氰二氟甲基基团(CF2CN)是一类特殊的能灵活转化的含氟和含氰基的基团, 且具有独特的电子特性, 在药物研发、农用化学品开发以及材料科学等领域展现出重要的应用价值(Scheme 1A). 如何在分子中高效引入氰二氟甲基基团是有机化学领域研究前沿之一. 目前氰二氟甲基化合物的合成方法往往步骤繁琐, 常需要使用高活性试剂[例如二乙胺基三氟化硫(DAST)、N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)或IF5]或特定起始原料(如α,α-二氯乙腈或α-巯基乙腈) (Scheme 1B)[1-6], 这些限制因素在很大程度上阻碍了其广泛应用. 2012年, Dilman课题组[7]通过将二氟卡宾插入到TMSCN中, 制备了一种新型的氰二氟甲基化试剂TMSCF2CN, 该试剂可以作为[CF2CN]－源, 与醛及亚胺化合物反应制备氰二氟甲基化合物. 随后, Volochnyuk和Hartwig等[8]共同报道了一种铜介导的(杂)芳基卤化物与TMSCF2CN的氰基二氟甲基化反应(Scheme 1B (viii)). 这些方法为分子的氰二氟甲基化提供了好的选择.
最近, 上海有机化学研究所肖吉昌和上海大学理学院林锦鸿团队发现, BrCF2CN[9]可作为自由基型氰二氟甲基化试剂, 在光催化条件下实现对多种类型底物的氰二氟甲基化(Scheme 1C)[10], 大多表现出广泛的底物适用性和良好的官能团耐受性(Scheme 2). 此外, 在BrCF2CN与芳基烯烃的反应中, 该团队发现铜溴化物可以作为卤素原子转移(XAT)介质, 有效促进反应并抑制副反应的发生(Scheme 2B), 这种光催化与铜催化的协同作用为反应的高效进行提供了有力支持. 有趣的是, 当BrCF2CN与炔烃反应时, 主要生成了热力学上不利的立体受阻烯烃(Scheme 2C), 这在合成上具有重要意义. 此外, 作者还进一步探究了CF2CN基团在生物活性分子后期修饰中的应用. 通过该方法, 成功合成了多种含有CF2CN基团的药物分子和天然产物衍生物, 进一步证明了该方法的实用性和广泛适用性.
作者还对其机理进行探究, 通过开展系列控制实验, 证明反应过程中产生了•CF2CN关键中间体(Scheme 3A). 此外, 作者为了进一步阐明BrCF2CN与炔烃的反应, 主要生成了热力学上不利的立体受阻烯烃的原因, 使用Z型及E型的4-溴-2,2-二氟-4-苯基丁-3-烯腈作为底物, 在铱催化剂的条件下进行光反应, 发现二者在相同条件下经历了显著的异构化, 得到混合物的E/Z比均为82∶18. 使用其他4-溴-2,2-二氟-4-芳基丁-3-烯腈作为底物时, 得到的结果与上述实验结果一致, 表明光催化剂诱导的能量转移促进了E构型的形成(Scheme 3B). 通过这些实验, 作者提出了如Scheme 3C所示的反应机理.
综上, 中国科学院上海有机化学研究所肖吉昌/上海大学林锦鸿团队首次将BrCF2CN应用于光催化氰二氟甲基化反应, 为CF2CN基团的引入提供了一种高效、温和的光催化策略. 该方法不仅具有广泛的底物适用性和优异的官能团耐受性, 还通过光催化与铜催化的协同作用, 实现了热力学不利产物的选择性生成, 为含氰二氟甲基化合物的合成提供了新的思路, 具有重要的理论和应用价值. 此外, 该方法避免了传统多步合成氰二氟甲基化合物的复杂过程, 显著提高了反应的效率和原子经济性.
(Chen, F.)