Cinchona Alkaloid Derivative Organocatalyzed Enantioselective Cascade Knoevenagel/Michael/Cyclization of Three-Components

Yan Jin; Hongwen Mu; Yuhong Sun; Liming Wang; Ying Jin

doi:10.6023/cjoc202502037

2025 , Vol. 45 >Issue 12: 4443 - 4452

DOI: https://doi.org/10.6023/cjoc202502037

ARTICLES

Cinchona Alkaloid Derivative Organocatalyzed Enantioselective Cascade Knoevenagel/Michael/Cyclization of Three-Components

Yan Jin ^a^,^b ,
Hongwen Mu ^a^,^b ,
Yuhong Sun ^a^,^b ,
Liming Wang ^,^a^,^* ,
Ying Jin ^,^a^,^b^,^*

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^a Department of Pharmacy, Jilin Medical University, Jilin, Jilin 132013
^b Department of Pharmacy, Yanbian University, Yanjin, Jilin 133000

^* jinying2288@163.com;

13630635312@163.com

†These authors contributed equally to this work

Received date: 2025-05-11

Revised date: 2025-05-22

Online published: 2025-06-19

Supported by

the Key Project of Medicine and Health of Jilin Province(20250204067YY)

the Department of Education of Jilin Province(JJKH20240595KJ)

Postgraduate Innovation Program Project of Jilin Medical University(2023zyc02)

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Abstract

(S,S)-Quinine thiourea derivatives were used for the three component asymmetric Knoevenagel/Michael/cycli- zation cascade reaction of different isatin, maleimide, and malononitrile in organic catalysis. Under the optimal catalyst conditions, chiral spiro(indoline-3,4-pyrrolo[3,4-b]pyridine) was obtained with a chemical yield of 75% to 86% and a maximum enantioselectivity of 92% ee. This study has expanded the range of catalyst types and substrates for this reaction.

Key words： organocatalysis; enantioselective synthesis; Knoevenagel/Michael/cyclization; spiro[indoline-3,4-pyrrolo[3,4- b]pyridine]

Cite this article

Yan Jin , Hongwen Mu , Yuhong Sun , Liming Wang , Ying Jin . Cinchona Alkaloid Derivative Organocatalyzed Enantioselective Cascade Knoevenagel/Michael/Cyclization of Three-Components[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2025 , 45(12) : 4443 -4452 . DOI: 10.6023/cjoc202502037

1,4-二氢吡啶(1,4-DHP)是药物及活性化合物结构中特别重要的N-杂环骨架之一^[1](图1). 通常, 1,4-DHPs的对映异构体表现出不同的药理活性^[2]. 例如, (S)- Finerenone或(S)-氨氯地平显示出比其R对映异构体更好的活性. 因此, 合成1,4-DHP对映异构体对提高药理活性具有重要意义. 此外, 含螺1,4-二氢吡啶结构的化合物因其在生物医药^[3]及材料科学^[4]领域发挥的重要作用而备受关注. 目前, 手性1,4-DHPs构建方法主要包括Hantzsch酯合成和环加成等^[5]. 然而, 手性螺-1,4-DHPs的合成鲜见报道, 因而具有挑战性^[6].

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图1 含有1,4-二氢吡啶结构的活性化合物

Figure 1 Examples of bioactive compounds containing 1,4-dihydropyridine skeleton

3-胺基马来酰亚胺作为一种特殊的β-烯胺酰亚胺, 与烯胺酮(酯)^[7]具有相似的结构特点, 其α-碳可以作为亲核位点参与构建含氮杂环化合物^[8]. 此外, 马来酰亚胺可以转化为许多重要的杂环结构, 如琥珀酰亚胺、吡咯烷和2-吡咯烷酮等. 因此, 马来酰亚胺衍生物的合成引起化学家的广泛兴趣, 并取得了重要的研究进展^[9].

基于1,4-DHP、马来酰亚胺和螺氧化吲哚衍生物的生物活性, 考虑将这三个部分拼合成一个分子以构建手性螺-1,4-DHPs化合物. 2024年, 我们^[10]首次报道了靛红、氰基乙酸酯和3-芳氨基-马来酰亚胺的不对称串联反应获得光学纯螺[吲哚啉-3,4-吡咯并[3,4-b]吡啶]衍生物(Scheme 1, a).

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图式1 含有1,4-二氢吡啶结构的活性化合物

Scheme 1 Examples of bioactive compounds containing 1,4-dihydropyridine skeleton

此类反应研究极为有限, 仅有我们报道的一篇文献. 本工作将丙二腈替换氰基乙酸酯用于该反应, 以拓展反应类型, 筛选适宜的催化剂, 扩大底物范围(Scheme 1, b). 将多种金鸡纳碱和Takemoto型催化剂(图2)用于靛红、丙二腈和3-芳基氨基-马来酰亚胺的对映选择性Knoevenagel/Michael/环化串联反应.

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图2 催化剂1a~1m的结构

Figure 2 Structures of catalysts 1a~1m

1 结果与讨论

1.1 催化剂催化三组分的不对称Knoevenagel/Mi- chael/环化串联反应

首先, 将催化剂1a~1m用于N-Bn靛红(2a)、N-异丁基-3-苯氨基-马来酰亚胺(3a)和丙二腈的不对称Knoevenagel/Michael/环化反应, 筛选最优催化剂(表1).

表1 靛红、丙二腈和α‑氨基马来酰亚胺的不对称Knoevena- gel/Michael/cyclization反应^a

Table 1 Asymmetric Knoevenagel/Michael/cyclization reaction of isatins, malononitrile and α‑aminomaleimide

Entry	Catalyst	Yield^b/%	ee^c/%
1	1a	73	4
2	1b	75	7
3	1c	73	8
4	1d	81	30
5	1e	80	29
6	1f	76	12
7	1g	70	3
8	1h	71	4
9	1i	72	10
10	1j	73	4
11	1k	80	22
12	1l	79	17
13	1m	77	10

^a Reaction conditions: 2a (0.10 mmol)), 3a (0.10 mmol), malononitrile (0.10 mmol), catalyst (0.01 mmol), CH₂Cl₂ (1 mL), room temperature, 24 h. ^b Isolated yield. ^c Determined by HPLC chiral AS-H column.

由表1反应结果可以得出以下结论, 13种催化剂在CH₂Cl₂中均能顺利催化N-Bn靛红(2a)、α-氨基马来酰亚胺(3a)和丙二腈的不对称Knoevenagel/Michael/环化反应, 得到70%~81%的产率, 但是, 反应的立体选择性较低. 在筛选的催化剂中, 金鸡纳碱-硫脲衍生物1d和1e, 得到了最好的对映选择性(Entries 3, 4). 值得一提的是将文献[10]的最优催化剂体系(10 mol%催化剂1f, CH₂Cl₂, 室温反应)用于该反应, 仅得到了12%的对映选择性(Entry 6). 此外, 还尝试了C₂对称的金鸡纳碱1g及多种Takemoto型催化剂(1h~1m), 均未能提高产物的ee值, 因此, 考虑通过优化反应条件提高立体选择性.

1.2 反应条件优化

将上述筛选出的催化剂1d用于N-Bn靛红(2a)、α-氨基马来酰亚胺(3a)和丙二腈的Knoevenagel/Michael/环化串联反应, 考察了溶剂、温度及催化剂用量等因素对反应立体选择性的影响, 以期获得更好的催化剂体系, 结果见表2.

表2 不对称Knoevenagel/Michael/cyclization反应条件筛选^a

Table 2 Screening of reaction condition for the asymmetric Knoevenagel/Michael/cyclization reaction

Entry	Solvent	Cat. loading/mol%	Yield^b/%	ee^c/%
1	CH₂Cl₂	10	81	30
2	CHCl₃	10	82	24
3	C₂H₄Cl₂	10	78	21
4	CCl₄	10	79	25
5	PhMe	10	82	25
6	Et₂O	10	76	15
7	THF	10	78	3
8	MTBE	10	75	13
9	CH₃CN	10	72	8
10	CH₂Cl₂	5	73	26
11	CH₂Cl₂	20	83	27
12^d	CH₂Cl₂	10	70	30
13^e	CH₂Cl₂	10	85	40
14^f	CH₂Cl₂	10	83	36
15^g	CH₂Cl₂	10	82	35
16^h	CH₂Cl₂	10	80	26
17ⁱ	CH₂Cl₂	10	77	39
18^e^,^j	CH₂Cl₂	10	81	40
19^e^,^k	CH₂Cl₂	10	86	42
20^e^,^l	CH₂Cl₂	10	83	39
21^e^,^k^,^m	CH₂Cl₂	10	82	40

^a Reaction conditions: 2a (0.10 mmol)), 3a (0.10 mmol), malononitrile (0.10 mmol), 1d (0.01 mmol), solvent (1 mL). ^b Isolated yield. ^c Determined by HPLC chiral AS-H column. ^d0 ℃.^e Benzoic acid (0.02 mmol). ^f4-Nitro- benzoic acid (0.02 mmol). ^g4-Methylbenzoic acid (0.02 mmol). ^h Benzoic acid (0.01 mmol). ^IBenzoic acid (0.04 mmol). ^j2 mL of solvent. ^k4Å MS (ca. 50 mg); ^l 4Å MS (ca. 100 mg). ^m 1e (0.01 mmol).

由表2结果可以得出以下结论. (1)溶剂对反应的立体选择性有明显的影响, 其中CH₂Cl₂为最适合溶剂. (2)催化剂用量对反应的立体选择性有明显的影响, 当催化剂用量由10 mol%降低至5 mol%时, 反应的对映选择性有所降低(Entry 10 vs Entry 1). 但是, 催化剂用量增加至20 mol%, 未能提高产物的ee值(Entry 11). (3)反应温度对反应的立体选择性有一定影响, 当温度由室温降至0 ℃, 反应的立体选择性保持不变, 但是, 产率明显降低(Entry 12 vs Entry 1). (4)当加入添加剂苯甲酸(0.02 mmol)时, 产物的ee值提高了10% (Entry13 vs Entry 1). 因此, 又考察了4-硝基苯甲酸和4-甲基苯甲酸的影响. 与苯甲酸相比, 4-硝基苯甲酸和4-甲基苯甲酸均导致反应的立体选择性有所下降(Entries 14, 15 vs Entry 13). 进而又尝试不同用量苯甲酸的作用, 结果表明0.02 mmol的用量最适宜(Entries 16, 17 vs Entry 13). (5)当加入4Å 分子筛(50 mg)时, 反应的立体选择性增加了2% (Entry 19 vs Entry 13), 当增加4Å分子筛用量至100 mg时不利于提高产物ee值(Entry 20). (6)将反应溶剂量加倍, 即反应体系稀释条件下, 反应的立体选择性没有提高(Entry 18 vs Entry 13). 由于催化剂1e表现出与1d相近的催化活性(表1, Entry 4 vs Entry 3), 因此, 考虑将1e在筛选出的最佳条件下催化该反应, 考察是否能得到更好的立体选择性, 结果得到了40% ee (Entry 21). 综上所述, 筛选出最佳催化剂体系为: 10 mol%催化剂1d, 以CH₂Cl₂为溶剂, 以苯甲酸和4Å MS为添加剂, 室温反应24 h.

1.3 底物的扩展

将筛选出的最优催化条件应用于不同取代靛红和不同取代马来酰亚胺与丙二腈的不对称Knoevenagel/ Michael/环化反应中, 考察催化剂体系的普适性(表3). 由表3结果可以看出, 催化剂1d能够顺利催化18种不同取代靛红、马来酰亚胺和丙二腈的不对称Michael/环化串联反应, 以75%~86%的产率得到目标产物4aa~4id, 反应的立体选择性为16%~92%. 靛红结构中取代基的种类及位置对反应立体选择性有明显影响, 靛红为底物的反应得到了最低的对映体过量值, 仅为16% ee (Entry 10). 当靛红N(1)位引入苄基或甲基, 与无取代靛红相比, 能够明显提高反应的对映选择性(Entries 1, 7 vs Entry 10). 值得一提的是: 这个结果正好与我们之前报道的靛红、马来酰亚胺和氰基乙酸酯的不对称反应结果相反^[10]. 在氰基乙酸酯为亲核试剂的反应中, 以N(1)无取代的靛红为底物的反应得到了最好的立体选择性, 而N(1)位引入苄基或甲基, 则产物的ee值明显降低. 此外, 两个反应筛选出的最优催化剂及反应条件均有所不同, 可见不同的反应底物会明显影响反应的结果. 在N-苄基靛红5位引入不同取代基对反应立体选择性有很大影响, 其中, 5-F苄基取代靛红与N-异丁基马来酰亚胺和丙二腈的反应得到了最好的对映选择性(92% ee, Entry 3). 马来酰亚胺3结构中的取代基对反应的立体选择性也有明显影响. R³为异丁基的底物优于苄基取代, 得到了更好的ee值(Entries 3, 7, 8 vs Entries 11~13). 此外, 为了考察R³位阻的影响, 分别将R³为甲基和叔丁基取代的3-苯胺基马来酰亚胺作为底物与苄基靛红和丙二腈反应, 均未得到目标产物. 不同的R⁴取代基对反应的立体选择性有一定影响. R⁴为苯基的底物得到的产物ee值总体优于3-Cl, 4-Cl取代苯基底物对应的反应结果(Entries 3, 8, 9 vs Entries 14~18). 此外, 为了扩大底物范围, 尝试将乙酰丙酮、氰基乙酰胺和氰基丙酮替换丙二腈, 与N-Bn靛红(2a)及α-氨基马来酰亚胺(3a)进行三组分反应, 均没有目标产物生成.

表3 不同取代靛红、α‑氨基马来酰亚胺和丙二腈的不对称Knoevenagel/Michael/cyclization反应的普适性^a

Table 3 Generility of the enantioselective Knoevenagel/Michael/cyclization reaction of isatins, α-aminomaleimides and malononitrile

Entry	R¹, R²	R³, R⁴	Product	Yield^b/%	ee^c/%
1	H, Bn (2a)	ⁱBu, Ph (3a)	4aa	86	42
2	5-Me, Bn (2b)	ⁱBu, Ph (3a)	4ba	79	44
3	5-F, Bn (2c)	ⁱBu, Ph (3a)	4ca	86	92
4	5-NO₂, Bn (2d)	ⁱBu, Ph (3a)	4da	80	65
5	6-Cl, Bn (2e)	ⁱBu, Ph (3a)	4ea	82	36
6	7-Cl, Bn (2f)	ⁱBu, Ph (3a)	4fa	81	32
7	H, Me (2g)	ⁱBu, Ph (3a)	4ga	83	51
8	5-Cl, Me (2h)	ⁱBu, Ph (3a)	4ha	82	82
9	5-Br, Me (2i)	ⁱBu, Ph (3a)	4ia	81	64
10	H, H (2j)	ⁱBu, Ph (3a)	4ja	79	16
11	5-F, Bn (2c)	Bn, Ph (3b)	4cb	81	51
12	H, Me (2g)	Bn, Ph (3b)	4gb	77	50
13	5-Cl, Me (2h)	Bn, Ph (3b)	4hb	80	77
14	5-F, Bn (2d)	ⁱBu, 3-ClC₆H₄ (3c)	4cc	80	80
15	5-Cl, Me (2h)	ⁱBu, 3-ClC₆H₄ (3c)	4hc	82	80
16	5-Br, Me (2i)	ⁱBu, 3-ClC₆H₄ (3c)	4ic	77	63
17	5-Cl, Me (2h)	ⁱBu, 4-ClC₆H₄ (3d)	4hd	75	53
18	5-Br, Me (2i)	ⁱBu, 4-ClC₆H₄ (3d)	4id	80	70

^a Reaction conditions: 2 (0.10 mmol)), 3 (0.10 mmol), malononitrile (0.10 mmol), 1d (0.01 mmol), benzoic acid (0.02 mmol, 4Å MS (50 mg), CH₂Cl₂ (1 mL), room temperature. ^bIsolated yield. ^c Determined by HPLC chiral AS-H column.

手性螺[吲哚啉-3,4-吡咯[3,4-b]吡啶]的绝对构型通过X单晶衍射分析确定. 首先, 将化合物4ca进行重结晶以提高ee值. 经过一次重结晶产物的ee值由92%提高至>99.5%, 单晶在丙酮和正己烷的混合溶剂中培养获得, 经X单晶衍射结果分析, 化合物4ca的构型为R(图3).

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图3 R-4ca的单晶衍射结构

Figure 3 X-ray crystal structure of R-4ca

根据4ca的绝对构型提出了如Scheme 2所示的催化反应机制. 首先, 靛红(2a)与丙二腈形成中间体靛红丙二腈烯A, 进而与催化剂1c结构中硫脲基团形成双氢键被固定和活化. 同时, 催化剂1c的叔胺部分通过氢键结合并激活3-苯基氨基-1-异丁基-1H-吡咯-2,5-二酮(3a). 然后, 富电子的氨基马来酰亚胺对缺电子的靛红丙二腈烯进行Re-面加成, 产生Michael加成物中间体C, 进而通过质子转移得到中间体D. 接下来, 苯氨基与氰基的分子内亲核加成产生环状亚氨基碳负离子E, 再进一步经质子迁移和互变异构化转化为最终产物R-4ca.

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图式2 R-4ca形成的反应机理

Scheme 2 Proposed reaction mechanism for the formation of R-4ca

2 结论

报道了(R,R)-奎宁硫脲催化剂有机催化靛红、丙二腈和3-芳基氨基马来酰亚胺的对映选择性Kno- enagel/Michael/环化串联反应, 以中等至高对映选择性获得螺[吲哚啉-3,4-吡咯并[3,4-b]吡啶], 主要产物构型经单晶衍射分析为R构型. 此外, 利用优化的条件扩大了该反应的底物范围. 实验结果表明, 靛红和马来酰亚胺结构中取代基的类型对反应的对映选择性有一定的影响. 本研究拓宽了该类反应中催化剂类型和底物范围. 但是, 这类三组分的不对称反应还存在立体选择性和普适性差的问题, 有待于进一步提高.

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

NMR图谱采用Bruker Avance-500型核磁共振仪(德国Bruker公司)测定, 均以DMSO-d₆为溶剂, TMS为基准物质; 高分辨质谱(HRMS)使用Triple TOF 5600^＋型质谱仪(美国Sciex 公司)测定; 旋光值通过A28579-T-CG APIII型自动旋光仪(美国Rudolph公司)测定; 单晶结构使用Bruker D8 Venture(德国Bruker公司)测定. 对映体过量值(ee)使用LC-20A高效液相色谱仪(日本岛津公司)及Daicel Chiralcel OD-H, Chiralpak AS-H手性色谱柱(日本大赛璐公司)测定. 其他试剂均为市售分析纯. 催化剂1a~1m购自大赛璐药物手性技术(上海)有限公司.

3.2 不对称Knoevenagel/Michael/环化串联反应

将靛红(0.10 mmol)、α-氨基马来酰胺(0.10 mmol)、丙二腈(0.10 mmol)、催化剂1d (0.01 mmol)、苯甲酸(0.02 mmol)和4Å MS (50 mg)溶于CH₂Cl₂ (1 mL), 室温反应24 h, 薄层色谱(TLC)监测. 反应结束后, 粗产物经硅胶柱层析分离, 正己烷/乙酸乙酯(V∶V=3∶1)洗脱, 得到产物4aa~4id, 均为新化合物.

(R)-2'-氨基-1-苄基-6'-异丁基-2,5',7'-三氧代-1'-苯基-1',5',6',7'-四氢螺[吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-b]吡啶]-3'-腈(4aa): 黄色固体, m.p. 76.2~76.6 ℃;