环丙烷化合物不仅存在于天然产物, 也广泛存在商业药物和农用化学品中, 是生物活性分子中重要的结构单元[1]. 同时, 环丙烷化合物也是重要的有机合成原料, 其独特的空间和电子特征结构使环丙烷类化合物可通过开环、环加成和重排来有效地构建大环、双环和螺环等挑战性结构[2]. 因为其重要的生物活性与有机合成应用价值, 环丙烷化是现代有机合成中研究最多的成环反应之一[3].
目前, 对于环丙烷的构建绝大部分是通过各种形式的C1反应中间体与烯烃进行[2＋1]环化加成而实现 的[4]. 最有效和最流行的方法是将卡宾插入烯烃[5], 但该策略严重依赖于反应性卡宾, 尤其是金属卡宾中间体[[M]=CR2], 常受限于需危险操作的重氮底物合成以及昂贵的过渡金属催化剂的使用. 普遍使用的Simmons- Smith反应及相关反应[6]也是构建环丙烷的重要方法, 但是反应局限于以不稳定且难以获得的预官能化二卤代烷烃为底物, 并且同样需要Zn/Cu试剂来制备锌卡宾. 非卡宾策略方面, 如通过Michael加成引发的环化Johnson-Corey-Chaykovsky反应[7], 要求对反应底物进行离去基团的预官能化, 且需要强碱使Michael供体烯醇化来获得足够的亲核性. 而将端烯转化为环丙醇的Kulinkovich反应[8], 则需超过化学计量的金属钛与烷基格氏试剂来原位生成钛环丙烷作为环丙烷试剂, 且非常容易受到1,2-加成反应的影响. 此外, 通过碱、路易斯酸催化各种叶立德与烯烃反应, 虽然可以实现无过渡金属催化的环丙烷化[9], 但这些涉及叶立德的策略通常不具原子经济性且不绿色友好. 无过渡金属催化的光催化环丙烷化也备受关注[10], 但此类反应通常需要昂贵的光催化剂以及无水无氧等苛刻的反应条件. 显而易见, 开发一种无过渡金属催化、操作简单、条件温和、以简单易得的原料及催化剂的高效环丙烷化合成策略仍然是一个持续的挑战[11].
近年来, 分子碘作为一种廉价、无毒且高效的催化剂[12], 由于其反应模式与过渡金属催化剂相似[13], 被广泛应用于有机合成领域的各种反应[14], 同时也是绿色高效构建环丙烷化合物的有效催化剂[15]. 如Cao等[16]在催化量碘和氧化剂过氧化二苯甲酰(BPO)的催化循环体系中原位生成2-碘-氟乙酰乙酸酯, 并通过α-消除得到反应性卡宾, 其与烯烃进行[2＋1]环丙烷化反应, 在温和且无过渡金属参与的条件下实现了卡宾途径的环丙烷高效合成, 可惜的是由于卡宾途径的机制致使化学选择性较差[17], 当反应底物为乙酰乙酸酯时则进行[2＋3]环化反应, 得到呋喃化合物(Scheme 1a). 另外, Yusubov等[18]以催化量碘为催化剂, 叔丁基过氧化氢(TBHP)为氧化剂, 碱金属LiCl为促进剂, 提出了一种基于原位生成次碘酸途径的催化循环, 发展了丙二腈与烯烃的高效环丙烷化反应(Scheme 1b), 但该反应溶剂环己烷对氧化剂敏感, 并且反应底物普适性有限. Kamimura等[19]则报道了在碱促进下分子碘与活性亚甲基化合物先进行碘代, 利用光诱导碳-碘键均裂产生自由基中间体, 然后和烯烃发生自由基加成与分子内环化反应, 绿色高效地合成了环丙烷化合物(Scheme 1c), 然而该合成策略需要化学计量的碘参与, 且光反应条件受环境因素影响较大操作繁琐. 为了克服上述反应的局限性, 进一步丰富以分子碘催化的环丙烷化绿色高效合成方法. 本研究借助原子转移自由基加成(ATRA)途径的合成策略[20], 发展了一种在I2/TBHP的催化氧化循环体系下, 碱性环境中, 氰基酰胺对苯乙烯或1,4-萘醌的环丙烷化反应, 从而简洁、绿色、高效的合成环丙烷化合物(Scheme 1d).
1 结果与讨论
1.1 反应条件优化
以苯乙烯(1a)和氰基酰胺(2a)作为模板反应底物对反应进行初步探索, 发现在0.1 equiv.碘(I2)和叔丁基过氧化氢(TBHP)的催化氧化下, 碳酸钾(K2CO3)为碱, 在乙醇(EtOH)溶液中加热回流, 反应以65%的产率生成1-氰基-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺(3a) (Table 1, Entry 1), 环丙烷3a的结构已被报道[21]. 为探寻更优的反应条件, 对催化剂、碱、氧化剂、溶剂和温度等进行筛选, 结果见表1. 首先对催化剂进行筛选. I2表现出良好的催化效果, 碘化亚铜(CuI)、碘化钠(NaI)、碘化钾(KI)均远低于I2的催化能力(Table 1, Entries 2~4), 碘化铵(NH4I)和碘化钙(CaI2)只检测到痕迹量的产物3a生成(Table 1, Entries 5~6), 而碘化镁(MgI2)则未显示出催化能力(表1, Entry 7), 不加碘催化剂时反应则不能进行(Table 1, Entry 8). 因此选用I2作为催化剂. 值得注意的是, 催化剂I2的用量由0.1 equiv.分别增至0.5 equiv., 甚至1.0 equiv.时, 产率由65%分别增至69%、70% (Table 1, Entries 9~10), 产率仅略微提高, 证明该反应可以实现I2/氧化剂的催化氧化循环, 因此选用催化量的I2 (0.1 equiv.)作为催化剂. 随后对碱进行了优化筛选. 当反应不加碱时, 反应不能进行(Table 1, Entry 11); 当考察有机碱三乙胺(Et3N)、哌啶(Piperidine)与无机碱碳酸铯(Cs2CO3)、氢氧化钾(KOH)时, 只能以较低或微量的产率得到目标产物(Table 1, Entries 12~15); K2CO3作为碱时的反应效果最好. 此外, 对氧化剂进行了筛选. 在无氧化剂存在下, 反应不能进行(Table 1, Entry 16), 表明该反应需氧化剂参与; 当二叔丁基过氧化氢(DTBP)作为氧化剂时, 反应不能发生(Table 1, Entry 17); 当双氧水(H2O2)、氧气(O2)作为氧化剂时, 只能检测到极少量的产物3a生成(Table 1, Entries 18~19), 所以TBHP为最优氧化剂. 为得到最优的催化氧化循环体系, 进一步对TBHP用量进行考察. 发现TBHP用量减少为1 equiv.时, 产率随之降低为30% (Table 1, Entry 20); TBHP用量增加为4 equiv.时, 产率基本不变, 为61% (Table 1, Entry 21). 故氧化剂TBHP 2 equiv.为最优用量. 进一步对溶剂进行了筛选. 在相近的回流沸点温度条件下, 反应产率受溶剂极性影响较大, 随溶剂极性的增大而随之增加(Table 1, Entry 23 vs. 22, Entry 25 vs. 24), 且回流所达温度越高反应产率越高. 当乙腈(MeCN)为溶剂时反应产率最高, 为82% (Table 1, Entry 25). 最后考察温度对反应的影响. 当温度分别降为25、50 ℃时, 反应产率分别降为43%和69% (Table 1, Entries 26~27), 随着温度的降低, 反应效率也在随之降低. 最终确定该反应的最佳条件为: 0.1 equiv.的I2作为催化剂, 2.0 equiv.的TBHP作为氧化剂, K2CO3作为碱, 在MeCN中回流搅拌0.5 h.
表1 化合物3a的最佳条件筛选aTable 1 Screening of optimal condititions for compound 3a |
| Entry | Solvent | Base | Catalyst (equiv.) | Oxidant (equiv.) | Temperature/℃ | Time/h | Yield b/% |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | EtOH | K2CO3 | I2 (0.1) | TBHP (2.0) | Reflux | 0.5 | 65 |
| 2 | EtOH | K2CO3 | CuI (0.1) | TBHP (2.0) | Reflux | 0.5 | 16 |
| 3 | EtOH | K2CO3 | NaI (0.1) | TBHP (2.0) | Reflux | 0.5 | 4 |
| 4 | EtOH | K2CO3 | KI (0.1) | TBHP (2.0) | Reflux | 0.5 | 6 |
| 5 | EtOH | K2CO3 | NH4I (0.1) | TBHP (2.0) | Reflux | 0.5 | Trace |
| 6 | EtOH | K2CO3 | CaI2 (0.1) | TBHP (2.0) | Reflux | 0.5 | Trace |
| 7 | EtOH | K2CO3 | MgI2 (0.1) | TBHP (2.0) | Reflux | 0.5 | N.R. |
| 8 | EtOH | K2CO3 | — | TBHP (2.0) | Reflux | 0.5 | N.R |
| 9 | EtOH | K2CO3 | I2 (0.5) | TBHP (2.0) | Reflux | 0.5 | 69 |
| 10 | EtOH | K2CO3 | I2 (1.0) | TBHP (2.0) | Reflux | 0.5 | 70 |
| 11 | EtOH | — | I2 (0.1) | TBHP (2.0) | Reflux | 0.5 | N.R |
| 12 | EtOH | Cs2CO3 | I2 (0.1) | TBHP (2.0) | Reflux | 0.5 | Trace |
| 13 | EtOH | Et3N | I2 (0.1) | TBHP (2.0) | Reflux | 0.5 | Trace |
| 14 | EtOH | Piperidine | I2 (0.1) | TBHP (2.0) | Reflux | 0.5 | 11 |
| 15 | EtOH | KOH | I2 (0.1) | TBHP (2.0) | Reflux | 0.5 | 43 |
| 16 | EtOH | K2CO3 | I2 (0.1) | — | Reflux | 0.5 | N.R. |
| 17 | EtOH | K2CO3 | I2 (0.1) | DTBP (2.0) | Reflux | 0.5 | N.R. |
| 18 | EtOH | K2CO3 | I2 (0.1) | H2O2 (2.0) | Reflux | 0.5 | Trace |
| 19 | EtOH | K2CO3 | I2 (0.1) | O2 | Reflux | 0.5 | Trace |
| 20 | EtOH | K2CO3 | I2 (0.1) | TBHP (1.0) | Reflux | 0.5 | 30 |
| 21 | EtOH | K2CO3 | I2 (0.1) | TBHP (4.0) | Reflux | 0.5 | 61 |
| 22 | CHCl3 | K2CO3 | I2 (0.1) | TBHP (2.0) | Reflux | 0.5 | 26 |
| 23 | acetone | K2CO3 | I2 (0.1) | TBHP (2.0) | Reflux | 0.5 | 52 |
| 24 | Cyclohexane | K2CO3 | I2 (0.1) | TBHP (2.0) | Reflux | 0.5 | 37 |
| 25 | MeCN | K2CO3 | I2 (0.1) | TBHP (2.0) | Reflux | 0.5 | 82 |
| 26 | MeCN | K2CO3 | I2 (0.1) | TBHP (2.0) | 25 | 0.5 | 43 |
| 27 | MeCN | K2CO3 | I2 (0.1) | TBHP (2.0) | 50 | 0.5 | 69 |
a Reaction conditions: 1a (1.0 mmol), 2a (1.0 mmol), base (1.0 equiv.), catalyst (0.1 equiv.), oxidant (2.0 equiv.). b Isolated yield based on 1a, dr=1:1. |
1.2 反应底物扩展
在最优反应条件下进一步探索底物范围. 活性亚甲基衍生物与烯烃的环丙烷化已有文献报道, 其中大部分是使用高亲核性的活性亚甲基衍生物, 如丙二腈、氰基乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯等, 为此选用亲核相对性较低的氰基酰胺作为反应底物, 以中等到优良的产率(46%~85%)合成了化合物3a~3q, 如表2所示. 氰基酰胺的N取代基对反应产率有影响. 当N-烷基取代时, 反应产率略低于无取代(3a vs. 3b~3c); 当N-芳基取代时, 反应产率大幅降低, 为46%(3a vs. 3d). 受吸/给电子共轭效应的影响, 当苯乙烯芳环上是吸电子基团(F、Cl、CF3、Br)时, 反应以较高产率(77%~85%)得到目标化合物, 而芳环上是给电子基团(OMe、Me)时, 反应则以相对较低收率(54%~66%)得到目标产物(3e~3k vs. 3l~3p). 随后对苯乙烯芳环上取代基的位置进行考察, 发现无论是对位、间位以及邻位取代, 均对反应产率没有较大的影响(3g~3i, 3m~3o). 当有强共轭结构取代烯烃时, 如萘乙烯, 对反应效率没有影响, 以较高产率(79%)得到目标化合物3q. 与此同时, 较高亲核性的活性亚甲基衍生物同样适用于该反应, 且产率较高, 如丙二腈与苯乙烯反应, 以85%的产率得到目标化合物3r, 证明高亲和性活性亚甲基衍生物同样适用于该反应.
表2 环丙烷化合成3a~3r的底物范围a,bTable 2 Substrate range for the synthesis of 3a~3r by cyclopropanation |
 |
a Reaction conditions: 1 (1.0 mmol), 2 (1.0 mmol), K2CO3 (1.0 equiv.), I2 (0.1 equiv.), TBHP (2.0 equiv.), MeCN (3 mL), Air, reflux, 0.5h. b Isolated yield based on 1. dr=1:1. |
此外, 为了进一步考察非端烯及稠环烯烃对该反应的普适性, 我们以稠环非端烯化合物1,4-萘醌与活性亚甲基化合物氰基酰胺进行环丙烷化, 以中等的产率(51%~70%)合成了化合物5a~5h, 如表3所示. 相较于端烯化合物苯乙烯, 稠环非端稀化合物1,4-萘醌和氰基酰胺的反应产率偏低(3a~3q vs. 5a~5h). 当氰基酰胺N-烷基取代和N-芳基取代时, 反应产率均低于无取代(5b~5h vs. 5a), 且N-芳基取代产率低于N-烷基取代(5b~5f vs. 5g~5h). 同时, N-芳基取代的氰基酰胺上不同基团取代芳环对反应速率也有影响, 吸电子基团(F、Cl)的产率略高于给电子基团(OMe、Me)的产率(5c~5d vs. 5e~5f). 同样地, 相对较高亲核性的活性亚甲基衍生物也适用于该反应, 如氰基酸乙酯与非端烯化合物1,4-萘醌反应, 以66%的产率得到目标产物5i, 并且活性亚甲基衍生物的亲核性差别对该反应的影响不大. 化合物5a的结构通过单晶证实(CCDC: 2441389, 单晶数据见辅助材料 ).
表3 环丙烷化合成5a~5i的底物范围a,bTable 3 Substrate range for the synthesis of 5a~5i by cyclopropanation |
 |
a Reaction conditions: 4 (1.0 mmol), 2 (1.0 mmol), K2CO3 (1.0 equiv.), I2 (0.1 equiv.), TBHP (2.0 equiv.), MeCN (3 mL), air, reflux, 0.5h. b Isolated yield based on 4. dr=1:1. |
1.3 放大实验
鉴于环丙烷衍生物是重要的工业有机中间体, 进一步对该反应进行了克级规模的放大实验(Scheme 2), 当模型反应放大到10 mmol规模时, 仍可保持较好的反应效率, 以73%产率(1.36 g)获得相应产物3a. 该结果表明反应具有一定的实际应用价值.
1.4 反应机理研究
2 结论
本研究报道了一种以活性亚甲基化合物氰基酰胺与苯乙烯或1,4-萘醌为反应底物, 在碱性环境中I2作为催化剂, TBHP作为氧化剂, 涉及原子转移自由基加成途径的分子间环丙烷化反应, 并以中等到高的产率合成了一系列多样性环丙烷化合物. 该反应不仅无需过渡金属催化, 还实现了碘的催化氧化循环, 具有原料和催化剂易得, 条件温和, 操作简便, 底物普适性良好、高原子经济性等优点, 为合成环丙烷衍生物提供了一种简单绿色高效的方法.
3 实验部分
3.1 仪器与试剂
熔点在XT-4A控温型显微熔点测定仪上测定. 1H NMR (400 MHz)、13C NMR (100 MHz)采用德国Bruker 400MHz核磁共振仪测定, DMSO-d6为溶剂. 高分辨质谱在Bruker-micro-TOF-Q-MS质谱仪上测定. 实验所用溶剂、试剂均为市售溶剂, 未经后续纯化.
3.2 实验方法
以1-氰基-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺(3a)的合成为例. 将1.0 mmol苯乙烯1a和1.0 mmol氰基乙酰胺2a溶解于3 mL乙腈中, 再分别加入K2CO3 (1.0 equiv.)、I2 (0.1 equiv.)和TBHP (2.0 equiv.), 加热回流搅拌0.5 h, 利用薄层色谱法(TLC)监测反应完成, 向反应中加入5 mL水淬灭反应并搅拌冷却至室温, 用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取反应混合物, 有机相用饱和NaCl洗涤, 合并有机相, 浓缩后结晶析出, 将形成的结晶抽滤并用冷石油醚/乙酸乙酯(V:V=3:1)洗涤, 干燥, 得到目标产物1-氰基- 2-苯基环丙烷-1-甲酰胺(3a) 153 mg, 白色固体, 产率82%. m.p. 181.3~181.6 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 7.74~7.61 (m, 2H), 7.44~7.32 (m, 5H), 3.11~3.03 (m, 1H), 2.27~2.20 (m, 1H), 2.06~1.98 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 166.86, 134.86, 128.90, 128.86, 128.31, 118.45, 33.21, 24.09, 20.54; HRMS (ESI) calcd for C11H11N2O [M＋H]＋ 187.0866, found 187.0861.
1-氰基-N-甲基-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺(3b): 156 mg, 白色固体, 产率78%. m.p. 171.5~171.9 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.27~8.07 (m, 1H), 7.49~7.18 (m, 5H), 3.11~3.03 (m, 1H), 2.70 (d, J=4.5 Hz, 3H), 2.26~2.19 (m, 1H), 2.04~1.98 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 165.14, 134.78, 128.84, 128.81, 128.26, 118.29, 33.09, 27.44, 23.97, 20.44; HRMS (ESI) calcd for C12H13N2O [M＋H]＋ 201.1022, found 201.1023.
1-氰基-N-乙基-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺(3c): 150 mg, 白色固体, 产率70%. m.p. 183.8~184.5 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.23 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.52~7.21 (m, 5H), 3.27~3.11 (m, 2H), 3.05 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.26~2.19 (m, 1H), 2.05~1.97 (m, 1H), 1.07 (t, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 164.51, 134.80, 128.89, 128.85, 128.31, 118.32, 35.30, 33.02, 24.10, 20.46, 15.07; HRMS (ESI) calcd for C13H15N2O [M＋H]＋ 215.1179, found 215.1175.
1-氰基-2-苯基-N-(4-甲苯基)环丙烷-1-甲酰胺(3d): 127 mg, 白色固体, 产率46%. m.p. 206.3~206.9 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.04 (s, 1H), 7.59~7.50 (m, 2H), 7.50~7.34 (m, 5H), 7.16 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.22 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.37~2.32 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25~2.19 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.45, 136.20, 134.79, 133.86, 129.48, 129.03, 128.87, 128.39, 121.54, 118.22, 33.60, 25.11, 21.00, 20.66; HRMS (ESI) calcd for C18H17N2O [M＋H]＋ 277.1335, found 277.1337.
1-氰基-2-(4-氟苯基)环丙烷-1-甲酰胺(3e): 173 mg, 白色固体, 产率85%. m.p. 198.5~199.2 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.67 (d, J=18.3 Hz, 2H), 7.51~7.14 (m, 4H), 3.07 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.28~2.18 (m, 1H), 2.04~1.94 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 166.75, 162.25 (d, J=243.00 Hz), 131.09 (d, J=3 Hz), 130.93 (d, J=6 Hz), 118.38, 115.75 (d, J=21 Hz), 32.41, 24.00, 20.59; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ:-114.47; HRMS (ESI) calcd for C11H10FN2O [M＋H]＋205.0772, found 205.0775.
1-氰基-2-(3-氟苯基)环丙烷-1-甲酰胺(3f): 157 mg, 白色固体, 产率77%. m.p. 190.8~191.6 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.69 (d, J=18.1 Hz, 2H), 7.46~7.13 (m, 4H), 3.08 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.34~2.23 (m, 1H), 2.08~1.90 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 166.57, 162.55 (d, J=243.00 Hz), 137.83 (d, J=8 Hz), 130.81 (d, J=9 Hz), 125.24 (d, J=2 Hz), 118.21, 115.56 (d, J=22 Hz), 115.16 (d, J=21 Hz), 32.55 (d, J=2 Hz), 24.19, 20.44; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ: -113.19; HRMS (ESI) calcd for C11H10FN2O [M＋H]＋205.0772, found 205.0774.
2-(4-氯苯基)-1-氰基环丙烷-1-甲酰胺(3g): 183 mg, 白色固体, 产率83%. m.p. 169.9~170.5 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.79~7.59 (m, 2H), 7.50~7.35 (m, 4H), 3.08 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.31~2.20 (m, 1H), 2.05~1.98 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 166.66, 134.01, 133.04, 130.77, 128.87, 118.30, 32.43, 24.15, 20.55; HRMS (ESI) calcd for C11H10ClN2O [M＋ H]＋ 221.0476, found 221.0473.
2-(3-氯苯基)-1-氰基环丙烷-1-甲酰胺(3h): 187 mg, 白色固体, 产率85%. m.p. 175.1~176.6 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.79~7.59 (m, 2H), 7.50~7.35 (m, 4H), 3.08 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.31~2.20 (m, 1H), 2.05~1.98 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 166.66, 134.01, 133.04, 130.77, 128.87, 118.30, 32.43, 24.15, 20.55; HRMS (ESI) calcd for C11H10ClN2O [M＋ H]＋ 221.0476, found 221.0479.
2-(2-氯苯基)-1-氰基环丙烷-1-甲酰胺(3i): 174 mg, 白色固体, 产率79%. m.p. 178.3~179.1 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.70 (d, J=13.5 Hz, 2H), 7.59~7.52 (m, 1H), 7.45~7.35 (m, 3H), 3.07 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.35~2.23 (m, 1H), 2.10~1.96 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 166.73, 135.80, 133.19, 130.32, 130.21, 129.71, 127.85, 118.12, 31.75, 22.96, 20.70; HRMS (ESI) calcd for C11H10ClN2O [M＋H]＋ 221.0476, found 221.0472.
1-氰基-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(3j): 201 mg, 白色固体, 产率79%. m.p. 203.9~204.6 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.74 (t, J=9.4 Hz, 4H), 7.62 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.17 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.38~2.31 (m, 1H), 2.09~2.01 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 166.39, 139.82, 129.76, 125.68, 125.64, 118.13, 32.41, 24.26, 20.50; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ: -60.94; HRMS (ESI) calcd for C12H10F3- N2O [M＋H]＋ 255.0740, found 255.0741.
2-(2-溴苯基)-1-氰基环丙烷-1-甲酰胺(3k): 216 mg, 白色固体, 产率82%. m.p. 185.2~185.5 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.74 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.72~7.67 (m, 2H), 7.46~7.38 (m, 2H), 7.35~3.29 (m, 1H), 3.04 (t, J=8.5 Hz, 1H), 2.37~2.23 (m, 1H), 2.08~1.96 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 166.75, 134.86, 132.96, 130.55, 130.41, 128.39, 126.64, 118.10, 34.20, 23.20, 21.17; HRMS (ESI) calcd for C11H10BrN2O [M＋H]＋ 264.9971, found 264.9975.
1-氰基-2-(4-甲苯基)环丙烷-1-甲酰胺(3l): 128 mg, 白色固体, 产率64%. m.p. 158.7~159.2 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.65 (d, J=21.6 Hz, 2H), 7.27~7.17 (m, 4H), 3.02 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.21~2.15 (m, 1H), 2.02~1.97 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.04, 137.58, 131.76, 129.48, 128.71, 118.50, 33.07, 24.14, 21.19, 20.57; HRMS (ESI) calcd for C12H13N2O [M＋H]＋ 201.1022, found 201.1025.
1-氰基-2-(3-甲苯基)环丙烷-1-甲酰胺(3m): 132 mg, 白色固体, 产率66%. m.p. 156.9~157.6 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.66 (d, J=16.6 Hz, 2H), 7.34~7.05 (m, 4H), 3.00 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.23~2.16 (m, 1H), 2.01~1.93 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 166.92, 138.06, 134.66, 129.56, 128.98, 128.77, 125.73, 118.44, 33.21, 23.97, 21.40, 20.45; HRMS (ESI) calcd for C12H13N2O [M＋H]＋ 201.1022, found 201.1026.
1-氰基-2-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酰胺(3n): 117 mg, 白色固体, 产率54%. m.p. 162.8~163.1 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.63 (d, J=12.8 Hz, 2H), 7.34~7.21 (m, 2H), 7.03~6.84 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.99 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.17 (dd, J=8.1, 5.4 Hz, 1H), 1.97 (dt, J=9.3, 4.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 166.97, 159.34, 130.04, 126.58, 118.59, 114.27, 55.57, 32.91, 23.99, 20.59; HRMS (ESI) calcd for C12H13N2O2 [M＋H]＋ 217.0972, found 217.0973.
1-氰基-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酰胺(3o): 123 mg, 白色固体, 产率57%. m.p. 158.3~158.6 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.59 (d, J=15.4 Hz, 2H), 7.40~7.27 (m, 1H), 7.20~7.18 (m, 1H), 7.05 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.95 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.97 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.17~2.06 (m, 1H), 2.01~1.86 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 167.40, 159.11, 129.87, 128.61, 123.16, 120.65, 118.62, 111.23, 56.21, 29.00, 22.91, 20.27; HRMS (ESI) calcd for C12H13N2O2 [M＋H]＋217.0972, found 217.0970.
1-氰基-2-(2-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酰胺(3p): 119 mg, 白色固体, 产率55%. m.p. 161.1~161.6 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.66 (d, J=16.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.03~6.81 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.01 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.28~2.17 (m, 1H), 2.00~1.92 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 166.85, 159.69, 136.37, 129.94, 120.98, 118.40, 114.43, 113.83, 55.56, 33.17, 24.01, 20.56; HRMS (ESI) calcd for C12H13N2O2 [M＋H]＋ 217.0972, found 217.0971.
1-氰基-2-(萘-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(3q): 187 mg, 白色固体, 产率79%. m.p. 227.8~228.2 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.96~7.88 (m, 4H), 7.80~7.66 (m, 2H), 7.57~7.49 (m, 3H), 3.25 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.45~2.37 (m, 1H), 2.13~2.06 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 166.85, 133.21, 132.93, 132.52, 128.42, 128.18, 128.05, 127.53, 127.05, 126.90, 126.72, 118.51, 33.42, 24.32, 20.50; HRMS (ESI) calcd for C15H13N2O [M＋H]＋ 237.1022, found 237.1023.
2-苯基环丙烷-1,1-二腈(3r): 131 mg, 白色固体, 产率78%. m.p. 61.5~62.3 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.54~7.28 (m, 5H), 3.70 (t, J=9.2 Hz, 1H), 2.75~2.67 (m, 1H), 2.52~2.41 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 132.35, 129.28, 129.16, 129.08, 116.32, 114.58, 35.02, 22.06, 7.49; HRMS (ESI) calcd for C11H9N2 [M＋H]＋ 169.0760, found 169.0761.
1-氰基-2,7-二氧代-1a,2,7,7a-四氢-1H-环丙基[b]萘- 1-甲酰胺(5a): 168 mg, 白色固体, 产率70%. m.p. 144.3~145.1 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.10 (d, J=11.5 Hz, 2H), 8.00~8.06 (m, 2H), 7.90~7.97 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 187.67, 162.78, 135.91, 133.16, 126.95, 114.85, 37.01, 29.02; HRMS (ESI) calcd for C13H9N2O3 [M＋H]＋ 241.0608, found 241.0605.
1-氰基-2,7-二氧代-N-苯基-1a,2,7,7a-四氢-1H-环丙基[b]萘-1-甲酰胺(5b): 202 mg, 白色固体, 产率64%. m.p. 161.3~162.1 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.66 (s, 1H), 8.12~8.04 (m, 2H), 8.01~7.92 (m, 2H), 7.65~7.56 (m, 2H), 7.41~7.34 (m, 2H), 7.23~7.12 (m, 1H), 3.60 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 187.59, 159.46, 138.21, 135.95, 133.36, 129.27, 126.99, 125.35, 121.37, 114.83, 36.80, 30.45; HRMS (ESI) calcd for C19H13N2O3 [M＋H]＋ 317.0921, found 317.0922.
1-氰基-N-(4-氟苯基)-2,7-二氧代-1a,2,7,7a-四氢化- 1H-环丙基[b]萘-1-羧酰胺(5c): 210 mg, 白色固体, 产率63%. m.p. 175.6~176.3 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.68 (s, 1H), 8.12~8.02 (m, 2H), 8.02~7.91 (m, 2H), 7.68~7.56 (m, 2H), 7.29~7.15 (m, 2H), 3.60 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 187.56, 159.59, 159.48 (d, J=240 Hz), 135.96, 134.52, 133.34, 126.99, 123.56 (d, J=12 Hz), 115.90 (d, J=22 Hz), 114.77, 36.84, 30.27; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ: -117.29; HRMS (ESI) calcd for C19H12FN2O3 [M＋H]＋335.0826, found 335.0829.
N-(4-氯苯基)-1-氰基-2,7-二氧代-1a,2,7,7a-四氢化- 1H-环丙基 [b]萘-1-羧酰胺(5d): 207 mg, 白色固体, 产率59%. m.p. 179.2~179.8 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.76 (s, 1H), 8.07~8.02 (m, 2H), 7.98~7.93 (m, 2H), 7.65~7.59 (m, 2H), 7.46~7.40 (m, 2H), 3.60 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 187.50, 159.60, 137.14, 135.92, 133.30, 129.16, 129.07, 126.95, 122.98, 114.71, 36.78, 30.35; HRMS (ESI) calcd for C19H12ClN2O3 [M＋H]＋ 351.0531, found 351.0533.
1-氰基-N-(4-甲氧基苯基)-2,7-二氧代-1a,2,7,7a-四氢化-1H-环丙基 [b]萘-1-羧酰胺(5e): 135 mg, 白色固体, 产率39%. m.p. 158.9~159.3 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.50 (s, 1H), 8.13~8.02 (m, 2H), 8.92~7.92 (m, 2H), 7.53~7.47 (m, 2H), 6.99~6.89 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.57 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 187.63, 159.21, 156.89,135.96, 133.32, 131.09, 127.00, 123.18, 114.85, 114.37, 55.72, 36.86, 30.24; HRMS (ESI) calcd for C20H15N2O4 [M＋H]＋ 347.1026, found 347.1028.
1-氰基-2,7-二氧代-N-(4-甲苯基)-1a,2,7,7a-四氢-1H-环丙基[b]萘-1-甲酰胺(5f): 175 mg, 白色固体, 产率53%. m.p. 151.6~151.9 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.57 (s, 1H), 8.10~7,99 (m, 2H), 7.99~7.91 (m, 2H), 7.53~7.38 (m, 2H), 7.22~7.11 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.27 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 159.22, 135.92, 135.62, 134.47, 133.29, 129.63, 126.96, 121.34, 114.83, 36.77, 30.34, 20.96; HRMS (ESI) calcd for C20H15N2O3 [M＋H]＋ 331.1077, found 331.1079.
1-氰基-N-甲基-2,7-二氧代-1a,2,7,7a -四氢-1H-环丙基[b]萘-1-甲酰胺(5g): 168 mg, 白色固体, 产率66%. m.p. 130.9~131.5 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.67~8.44 (m, 1H), 8.08~8.01 (m, 2H), 7.98~7.93 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.72 (d, J=4.5 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 187.62, 161.41, 135.94, 133.23, 126.99, 114.76, 37.09, 28.98, 27.82; HRMS (ESI) calcd for C14H11N2O3 [M＋H]＋ 255.0764, found 255.0764.
N-苄基-1-氰基-2,7-二氧代-1a,2,7,7a-四氢化-1H-环丙基[b]萘-1-羧酰胺(5h): 205 mg, 白色固体, 产率62%. m.p. 167.6~168.1 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.28 (t, J=5.9 Hz, 1H), 8.09~7.92 (m, 4H), 7.44~7.19 (m, 5H), 4.37 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 187.60, 161.29, 138.76, 135.99, 133.22, 128.89, 127.93, 127.62, 127.01, 114.73, 44.31, 37.10, 29.22; HRMS (ESI) calcd for C20H15N2O3 [M＋H]＋331.1077, found 331.1079.
1-氰基-2,7-二氧代-1a,2,7,7a-四氢-1H-环丙[b]萘-1-羧酸乙酯(5i): 151 mg, 白色固体, 产率56%. m.p. 114.4~114.9 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.10~8.02 (m, 2H), 8.01~7.93 (m, 2H), 4.34~4.22 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 186.90, 163.72, 136.04, 133.08, 127.05, 113.82, 64.46, 38.10, 28.31, 14.18; HRMS (ESI) calcd for C15H12NO4 [M＋H]＋ 270.0761, found 270.0763.
辅助材料(Supporting Information) 化合物3a~3r、5a~5i的1H NMR和13C NMR图谱, 化合物5a (CCDC: 2441389)的单晶结构数据. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.
(Cheng, F.)