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Chinese Journal of Organic Chemistry >

2025 , Vol. 45 >Issue 12: 4239 - 4256

DOI: https://doi.org/10.6023/cjoc202504033

REVIEWS

Research Progress in Mechanically Chiral Rotaxanes

  • Ruiqing Zhu a ,
  • Ting Zhu a ,
  • Chao Wang , a, * ,
  • Lili Zong , b, *
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  • a School of Chemistry and Molecular Engineering, Nanjing Tech University, Nanjing 211816
  • b School of Pharmaceutical Sciences, Xiamen University, Xiamen 361102
* E-mail: ;

Received date: 2025-04-29

  Revised date: 2025-06-19

  Online published: 2025-07-18

Supported by

National Natural Science Foundation of China(21901115)

Fold

Abstract

Mechanically chiral rotaxanes, as a critical subclass of mechanically interlocked molecules (MIMs), demonstrate broad application prospects in molecular machines and asymmetric catalysis due to their unique stereochemical properties induced by mechanical bonds. Based on the symmetry feature of their components, mechanical chirality of rotaxanes is classified into three categories: mechanically planar chirality, mechanically axial chirality, and mechanical point-chirality. The stereochemical features of these three types are elucidated by analyzing the symmetry planes of each achiral macrocycle and axle, and then combining these two components. Currently, the preparation of mechanically chiral rotaxanes mainly relies on diastereoselective strategies employing chiral pools or chiral auxiliaries. A limited number of catalytic enantioselective synthesis of mechanically planar chiral and mechanically point-chiral rotaxanes have been reported. The current status and future directions in the field are systematically summarized, categorized by the types of rotaxane chirality and their corresponding synthetic strategies. Application of mechanically chiral rotaxanes is also briefly introduced.

Key words： rotaxane; mechanically planar chirality; mechanically axial chirality; symmetry plane; asymmetric synthesis

Cite this article

Ruiqing Zhu , Ting Zhu , Chao Wang , Lili Zong . Research Progress in Mechanically Chiral Rotaxanes[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2025 , 45(12) : 4239 -4256 . DOI: 10.6023/cjoc202504033

轮烷是机械互锁分子(Mechanically interlocked molecules, MIMs)的一类, 是一个或多个环状分子大环和一个或多个链状分子轴体组成的分子集合[1]. 轴体穿过大环的空腔通过机械键相互连接, 轴体的两端由于有位阻较大的基团, 使得大环不能从轴体的两端脱离下来, 从而形成了稳定的轮烷结构, 它们不能在不破坏共价键的情况下分离. 最简单的[2]轮烷由一个大环和一个轴构成, 本综述中讨论的主要是[2]轮烷, 为简洁表示, 只表述为轮烷. 随着合成技术的发展, 轮烷在刺激响应材料、聚合物太阳能电池、发光性材料和网状框架等研究领域[2]得到了越来越多的应用.
机械键的一个不寻常的性质是在没有共价立体化学的情况下生成手性立体单元的能力, 这种由机械键引起的新型手性形式有别于传统的中心手性、平面手性、轴向手性和螺旋手性等[3]共价立体化学(图1), 被称为机械立体化学[4]. 机械立体化学在空间尺度上比共价立体化学大一个数量级, 可能给手性轮烷带来一些不一样的性质和应用. 与共价立体化学高效的合成与广泛的应用相比, 机械立体化学的应用远远落后, 一个重要的原因是机械立体化学合成发展的滞后. 直到1997年, Vögtle和Okamoto等[5]利用手性固定相高效液相色谱分离一对对映异构体, 实现了光学纯机械面手性轮烷的制备.
图1 点手性、轴手性、面手性和螺旋手性的分子实例

Figure 1 Examples of covalent chiral molecules with point, axial, planar and helical chirality

除了纯机械手性轮烷, 由手性大环或手性轴体构建的轮烷也属于手性轮烷, 如图2中所示的轮烷分子[6]. 目前, 对手性轮烷功能性质的研究主要是依靠这类轴体或者大环自身的共价手性来研究手性轮烷的立体化学性质[7]. 但这类轮烷分子的手性不属于机械手性, 不是本文讨论的主要对象. 受合成方法的限制, 纯机械手性的轮烷仍研究得相对较少, 因此, 研究和发展高效的机械立体化学合成手段具有重要的理论意义和实用价值. 本文基于轮烷组件的对称面分析, 系统地梳理了轮烷的机械手性分类, 并对机械手性轮烷合成的研究状况进行了梳理、总结和评述, 以期给后续研究者有所借鉴和启示.
图2 共价手性轴体或大环构成的手性轮烷实例

Figure 2 Examples of chiral rotaxanes composed of covalent chiral axle or macrocycle

1 机械手性轮烷的分类

纯机械手性轮烷由非手性的大环和轴体两种非手性组件组成. 根据机械键的特征和组件的对称面分析, 轮烷的非手性大环和轴体分别包括三种不同的对称类型(图3). 具有平行和垂直于大环平面的两种对称面的大环M0; 只具有平行于大环平面的对称面的大环, 即旋转不对称大环M1; 只具有垂直于大环平面的对称面的大环, 即面不对称大环M2. 具有平行于和垂直于轴体的两种对称面的轴体A0; 只具有垂直于轴体的对称面的轴体, 即旋转不对称轴体A1; 只具有平行于轴体的对称面的轴体, 即方向性轴体A2. 值得一提的是, 不具有对称面的非手性有机分子非常少见, 本文中不讨论这种分子作为轮烷组件的情况.
图3 轮烷非手性组件的示意图

Figure 3 Schematic presentation of achiral components of rotaxanes

将以上各种类型大环和轴体组合, 要得到机械手性轮烷, 需要组合后的轮烷不具有对称面, 即两种组件的对称面在自由移动的情况下无法重合. 可行的组合方案只有两种情况, 大环和轴体的对称面互相垂直, 无法重叠, 分别对应于机械面手性轮烷和机械轴手性轮烷.

1.1 机械面手性轮烷

具有机械面手性(Mechanically planar chirality, MPC)的轮烷是由旋转不对称大环M1和方向性轴体A2组成. 机械面手性轮烷轴体和大环各自的对称面在机械键的限制下互相垂直, 无法重叠, 因此, 形成的轮烷分子整体没有对称面, 具有机械面手性, 如图4A所示. 机械面手性的轮烷分子中, 没有手性中心, 手性可以用Rmp或Smp来标记. 1997年, Vögtle等[5]制备的轮烷1即为机械面手性轮烷, 该机械面手性轮烷与常见的共价手性化合物一样, 可以使用圆二色光谱(CD)和手性高效液相色谱法(HPLC)等分析方法表征.
图4 机械面手性轮烷的示意图及分子实例

Figure 4 Schematic presentation and molecular examples of MPC rotaxanes

对于机械面手性轮烷2(图4B), 其R/S绝对构型的确定如下(需加上mp下标与传统区分)[8]: (i)使用Cahn-Ingold-Prelog (CIP)系统确定轴中优先级最高的原子并将其标记为“A”. (ii)从A向外探索, 再次使用CIP方法确定轴上的次高优先级原子, 并将其标记为“B”. (iii)对大环重复这个过程, 将优先级最高的原子标记为“C”, 并将从C向外探索时发现的最高优先级原子标记为“D”. (iv)沿方向A→B查看组件并观察C→D的方向为顺时针(Rmp)或逆时针(Smp).

1.2 机械轴手性轮烷

具有机械轴手性(Mechanically axial chirality, MAC)的轮烷是由面不对称大环M2和旋转不对称轴体A1组成. 机械轴手性轮烷轴体和大环各自的对称面在机械键的限制下互相垂直, 无法重叠, 因此, 形成的轮烷分子整体没有对称面, 具有机械轴手性, 如图5A所示. 机械轴手性的轮烷分子中, 没有手性中心, 手性可以用Rma或Sma来标记. 机械轴手性轮烷由Goldup课题组[9]于2022年提出, 并制备得到了机械轴手性轮烷3. 他们设想将机械轴手性索烃的一个环打开为旋转不对称轴体, 得到的轮烷具有机械轴手性. 机械轴手性轮烷3可以使用CD和手性HPLC等分析方法表征.
图5 机械轴手性轮烷的示意图及分子实例

Figure 5 Schematic presentation and molecular examples of MAC rotaxanes

对于机械轴手性轮烷3(图5B), 其R/S绝对构型的确定如下(需加上ma下标与传统区分)[9]: (i)找出位于轴体或大环平面外的被识别中心的最高优先配体, 使用CIP优先级, 并将其标记为“A”; 标注较低优先级为“B”. (ii)为每个中心定义一个A→B, 例如图5B中A (NH2)→B (H), C (O)→D (··). (iii)沿着轴体的前手性中心观察前指向箭头的头部到后指向箭头的尾部的旋转方向, 顺时针为(Rma), 逆时针为(Sma), 例如图5B中观察时C→D在前, A→B在后.
当面不对称大环M2和方向性轴体A2组合、旋转不对称大环M1和旋转不对称轴体A1组合时会出现两种特殊的具有顺反异构的非手性轮烷(图6). 其中, M2和A2组合得到的是已经有很多报道的Ⅰ型机械几何异构体(Mechanical geometric isomers-Ⅰ, MGI-Ⅰ)轮烷[10]; M1和A1组合得到的Ⅱ型机械几何异构体(MGI-Ⅱ)轮烷直到最近才有研究报道[11]. 他们的特点是将机械面手性轮烷和机械轴手型轮烷的组件拆开来彼此组合得到非手性轮烷.
图6 两种机械几何异构体轮烷

Figure 6 Two distinct MGI rotaxanes

以上所讨论的轮烷都是基于大环可以在轴体上自由来回穿梭的情况, 产生机械手性只能是两个组件的对称面互相垂直的情形. 当大环在轴体上的运动被限制时, 则可能出现大环和轴的对称面平行而不能重叠的情形, 导致整体轮烷分子没有对称面, 产生新的机械手性类型.

1.3 机械点手性轮烷

具有机械点手性(Mechanical point-chirality)的轮烷是由大环M0和旋转不对称轴体A1组成, 如图7A所示. 其组成组件中轴体的中心为前手性中心, 轴体的中心存在大位阻基团, 具有过轴体的中心垂直于轴的对称面. 由于位阻的原因, 大环只可以在半轴的范围内自由移动, 此时轴体的对称面和大环的对称面是无法重合的, 导致整个轮烷分子没有对称面. 将大环和所在半轴视为一个整体, 在轴体中心处就形成了手性中心, 该轮烷就具有机械点手性. 具有机械点手性的轮烷分子中, 手性可以用R或S来标记, 根据传统的CIP规则判定. 机械点手性轮烷最早由Leigh课题组[12a]于2008年报道, 他们通过手性催化动态动力学拆分的方法得到了轮烷4, 并使用手性HPLC分析方法测试了该轮烷的对映体过量.
图7 两种类型共构象机械手性轮烷

Figure 7 Two distinct types of co-conformationally mechanically chiral rotaxane

Goldup等[4a,13]将机械点手性轮烷归类为共构象机械手性轮烷. 当大环限制在半轴上移动时, 除了上述的机械点手性轮烷外, 还会出现另一种共构象机械手性的情况. 由旋转不对称大环M1和中心具有阻碍大环运动基团的轴体A0组合成的轮烷也可以表现出机械手性, 如图7B所示. Saito课题组[14]于2017年报道的轮烷5中, 旋转不对称大环M1被限制在轴体的一端, 此时大环和轴体的对称面是平行的, 无法重合, 产生机械手性. 如果将轴体中心和没有大环的一端整体视为一个封端基团, 则等同于具有方向性的轴体A2, 此时该轮烷就是由旋转不对称大环M1和方向性轴体A2组合, 可以视为机械面手性轮烷.
还有一类特殊的情况是, 轴体中心没有大位阻基团阻碍大环的运动, 但通过非共价相互作用, 大环可被调控固定在轴体的不同站点上. 2019年, Credi课题组[15]报道了一种可调控的机械手性轮烷6 (Scheme 1). 他们利用轮烷分子中旋转不对称冠醚大环与轴上站点之间的非共价相互作用, 在可逆的酸碱机制下实现大环分子的单向选择性穿梭. 在该研究中, 当轴体中心质子化带正电时, 大环与质子化的铵盐结合, 大环和轴体的对称面是重叠的, 轮烷分子没有手性; 被碱处理后, 质子化的轮烷发生去质子化使得大环离开轴体中心胺的位置, 与轴体一端的三唑盐站点结合, 导致大环和轴体的对称面变为平行但不重合的状态, 产生机械手性. 此时将轴体中心和其中没有大环的一端视为一个封端基团, 该类型轮烷亦可归类为机械面手性轮烷的一种表现形式.
图式1 轴体上具有不同站点的轮烷

Scheme 1 Rotaxane with different stations at the axle

综合以上讨论结果, 非手性的大环和轴体组成的机械手性轮烷, 包括机械面手性、机械轴手性和机械点手性三种情况. 非手性的大环和轴体组合还会产生2种顺反异构, 即Ⅰ型和Ⅱ型机械几何异构体. 因位阻等原因导致的大环在轴上限制移动的情况产生的两种共构象机械手性可以分别归属为机械点手性和机械面手性轮烷.

2 轮烷的合成策略

构筑机械键、合成轮烷分子是制备机械手性轮烷的前提. 在过去的几十年中, 轮烷的合成取得了巨大的进展[16], 主要是基于模板导向合成方法. 根据轮烷的结构, 常见的两种合成策略分别是大环的缝接[17]和轴体的封端[18]. 模板导向合成方法是通过非共价相互作用, 将各组件组装在一起, 先形成假轮烷, 之后通过共价键的形成, 锁住组件形成机械键, 得到轮烷. 常用的非共价作用包括金属配位作用、氢键和π-π相互作用等. 这种模板导向合成法也被称为被动模板合成法, 模板作用不参与共价键的形成过程. 此外, 还有主动模板合成策略, 组件不需要预先通过强相互作用集合到一起, 可以在大环空腔中促进轴体的形成. 以下本文将举例来介绍这些代表性的合成策略.

2.1 被动模板合成法合成轮烷

轮烷作为机械互锁分子的典型代表, 其合成策略中缝接法(Clipping)的核心在于动态共价键的闭环反应. 首先, 在轴体上设计含有反应活性位点的“圆弧”结构, 通过可逆反应使圆弧片段动态开环, 随后在模板引导下, 将圆弧片段共价连接形成大环, 最终形成机械键(Scheme 2A). 该方法的优势在于步骤简洁与动态调控能力, 但需精准设计圆弧结构的反应活性与空间匹配性. 封端法(Capping)则基于假轮烷中间体的稳定化. 首先通过非共价作用将大环预组装至部分轴体上, 形成热力学稳定的假轮烷, 随后通过快速共价反应在轴体的另一端引入大体积封端基团, 阻止大环脱出(Scheme 2B). 此策略的普适性较高, 但依赖预组装假轮烷的稳定性, 且封端反应需兼具高效性与选择性.
图式2 缝接法和封端法合成轮烷的示意图

Scheme 2 Schematic presentation of the clipping and capping method for rotaxane synthesis

2002年, Beer课题组[19]报道了一种阴离子模板法合成轮烷, 以氯离子为动态模板, 利用其与轴体上酰胺基团的多重氢键的相互作用, 随后通过关环复分解反应缝接大环, 实现轮烷7的合成(Scheme 3). 该研究揭示了阴离子在机械键形成中的定向组装能力, 不仅显著提升了合成效率, 还为后续非金属模板体系的设计奠定了理论基础.
图式3 通过在配体末端烯丙基使用烯烃关环复分解反应生成轮烷

Scheme 3 Generation of a rotaxane by the use of RCM on the allylic groups of the ligand

2006年, Takata课题组[20]以大位阻酰基作为封端基团对假轮烷进行酯化封端得到轮烷. 在该研究中(Scheme 4), 冠醚和轴体中的铵盐通过氢键相互作用制备假轮烷, 其组装过程依赖于冠醚与轴体中心二苄铵盐单元之间的多重氢键作用, 以及轴体末端羟基与冠醚氧原子的额外弱相互作用. 形成轮烷后, 轴体上氨基N-酰化可以得到相应的N-官能化的轮烷8, 该方法为功能化轮烷的合成提供了新思路.
图式4 O-酰化封端制备轮烷

Scheme 4 Preparation of rotaxanes via O-acylation

2.2 金属主动模板合成法合成轮烷

金属主动模板合成法是构建机械互锁分子的核心技术, 在非金属主动模板合成策略问世之前, 被称为“主动金属模板”合成法(Active metal template synthesis)[21]. 该策略的核心机理在于利用金属离子的配位作用, 精准调控大环空腔内的化学反应位点, 从而实现机械键的高效构筑(Scheme 5). 具体而言, 金属离子[如Cu(I)、Pd(II)等]首先通过配位作用预组装至大环的空腔内部, 形成稳定的金属-大环复合物. 随后, 金属离子作为动态模板, 通过其配位能力将两个半轴前体(如炔烃与叠氮化物)固定于大环空腔的两端, 并在金属催化下促使两者发生共价键形成反应, 如点击化学中的叠氮-炔烃环加成反应(Active template Cu-mediated alkyne- azide cycloaddition, 即AT-CuAAC). 这一过程不仅实现了轴体与大环的机械互锁, 还通过金属的配位-解离循环特性, 使金属催化剂得以重复利用, 从而显著降低金属试剂的用量, 大幅提升了合成效率.
图式5 金属主动模板合成法制备轮烷的示意图

Scheme 5 Schematic presentation of active metal template synthesis of rotaxanes

2006年, Leigh课题组[22]报道了铜催化叠氮化物-炔烃环加成(AT-CuAAC)反应合成轮烷, 利用了Cu(I)的双重功能: 既作为机械键组装的动态模板, 又作为共价键形成的催化中心. 在AT-CuAAC反应中, Cu(I)离子与大环上的吡啶配位, 并催化叠氮基团与末端炔烃的环加成, 得到轮烷9 (Scheme 6). 之后Hădade课题组[23]设想将Cu(I)与轴体上的吡啶配位, 使炔烃和叠氮化物在轴体上成环形成轮烷.
图式6 主动模板铜催化叠氮化物-炔烃环加成反应合成轮烷

Scheme 6 CuAAC active metal template synthesis of rotaxane

主动模板铜催化叠氮化物-炔烃环加成(AT-CuAAC)反应为机械立体化学的精准合成奠定了基础, 并推动了分子机器领域的快速发展, 是目前广泛使用的机械互锁分子合成策略, 应用于复杂体系的构建.

2.3 无金属主动模板合成法合成轮烷

近几年, Leigh课题组[24]报道了一种新的制备轮烷的无金属主动模板合成策略. 通过冠醚和伯胺形成氢键, 这一相互作用不仅显著增强伯胺的亲核性, 还通过大环的空间位阻效应限制胺基的亲核进攻方向, 从而引导取代反应沿预设路径进行. 在此过程中, 冠醚同时充当动态模板和亲核促进剂, 使轴体前体与功能性大环通过一步自组装形成机械键, 无需预先构建准轮烷中间体, 自组装一步形成轮烷, 可以快速、简便以及高效地获得轮烷结构(Scheme 7).
图式7 无金属主动模板制备轮烷的示意图

Scheme 7 Schematic presentation of metal-free active template synthesis of rotaxanes

2018年, Leigh课题组[24b]研究发现冠醚可以加速伯胺的亲核反应, 稳定过渡态中产生的部分电荷. 一方面, 冠醚与伯胺之间形成多重氢键, 通过极化作用增强胺基孤对电子的亲核活性, 使其对对硝基苯酚活性酯的加成反应活性提升; 另一方面, 大环的空间约束迫使胺基处于特定取向, 有效引导酰化反应在受限空腔内进行, 加速N-酰化反应形成轮烷10 (Scheme 8). 该方法的特点是无需预先引入金属催化剂或特殊官能团.
图式8 冠醚加速N-酰化反应形成轮烷

Scheme 8 Rotaxane formation by crown-ether-accelerated N-acylation

2020年, Leigh课题组[25]发现冠醚可以加速伯胺与异氰酸酯、磺酰氯等试剂的亲核反应, 大环通过多重氢键活化伯胺, 形成了一系列具有脲、磺酰胺和苯胺等轴体的轮烷11 (Scheme 9). 该方法利用冠醚实现了一步法构建多类型功能化轮烷. 这些例子都证明了无金属主动模板合成是一种简单高效的方法.
图式9 N-酰化活性模板合成轮烷

Scheme 9 Active template rotaxane synthesis through N-acylation

3 非对映选择性合成机械手性轮烷

除了手性HPLC拆分消旋体的物理方法之外[5,14], 机械手性轮烷的非对映选择性合成主要有手性池(Chiral pool)、手性辅基(Chiral auxiliary)两种方法. 手性池的合成策略中, 手性分子最终构成轮烷分子的部分, 共价中心手性通过化学转化消去, 避免得到非对映异构体混合物. 而使用手性辅基的轮烷合成中, 手性辅基最后离去, 得到纯机械手性轮烷分子; 手性辅基理论上可以回收再利用. 从本质上说, 手性池和手性辅基的合成方法都是非对映选择性合成机械手性轮烷.

3.1 手性池策略合成机械点手性轮烷

2016年, Leigh课题组[12b]报道了一例机械点手性轮烷催化剂12的合成, 轮烷催化剂以手性胺为原料, 通过缝接法将大环和轴体互锁之后对轴体进行去对称化, 大环受轴体中心位阻影响, 无法运动到轴体的另一端, 从而具有机械点手性, 形成稳定的R/S构型(Scheme 10). 该轮烷催化剂的研究为发展“机械手性分子不对称催化”奠定了基础.
图式10 机械点手性轮烷12的合成

Scheme 10 Synthesis of mechanically point-chiral rotaxane 12

3.2 手性池和手性辅基策略合成机械面手性轮烷

2014年, Goldup课题组[8]成功地在不使用手性分离技术的情况下制备出了对映体纯的机械面手性轮烷, 他们使用带有手性葡萄糖单元的叠氮化物作为手性辅基, 通过铜催化叠氮化物-炔烃环加成(AT-CuAAC)反应合成轮烷(Scheme 11). 虽然手性葡萄糖单元诱导反应的非对映选择性较低, 但该反应所得的一对非对映异构体轮烷13可以通过简单的柱色谱进行分离, 后续再用非手性胺基取代手性葡萄糖单元, 即可获得对映体纯的机械面手性轮烷14.
图式11 带有葡萄糖单元的手性叠氮化合物合成机械面手性轮烷14

Scheme 11 Synthesis of MPC rotaxane 14 from a chiral azide with glucose unit

2018年, Goldup课题组[26]使用手性池策略让手性叠氮化合物的立体化学精准控制机械面手性轮烷的合成. 由于手性叠氮化合物的苯环与大环边缘产生立体电子排斥, 反应以98∶2 dr选择性地生成轮烷15, 再通过烷基化反应将轴体的手性中心转化为对称性结构, 消除共价手性特征, 最终得到机械面手性轮烷16 (Scheme 12). 该工作实现了共价手性向机械手性的立体化学转换, 在无需分离立体异构体的条件下获得纯机械手性轮烷.
图式12 由手性叠氮化合物合成机械面手性轮烷16

Scheme 12 Synthesis of MPC rotaxane 16 from a chiral azide

2023年, 在Goldup课题组[27]的报道中, 他们将手性基团放到大环上, 使用98% ee的手性大环通过铜催化叠氮化物-炔烃环加成(AT-CuAAC)反应合成轮烷17, 再将大环上的手性基团移除得到机械面手性轮烷18 (Scheme 13). 作者发现在合成轮烷的多组份反应中, 点手性大环的立体诱导合成方法更具有优势. 这种高效的合成方法为进一步研究机械面手性轮烷的合成开辟了重要的途径.
图式13 由手性大环合成机械面手性轮烷18

Scheme 13 Synthesis of MPC rotaxane 18 from a chiral macrocycle

2022年, Goldup课题组[28]发展了一种特别的基团, 既可以作为手性辅基, 选择轴上大环的方向, 也可以作为互锁辅助, 有效地使得旋转不对称大环选择性地连接到新轴体上(Scheme 14). 作者使用这个基团展示了一种新的手性互锁辅助基团策略的潜力, 合成了具有优异对映体纯度的机械面手性轮烷19, 以及常规方法无法合成的轮烷20和21, 即轴体和大环之间没有强相互作用来促进合成的“不可能”轮烷[29].
图式14 利用手性互锁辅助策略合成机械面手性轮烷

Scheme 14 Synthesis of MPC rotaxanes using the chiral interlocking auxiliary strategy

2020年, Leigh课题组[30]结合无金属主动模板和手性辅基的策略对映选择性地合成了机械面手性轮烷. 作者将手性基团修饰在离去基团对硝基苯酚的苯环上, 手性辅基的立体位阻效应诱导大环和伯胺形成的准轮烷以特定方向组装, 轴体末端的胺基对对硝基苯酚酯亲核进攻, 同步完成机械键的锁定与手性辅基的自动脱除(Scheme 15). 这种方法能从三组分原料出发, 一步以高达50% ee制备机械面手性轮烷22.
图式15 由含有手性离去基团的活性酯对映选择性合成机械面手性轮烷

Scheme 15 Enantioselective synthesis of MPC rotaxane from activated ester with a chiral leaving group

综合现有研究可见, 手性池策略在机械手性诱导效率方面优势显著, 例如Scheme 12中, 该策略实现了高达98∶2 dr的机械面手性轮烷合成。相比之下, Scheme 11中手性辅基策略的手性诱导能力有待提高, 主要依赖非对映异构体分离获得目标产物. 手性池策略将手性结构直接融入轮烷组件, 避免了额外修饰步骤, 故合成路径简洁高效; 手性辅基策略需经历引入与脱除辅基的多步操作, 步骤相对繁琐, 但其可回收利用的特性提高了合成过程的可持续性, 这是手性池策略所不具备的.

3.3 手性池策略合成机械轴手性轮烷

2022年, Goldup课题组[9]使用AT-CuAAC反应, 将半轴前体手性叠氮化合物与前手性亚砜大环偶联, 以75∶25 dr得到非对映异构体轮烷23, 分离主要非对映异构体并除去Boc基团, 以>99% ee得到机械轴手性轮烷3 (Scheme 16, 路线A). 之后, 他们提出利用共构立体化学控制大环面的去对称化, 硫醚大环发生立体选择性氧化, 以40∶60 dr得到非对映异构体轮烷23 (Scheme 16, 路线B). 有趣的是, 共构立体化学控制氧化得到的主要立体异构体与路线A中直接合成同一分子23得到的立体结果相反, 因此, 使用同样的半轴前体手性叠氮化合物, 可以得到机械轴手性轮烷3的一对对映异构体.
图式16 由手性叠氮化合物分步合成机械轴手性轮烷3

Scheme 16 Stepwise synthesis of MAC rotaxane 3 from a chiral azide

2024年, Goldup课题组[31]在之前的基础上实现了无需分离非对映异构体轮烷, 一步直接对映选择性合成机械轴手性轮烷. 在前面研究的基础上, 他们认识到利用大环亚砜的氧原子与半轴前体手性叠氮化合物的酰胺基团形成的氢键, 可以迫使亚砜基团在反应过程中固定于特定空间取向, 最终以70% ee一步直接生成机械轴手性轮烷24 (Scheme 17).
图式17 由手性叠氮化合物直接合成机械轴手性轮烷24

Scheme 17 Direct synthesis of enantioenriched MAC rotaxane 24 from a chiral azide

手性池合成机械手性轮烷的方法虽然可以得到目标产物, 但是需要多步转化, 效率较低, 而且需要使用昂贵的手性试剂; 手性辅基的方法同样效率较低. Goldup课题组最新发展的手性互锁辅助基团策略, 在互锁辅助合成轮烷和手性诱导上均有其优越性, 但是仍然效率较低, 不仅需要使用手性试剂, 且无法回收利用. Scheme 17中, 直接从轴前体的共价手性向轮烷的机械轴手性转化, 是简洁高效地合成机械轴手性轮烷的方法, 该方法的挑战在于实现从底物到产物高手性转化效率.

4 催化对映选择性合成机械手性轮烷

对映选择性催化作为不对称合成领域的重要策略, 通过手性催化剂精准调控反应的立体化学过程, 已成为合成手性分子最高效的途径之一. 在机械手性轮烷的构建中, 这一技术展现出独特的机遇与挑战. 目前该领域的研究仍处于探索阶段, 存在挑战包括: 现有的手性催化剂对机械键的空间识别能力不足; 轮烷组件间的弱相互作用难以稳定特定对映体等. 针对机械手性的特点, 研究者目前主要采用三种不对称催化合成策略: 动力学拆分、动态动力学拆分以及去对称化. 虽然目前机械手性轮烷的对映选择性合成的研究例子尚较少, 但是仍有较大的发展空间.

4.1 催化去对称化策略合成机械点手性轮烷

2008年, Goldup与Leigh等[12a]报道了机械点手性轮烷的催化对映选择性合成, 通过醇的酰基化反应实现了机械手性的控制. 催化剂的手性环境迫使轮烷25的羟基在酰化过程中呈现特定取向, 打破轴体的对称性, 从而诱导机械点手性的形成, 以34% ee得到机械点手性轮烷4 (Scheme 18). 尽管在该研究中产物轮烷的对映选择性尚待提升, 但其将有机小分子催化策略引入机械点手性轮烷的合成领域.
图式18 机械点手性轮烷的催化对映选择性合成

Scheme 18 Catalytic enantioselective synthesis of mechanically point-chiral rotaxanes

4.2 动力学拆分和催化去对称化策略合成机械面手性轮烷

2007年, Takata课题组[32]报道了基于动态动力学拆分策略的机械面手性轮烷对映选择性合成. 假轮烷的两个对映体通过脱大环互变异构实现动态平衡, 在手性膦催化剂作用下, 选择性催化轴末端的羟基与苯甲酰氯发生酰化封端反应, 最终以4.4% ee获得机械面手性轮烷26 (Scheme 19). 虽然该反应对映选择性不理想, 但这是第一次不对称催化对映选择性合成机械面手性轮烷的尝试.
图式19 不对称酰化合成机械面手性轮烷

Scheme 19 Synthesis of MPC rotaxane through asymmetric acylation

2021年, Kawabata课题组[33]报道了动力学拆分方法对外消旋的机械面手性轮烷进行不对称酰化实现对映选择性控制的合成. 以机械面手性轮烷27为底物, 通过轴体末端羟基的不对称酰化反应实现外消旋体的动力学拆分, 得到高达99.9% ee的轮烷27未反应对映体和酰化轮烷28 (Scheme 20). 该研究实现了机械互锁分子的高效不对称转化, 单次拆分即可获得光学纯组分, 证明了不对称催化方法在合成光学纯机械面手性轮烷研究中的可行性.
图式20 机械面手性轮烷外消旋体的动力学拆分

Scheme 20 Kinetic resolution of racemic MPC rotaxane

2022年, 朱烨和田冲等[34]报道了一种Pd(II)催化去对称化策略合成机械面手性轮烷. 该研究利用新型阴离子手性膦配体, 通过Suzuki-Miyaura偶联反应对映选择性地合成机械面手性轮烷29 (Scheme 21). 尽管底物组件之间通过机械键非共价互锁, 但底物与催化剂的远端离子相互作用实现了反应的立体控制. 该反应得到目标产物的收率较低, 主要是有双偶联副产物和未反应的原料, 这是去对称化反应中常见的挑战性问题. 从轮烷组件的对称面分析, 本研究中的非手性轮烷底物为M0A2型的组合, 发生催化去对称化反应, 大环由M0转化为M1, 得到的轮烷为M1A2型, 即机械面手性轮烷.
图式21 通过远端离子相互作用实现催化去对称化合成机械面手性轮烷

Scheme 21 MPC rotaxanes through catalytic desymmetrization enabled by distal ionic interactions

5 机械手性轮烷的应用

受合成方法的限制, 机械手性轮烷的应用研究仍较少, 但是其在不对称催化领域已展现出显著的应用潜力[7b], 可以作为手性有机小分子催化剂, 也可以用作不对称过渡金属催化的手性配体.
2016年, Leigh课题组[12b]合成了一种机械点手性轮烷, 并将其应用于催化醛与偶氮二甲酸二苄酯的不对称α-胺化反应(Scheme 22). 当使用轴体作为催化剂时, 产物的R/S比例为50∶50; 而使用光学纯机械点手性轮烷(S)-12催化时, 反应得到的产物R/S比例为70∶30. 这一结果表明, 机械点手性轮烷作为手性二级胺催化剂在催化反应中可以实现立体诱导, 为不对称催化反应提供新的思路.
图式22 机械点手性轮烷(S)-12催化的醛的不对称α-胺化反应

Scheme 22 Asymmetric α-amination of aldehydes catalyzed by rotaxane (S)-12

2020年, Goldup课题组[35]利用主动金属模板法合成了机械面手性轮烷的Au(I)配合物30, 并将其应用于催化苯乙烯与末端炔烃类化合物的不对称环丙烷化反应(Scheme 23). 反应以94∶6 dr的优异选择性得到环丙烷类化合物, 主要产物顺式非对映异构体的光学纯度为58% ee. 底物范围研究显示, 多种不同的苯乙烯衍生物与末端炔烃反应均能得到中等对映选择性的顺式环丙烷化产物. 该研究表明机械面手性轮烷可以直接应用于对映选择性催化, 为后续开发新型手性催化剂提供了重要的参考.
图式23 机械面手性轮烷30催化的不对称环丙烷化反应

Scheme 23 Enantioselective cyclopropanation reaction catalyzed by MPC rotaxane 30

此外, Berna课题组[36]利用机械面手性轮烷轴体的环化反应, 实现了轮烷的手性信息从机械手性向共价手性传递. 轴体环化后的轮烷脱去大环后, 得到光学纯的轴体环化产物. 随着机械手性合成方法的不断改进和创新, 机械手性轮烷的应用范围有望进一步扩大, 不仅为开发更多高性能催化剂提供手性骨架, 也为手性催化与合成提供了新的策略和方法.

6 总结与展望

本综述对近年来轮烷机械手性的研究进行了归纳总结. 机械手性轮烷作为机械互锁分子的一种, 凭借其独特的机械键特性, 在分子机器、手性催化、材料科学等领域展现出巨大的潜在应用价值和需求. 基于对轮烷组件的对称面的分析, 组合各种类型非手性的大环和轴体, 本文系统地阐述了机械手性轮烷的类型. 本文中的分析方法仅考虑组件的对称面, 避免使用群论中复杂的对称性表示方法, 更加简化, 易于理解. 基于组件对称面的分析方法, 将对分析三组件或更多组件轮烷的机械手性[4a], 以及索烃的拓扑机械手性[37]等提供启发. 基于组件对称面的分析方法, 也可应用于设计相应的前手性轮烷底物, 为发展机械手性轮烷的不对称催化合成方法提供指导.
本文简要概述了轮烷的被动模板合成法, 并重点介绍了金属主动模板合成法和无金属主动模板合成法. 轮烷的主动模板合成方法更加高效, 合成的轮烷分子构象更加稳定, 为机械手性轮烷的合成研究奠定了基础. 轮烷机械键的构筑仍将是合成化学领域重要的研究内容. 机械手性轮烷的合成方法, 包括基于手性池、手性辅基的非对映选择性合成以及基于手性催化剂的对映选择性催化合成. 手性池方法将手性分子融入轮烷结构, 手性辅基在合成后可移除. 对映选择性催化包括动态动力学拆分、动力学拆分及催化去对称化等策略. 基于手性催化剂对映选择性催化是合成手性分子最高效的途径, 是未来的发展方向. 机械点手性轮烷和机械面手性轮烷的合成方法均已相对较完善, 近年来不对称催化研究也得到充分发展, 然而目前机械轴手性轮烷的合成仅有手性池一种方案的报道, 其催化不对称合成仍有待研究. 机械手性轮烷的研究应开发更高效、绿色、经济的合成方法, 以提升合成效率、选择性, 并降低成本, 深入探究其结构与性能关系, 精准调控手性与机械运动特性, 拓展其在手性催化、药物研发、传感器、分子存储等领域的应用.
(Lu, Y.)

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