae'.
1.4 产物光学特性探究
图2 发光性质探究Figure 2 Investigation of luminescent properties (a) Normalized absorption spectra of compounds 5ca, 5da, 5ga, and 5qa in ethyl acetate (EA) at room temperature. Inset: Photographs of compounds 5ca, 5da, 5ga, and 5qa in EA at room temperature (10－5 mol/L). (b) Normalized photoluminescence spectra of compounds 5ca, 5da, 5ga, and 5qa in EA at room temperature. Inset: Photographs of compounds 5ca, 5da, 5ga, and 5qa in EA at room temperature (10－5 mol/L), while photoexcited with a UV lamp (λex=365 nm). |
1.5 反应机理
基于本研究的实验结果以及先前的文献报道, 作者提出了以下反应机理. 首先, 化合物1与钯(0)配体络合物发生氧化加成形成中间体I, 并与特戊酸钠发生配体交换得到中间体II. 随后, 降冰片烯插入碳-钯键并导向邻位碳氢键活化, 生成五元环钯中间体III. 中间体II进一步与O-酰基羟胺酯2发生氧化加成反应或协同作用, 经历环钯(IV)配合物IV或过渡态IV', 继而通过还原消除或2与中间体II的直接亲电胺化历程, 生成中间体V. 随后, 经β-C消除, 中间体V可转化形成中间体VII. 最后, 中间体VII经历协同金属化去质子化(CMD) 以及还原消除过程, 得到目标产物3, 并释放0价钯催化剂, 进入催化循环. 详细的反应过程如Scheme 3.
2 结论
本研究以溴代芳香酰胺和O-酰基羟胺酯为原料, 利用Catellani催化策略, 经分子间碳氢胺化/分子内碳氢芳基化串联历程, 构建了一系列氨基化氮杂䓬酮和菲啶衍生物. 反应具有底物适用性良好和产物结构优异的特点, 且可以实现放大量实验合成. 更重要的是, 菲啶产物的光学性质测试表明, 其荧光发射主要集中在蓝光区, 且取代基的电子效应可对其荧光性能进行有效调控, 这也为有机功能分子的设计与合成提供了新的参考和方法.
3 实验部分
3.1 仪器与试剂
所有试剂、溶剂均向商家购买获得, 若无附加说明, 均可直接使用. 反应加热均采取油浴加热方式. 所有化合物的1H NMR和13C NMR数据经由BrukerAvance 400 MHz, 500 MHz核磁共振仪测定, 用市售CDCl3作为氘代溶剂, 四甲基硅烷(TMS)作为内标. 高分辨质谱(HRMS)经由APEXM傅里叶变换离子回旋共振质谱仪测得. 化合物单晶结构经由SMART APEX II X射线单晶衍射仪测定. 化合物的熔点经由XT-4A型显微熔点仪测定.
3.2 实验方法
在25 mL反应管中依次加入1 (0.1 mmol), 2 (1.5 equiv., 0.15 mmol), 三氟乙酸钯(10 mol%, 0.01 mmol), 降冰片烯(2 equiv., 0.2 mmol), 碳酸铯(3 equiv., 0.3 mmol), 三(邻甲氧基苯基)膦(20 mol%, 0.02 mmol), 特戊酸钠(20 mol%, 0.02 mmol), 乙二醇二甲醚(1 mL), 氩气置换反应瓶中气氛3次, 将反应瓶置于80 ℃油浴中回流搅拌12 h. 反应结束后, 冷却至室温, 经硅藻土过滤, 并用乙酸乙酯洗涤滤饼, 滤液浓缩后, 经硅胶色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯, V∶V=5∶1)得到产物3.
3.3 产物数据
5,7-二甲基-1-吗啉基-7-苯基-5,7-二氢-6H-二苯并[b,d]氮杂䓬-6-酮(3aa): 白色固体, 分离收率88%. m.p. 192~193 ℃; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 8.17~8.15 (m, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47~7.43 (m, 1H), 7.37~7.33 (m, 1H), 7.03 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.88~6.83 (m, 4H), 6.75~6.72 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.56 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.37 (s, 3H), 2.69~2.64 (m, 2H), 2.46~2.43 (m, 2H), 1.19 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ: 174.0, 149.1, 143.4, 143.0, 142.5, 133.8, 130.9, 128.6, 128.1, 127.5, 126.9, 126.2, 126.1, 125.9, 116.4, 114.7, 66.6, 56.0, 50.8, 38.1, 29.0. HRMS (ESI) calcd for C26H27N2O2 [M＋H]＋ 399.2067, found 399.2071.
5,5',5'-三甲基-1-吗啉基螺[二苯并[b,d]氮杂䓬-7,2'-[1,3]二噁烷]-6(5H)-酮(3ab): 白色固体, 分离收率57%. m.p. 172~173 ℃; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 8.04~8.02 (m, 1H), 7.83~7.81 (m, 1H), 7.40~7.33 (m, 2H), 7.29~7.25 (m, 1H), 6.99~6.96 (m, 1H), 6.88~6.86 (m, 1H), 4.30 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=2.5, 11.3 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.09 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=2.6 Hz, 11.2 Hz, 1H), 2.86~2.67 (m, 4H), 1.59~1.57 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.71 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ: 168.5, 149.9, 141.7, 138.4, 131.6, 130.9, 128.5, 128.1, 127.9, 127.4, 124.1, 115.4, 115.2, 97.9, 73.6, 73.3, 66.8, 37.7, 29.9, 22.8, 21.9. HRMS (ESI) calcd for C24H29N2O4 [M＋H]＋ 409.2122, found 409.2120.
5-甲基-1-吗啉基-7,7-二苯基-5,7-二氢-6H-二苯并[b,d]氮杂䓬-6-酮(3ac): 白色固体, 分离收率67%. m.p. 198~199 ℃; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 8.23 (dd, J=1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.37~7.27 (m, 3H), 7.26~7.23 (m, 2H), 7.03~6.96 (m, 4H), 6.90~6.86 (m, 2H), 6.71~6.65 (m, 2H), 6.51~6.49 (m, 1H), 3.58~3.56 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 2.68~2.63 (m, 2H), 2.55~2.50 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ: 173.5, 148.9, 142.7, 141.5, 139.2, 134.0, 131.4, 129.9, 128.6, 128.5, 128.3, 128.0, 127.5, 127.3, 127.2, 126.8, 126.7, 126.4, 126.0, 116.4, 114.9, 67.2, 66.7, 50.9, 39.0. HRMS (ESI) calcd for C31H29N2O2 [M＋H]＋: 461.2224, found 461.2221.
5-苄基-5',5'-二甲基-1-吗啉基螺[二苯并[b,d]氮杂䓬-7,2'-[1,3]二噁烷]-6(5H)-酮(3ad): 白色固体, 分离收率31%. m.p. 145~146 ℃; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.83~7.80 (m, 2H), 7.40~7.36 (m, 1H), 7.34~7.30 (m, 1H), 7.18 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.09~7.00 (m, 4H), 6.82~6.80 (m, 1H), 6.74~6.72 (m, 2H), 5.36 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=2.6, 11.4 Hz, 1H), 3.52~3.51 (m, 3H), 3.23 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.03 (dd, J=2.5, 11.2 Hz, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.74 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ: 168.3, 149.8, 140.3, 137.9, 137.1, 132.0, 130.8, 129.8, 128.1, 127.8, 127.3, 127.1, 126.8, 124.1, 116.2, 115.7, 98.5, 73.8, 73.4, 66.8, 53.4, 29.8, 22.8, 22.0. HRMS (ESI) calcd for C30H33- N2O4 [M＋H]＋ 485.2435, found 485.2429.
5-苄基-1-吗啉基-7,7-二苯基-5,7-二氢-6H-二苯并[b,d]氮杂䓬-6-酮(3ae): 白色固体, 分离收率37%. m.p. 165~166 ℃; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 8.14 (dd, J=1.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.44~7.42 (m, 1H), 7.39~7.30 (m, 3H), 7.27~7.24 (m, 3H), 7.15~7.07 (m, 5H), 7.03~6.93 (m, 3H), 6.91~6.84 (m, 3H), 6.77~6.70 (m, 2H), 6.48 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.47 (d, J=15.2 Hz), 4.85 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.62 (t, J=3.8 Hz, 4H), 2.78~2.74 (m, 2H), 2.59~2.56 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ: 172.3, 148.5, 141.9, 141.5, 140.4, 137.8, 134.3, 131.2, 130.0, 129.1, 128.6, 128.4, 128.1, 128.0, 127.8, 127.5, 127.4, 127.2, 126.6, 126.6, 126.5, 126.1, 118.0, 115.5, 67.1, 66.7, 54.4, 50.8. HRMS (ESI) calcd for C37H33N2O2 [M＋H]＋ 537.2537, found 537.2540.
1-(5,7-二甲基-6-氧代-7-苯基-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂䓬-1-基)哌啶-4-羧酸乙酯(3af): 白色固体, 分离收率56%. m.p. 168~169 ℃; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 8.10 (dd, J=1.5 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.76~7.74 (m, 1H), 7.46~7.42 (m, 1H), 7.37~7.33 (m, 1H), 7.00 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.86~6.82 (m, 4H), 6.72~6.70 (m, 1H), 6.23~6.22 (m, 1H), 6.47~6.45 (m, 1H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.04~3.02 (m, 1H), 2.70~2.59 (m, 2H), 2.25~2.18 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.77~1.67 (m, 1H), 1.59~1.55 (m, 1H), 1.46~1.36 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ: 175.0, 174.0, 149.9, 143.4, 142.8, 142.2, 133.9, 130.7, 128.4, 128.0, 127.4, 127.1, 126.3, 126.0, 125.7, 116.1, 115.2, 60.3, 56.0, 50.9, 49.8, 40.8, 38.1, 29.1, 28.2, 27.8, 14.2. HRMS (ESI) calcd for C30H33N2O3 [M＋H]＋ 469.2486, found 469.2483.
5,7-二甲基-7-苯基-1-哌啶基-5,7-二氢-6H-二苯并[b,d]氮杂䓬-6-酮(3ag): 白色固体, 分离收率47%. m.p. 139~140 ℃; 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ: 8.16 (dd, J=1.5 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.75~7.73 (m, 1H), 7.44~7.41 (m, 1H), 7.35~7.32 (m, 1H), 6.99 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.88~6.83 (m, 4H), 6.68~6.64 (m, 2H), 6.47~6.46 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.61~2.57 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.40 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, Chloroform-d) δ: 174.1, 150.7, 143.4, 142.7, 142.1, 134.2, 130.9, 128.4, 127.8, 127.4, 127.0, 126.2, 125.9, 125.7, 125.5, 115.7, 115.3, 56.0, 51.9, 38.2, 38.5, 29.1, 25.7, 24.0. HRMS (ESI) calcd for C27H29N2O [M＋H]＋ 397.2274, found 397.2276.
4-(5,7-二甲基-6-氧代-7-苯基-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂䓬-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3ah): 白色固体, 分离收率49%. m.p. 132~133 ℃; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 8.12 (dd, J=1.4 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.78~7.76 (m, 1H), 7.47~7.42 (m, 2H), 7.35~7.31 (m, 2H), 7.02 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.87~6.82 (m, 4H), 6.75~6.73 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.45~6.43 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.65 (m, 3H), 2.42 (s, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ: 174.0, 154.8, 149.1, 143.3, 143.3, 142.5, 133.7, 130.9, 128.5, 128.1, 127.5, 127.1, 126.2, 125.8, 116.6, 115.1, 79.7, 56.0, 50.3, 38.1, 29.4, 29.1, 28.4. HRMS (ESI) calcd for C31H36- N3O3 [M＋H]＋ 498.2751, found 498.2758.
1-(5,7-二甲基-6-氧代-7-苯基-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂䓬-1-基)哌啶-3-羧酸乙酯(3ai): 白色固体, 分离收率42%. m.p. 138~139 ℃; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 8.05~8.01 (m, 1H), 7.77~7.74 (m, 1H), 7.46~7.41 (m, 1H), 7.34~7.30 (m, 1H), 7.04~6.99 (m, 1H), 6.87~6.83 (m, 4H), 6.74~6.71 (m, 1H), 6.64~6.63 (m, 1H), 6.53~6.46 (m, 1H), 4.15~4.06 (m, 2H), 3.38~3.36 (m, 3H), 3.26~3.23 (m, 1H), 2.72~2.51 (m, 3H), 2.05~1.94 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.87~1.84 (m, 1H), 1.40~1.34 (m, 2H), 1.26~1.22 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ: 174.0, 173.5, 149.9, 143.4, 142.7, 142.2, 133.8, 131.1, 128.4, 127.9, 127.6, 127.4, 126.1, 126.0, 125.8, 116.4, 116.0, 60.4, 55.9, 52.6, 51.9, 42.3, 38.1, 29.1, 26.8, 24.0, 14.2. HRMS (ESI) calcd for C30H33- N2O3 [M＋H]＋ 469.2486, found 469.2482.
5,7-二甲基-7-苯基-1-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5,7-二氢-6H-二苯并[b,d]氮杂䓬-6-酮(3aj): 白色固体, 分离收率75%. m.p. 175~176 ℃; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 8.14 (dd, J=1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.45~7.40 (m, 1H), 7.35~7.31 (m, 1H), 6.99 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.85~6.82 (m, 4H), 6.71~6.68 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.76~2.74 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.64~1.58 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ: 174.0, 149.5, 143.3, 142.8, 142.2, 134.0, 130.5, 128.4, 127.9, 127.5, 127.5, 126.8, 126.3, 126.1, 125.8, 116.0, 115.4, 106.9, 64.2, 55.9, 48.5, 38.1, 34.7, 29.1. HRMS (ESI) calcd for C29H31N2O3 [M＋H]＋ 455.2329, found 455.2333.
1-(5,7-二甲基-6-氧代-7-苯基-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂䓬-1-基)哌啶-3-羧酸甲基酯(3ak): 白色固体, 分离收率40%. m.p. 124~125 ℃; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.99 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.46~7.42 (m, 1H), 7.34~7.30 (m, 1H), 7.01 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.87~6.83 (m, 4H), 6.74~6.72 (m, 1H), 6.64~6.63 (m, 1H), 6.53 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.24~3.19 (m, 1H), 2.71 (t, J=10.6 Hz, 1H), 2.63~2.57 (m, 2H), 1.97~1.94 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.42~1.33 (m, 2H), 1.30~1.24 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ: 174.4, 174.0, 149.9, 143.5, 142.8, 142.3, 133.7, 131.1, 128.4, 127.9, 127.5, 126.0, 126.0, 125.8, 116.6, 116.2, 56.0, 52.7, 52.0, 51.7, 42.1, 38.1, 29.1, 26.8, 24.0. HRMS (ESI) calcd for C29H31N2O3 [M＋H]＋ 455.2329, found 455.2325.
甲基-7,7-二苯基-1-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷- 8-基)-5,7-二氢-6H-二苯并[b,d]氮杂䓬-6-酮(3al): 白色固体, 分离收率78%. m.p. 210~211 ℃; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 8.21 (dd, J=1.3 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.35~7.21 (m, 7H), 6.99~6.87 (m, 6H), 6.72~6.70 (m, 1H), 6.64~6.62 (m, 1H), 6.53~6.51 (m, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.77~2.65 (m, 4H), 1.63~1.59 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ: 173.5, 149.4, 142.5, 142.4, 141.6, 139.2, 134.2, 131.0, 129.8, 128.4, 128.4, 128.2, 127.9, 127.4, 127.3, 127.0, 126.6, 126.3, 126.1, 116.0, 115.7, 106.9, 67.2, 64.2, 48.6, 39.0, 34.7. HRMS (ESI) calcd for C34H33N2O3 [M＋H]＋ 517.2486, found 517.2484.
5,5',5'-三甲基-1-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)螺[二苯并[b,d]氮杂䓬-7,2'-[1,3]二氧杂环己烷]-6(5H)-酮(3am): 白色固体, 分离收率37%. m.p. 135~136 ℃; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 8.03~8.00 (m, 1H), 7.82~7.80 (m, 1H), 7.38~7.30 (m, 2H), 7.23 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=7.6, 19.8 Hz, 2H), 4.29 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 4H), 3.74 (dd, J=2.3, 11.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.09~3.06 (m, 1H), 2.99~2.95 (m, 2H), 1.32~1.25 (m, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.70 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ: 168.5, 150.5, 141.5, 138.1, 132.0, 130.6, 128.6, 127.9, 127.7, 127.5, 124.0, 115.8, 115.0, 107.1, 97.9, 73.5, 73.3, 64.2, 37.7, 34.9, 29.9, 22.8, 21.9. HRMS (ESI) calcd for C27H33N2O5 [M＋H]＋ 465.2384, found 465.2383.
5-(2,6-二氯苄基)-7-甲基-7-苯基-1-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5,7-二氢-6H-二苯并[b,d]氮杂䓬-6-酮(3an): 白色固体, 分离收率22%. m.p. 185~186 ℃; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.90 (dd, J=1.4 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.41~7.37 (m, 1H), 7.32~7.28 (m, 2H), 7.24~7.22 (m, 1H), 6.99~6.97 (m, 2H), 6.93~6.89 (m, 3H), 6.87~6.81 (m, 3H), 6.59~6.58 (m, 1H), 6.35~6.33 (m, 1H), 5.86 (d, J=14.7 Hz, 1H), 5.07 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 4H), 2.71~2.66 (m, 2H), 2.48 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.55~1.54 (m, 3H), 1.25 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ: 174.0, 149.2, 143.6, 141.6, 139.4, 136.4, 134.4, 132.4, 130.6, 128.8, 128.4, 128.2, 128.1, 128.0, 127.7, 127.6, 126.9, 126.2, 126.1, 125.6, 117.6, 116.0, 107.0, 64.2, 56.4, 48.5, 46.9, 34.7, 29.6, 29.4. HRMS (ESI) calcd for C32H29Cl2- N2O2 [M＋H]＋ 599.1863, found 599.1857.
5-(2,6-二氯苄基)-7-甲基-1-吗啉基-7-苯基-5,7-二氢-6H-二苯并[b,d]氮杂䓬-6-酮(3ao): 白色固体, 分离收率20%. m.p. 191~192 ℃; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.92 (dd, J=1.4 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.44~7.40 (m, 1H), 7.34~7.29 (m, 1H), 7.00~6.78 (m, 9H), 6.58~6.57 (m, 1H), 6.34~6.31 (m, 1H), 5.87 (d, J=14.7 Hz, 1H), 5.08 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.53~3.51 (m, 4H), 2.63~2.58 (m, 2H), 2.38~2.35 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.58 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ: 174.0, 148.6, 143.6, 142.0, 139.7, 136.4, 134.2, 132.3, 130.9, 128.8, 128.2, 128.0, 127.9, 127.8, 127.5, 126.2, 126.1, 125.7, 118.0, 115.2, 66.7, 56.4, 50.7, 46.9, 29.3. HRMS (ESI) calcd for C35H33Cl2N2O3 [M＋H]＋ 543.1601, found 543.1607.
(5,5-二甲基-2-苯基-1,3-二氧杂环己烷-2-基)(1-吗啉基菲啶-5(6H)-基)甲酮(3ap): 黄色油状, 分离收率85%. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 8.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62~7.56 (m, 3H), 7.35~7.34 (m, 3H), 7.25~7.21 (m, 1H), 7.04 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.99~6.96 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.96 (s, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.53~3.51 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.68 (s, 2H), 1.28 (s, 2H), 0.66 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ: 167.0, 150.7, 140.0, 139.2, 131.9, 129.1, 128.6, 127.6, 127.1, 126.8, 125.8, 125.2, 124.9, 119.8, 116.5, 107.0, 99.3, 73.7, 64.3, 48.8, 35.0, 29.6, 22.9, 21.8. HRMS (ESI) calcd for C30H33N2O4 [M＋H]＋ 485.2435, found 485.2431.
3,6-二甲基-8-吗啉基吡咯并[1,2-f]菲啶-2-羧酸乙酯(5ca): 白色固体, 分离收率47%. m.p. 186~187 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.81~9.79 (m, 1H), 7.99~7.97 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43~7.32 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 4.40 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.02~3.94 (m, 4H), 3.26~3.22 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.02~2.93 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.2, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 165.7, 151.6, 137.3, 136.3, 132.9, 129.4, 127.4, 125.9, 125.5, 125.5, 122.4, 116.5, 115.7, 114.7, 114.3, 102.3, 66.8, 59.8, 52.6, 21.9, 16.7, 14.5. HRMS (ESI) calcd for C25H27N2O3 [M＋H]＋ 403.2016, found 403.2019.
6-甲氧基-3-甲基-8-吗啉基吡咯并[1,2-f]菲啶-2-羧酸乙酯(5da): 白色固体, 分离收率31%. m.p. 190~191 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.69~9.67 (m, 1H), 7.98~7.95 (m, 1H), 7.41~7.31 (m, 4H), 6.69 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.40 (q, J=7.1 Hz), 4.01~3.93 (m, 7H), 3.26~3.23 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.99~2.91 (m, 2H),1.45 (t, J=7.1Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 165.7, 158.6, 153.0, 137.4, 132.5, 129.6, 126.9, 125.9, 125.6, 125.0, 124.8, 122.4, 116.7, 110.6, 102.2, 102.2, 98.6, 66.7, 59.9, 55.3, 52.5, 16.7, 14.5. HRMS (ESI) calcd for C25H27- N2O4 [M＋H]＋ 419.1965, found 419.1959.
3-甲基-8-吗啉基-6-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f]菲啶-2-羧酸乙酯(5ga): 白色固体, 分离收率30%. m.p. 175~177 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.80~9.78 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01~7.99 (m, 1H), 7.52~7.48 (m, 1H), 7.41~7.36 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.40 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.01~3.94 (m, 4H), 3.32~3.29 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.06~2.98 (m, 2H), 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 165.5, 152.1, 136.2, 133.2, 129.2, 129.1, 128.7 (q, J=32.6 Hz), 126.4, 125.9, 125.8, 124.8, 123.9 (q, J=270.7 Hz), 122.8, 120.0, 117.3, 110.6 (q, J=3.5 Hz), 110.3 (q, J=4.3 Hz), 103.1, 66.6, 60.1, 52.4, 16.5, 14.5. HRMS (ESI) calcd for C25H24F3N2O3 [M＋H]＋ 457.1734, found 457.1732.
1-(3-甲基-8-吗啉基吡咯并[1,2-f]菲啶-2-基)乙酮(5qa): 白色固体, 分离收率40%. m.p. 169~170 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00~7.98 (m, 1H), 7.86~7.83 (m, 1H), 7.48~7.44 (m, 1H), 7.42~7.36 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.14~7.12 (m, 1H), 4.02~3.95 (m, 4H), 3.28~3.24 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.02~2.95 (m, 2H), 2.63 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 196.2, 151.7, 136.1, 132.4, 129.2, 128.0, 127.3, 125.9, 125.8, 125.7, 124.4, 122.3, 117.4, 114.8, 114.1, 102.6, 66.8, 52.5, 29.4, 17.1. HRMS (ESI) calcd for C23H23N2O2 [M＋H]＋ 359.1754, found 359.1750.
4-(5-苄基-7,7-二苯基-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂䓬-1-基)吗啉(3ae'): 白色固体, 分离收率83%. m.p. 179~180 ℃; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.44~7.42 (m, 1H), 7.33~7.28 (m, 2H), 7.24~7.20 (m, 4H), 7.19~7.13 (m, 5H), 7.10~7.06 (m, 1H), 7.04~7.02 (m, 3H), 6.97~6.95 (m, 4H), 6.73 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.21~4.16 (m, 2H), 4.00 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.49~3.42 (m, 4H), 2.39~2.26 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ: 150.2, 149.8, 148.1, 144.3, 143.3, 139.4, 138.6, 131.3, 130.5, 129.6, 128.9, 128.3, 128.2, 127.7, 127.6, 127.4, 127.1, 126.7, 126.1, 126.0, 125.5, 125.4, 113.3, 112.4. 68.6, 66.7, 58.0, 57.9, 50.7. HRMS (ESI) calcd for C37H35N2O [M＋H]＋ 523.2744, found 523.2740.
辅助材料(Supporting Information) 所有产物3aa~3ap, 3ae', 5ca, 5da, 5ga, 5qa的1H NMR和13C NMR图谱. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.
(Lu, Y.)