Visible-Light-Driven Halogen-Bond-Induced Direct Coupling of Diethyl α-Iodomethylphosphonates with Coumarins/Quinolinones

Jiarui Liang; Jinlan Li; Yun Jiang; Qiuli Yao; Yingshu Xu; Anjun Wang

doi:10.6023/cjoc202506016

2026 , Vol. 46 >Issue 1: 135 - 145

DOI: https://doi.org/10.6023/cjoc202506016

ARTICLES

Visible-Light-Driven Halogen-Bond-Induced Direct Coupling of Diethyl α-Iodomethylphosphonates with Coumarins/Quinolinones

Jiarui Liang ,
Jinlan Li ,
Yun Jiang ,
Qiuli Yao ,
Yingshu Xu ^,^* ,
Anjun Wang ^,^*

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Guizhou Provincial Key Laboratory of Innovation and Manufacturing for Pharmaceuticals, School of Pharmacy, Zunyi Medical University, Zunyi, Guizhou 563000

^* E-mail: 527822816@qq.com;

zmcwwwaj1976@163.com

Received date: 2025-06-11

Revised date: 2025-08-13

Online published: 2025-09-18

Supported by

Zunyi City Science and Technology Plan(Zun City Kehe HZ character [2023]169)

Guizhou Province Science and Technology Plan(Guizhou Science Platform Talent [2021]1350-005)

Science and Technology Department of Guizhou Province(QKHPTRC-CXTD2022-012)

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Abstract

α-Aryl phosphonates represent an important class of organophosphorus compounds with significant application value in medicinal chemistry. Meanwhile, coumarin and quinolinone are ubiquitous scaffold structures in this field. However, synthetic methods for α-phosphonylated coumarin/quinolinone derivatives remain limited. To address this, a visible-light- driven, halogen-bond-induced direct coupling reaction was developed, enabling the efficient covalent linkage between diethyl α-iodomethylphosphonate and coumarin or quinolinone. This transformation features mild reaction conditions, simple operation, excellent substrate compatibility, and high regioselectivity.

Key words： visible light; halogen bond; diethyl α-iodomethylphosphonates; coumarin/quinolone; direct coupling reaction

Cite this article

Jiarui Liang , Jinlan Li , Yun Jiang , Qiuli Yao , Yingshu Xu , Anjun Wang . Visible-Light-Driven Halogen-Bond-Induced Direct Coupling of Diethyl α-Iodomethylphosphonates with Coumarins/Quinolinones[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2026 , 46(1) : 135 -145 . DOI: 10.6023/cjoc202506016

有机膦化合物是一类十分重要的化合物, 在医药、农药、材料科学和生物化学等领域都有着十分广泛的应用^[1]. 作为一类重要的含膦化合物, α-芳基膦酸酯不仅可用于构建生物活性分子, 在药物化学领域具有重要应用价值(图1, a)^[2], 而且其独特的结构特征也使其能参与多种衍生化反应, 比如Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)反应^[3], 可以构建出具有特定立体构型的烯烃骨架^[4]. 因此, 开发高效的新方法用于构建α-芳基膦酸酯及其衍生物是十分必要的.

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图1 (a)一些具有较好生物活性的α-芳基膦酸酯; (b)以香豆素、喹啉酮和吲哚为母核的药物

Figure 1 (a) α-Phosphorylated arenes with excellent bioactive properties; (b) drugs with coumarin, quinolinone and indole core structures

香豆素、喹啉酮和吲哚类化合物是许多天然产物和药物活性分子的重要结构单元, 具有多种药理活性, 包括但不限于抗凝血^[5]、抗菌^[6]、抗炎^[7]、抗癌^[8]和抗艾滋^[9]. 一些基于它们的母核设计合成的衍生物已经被临床使用, 如抗凝血药物华法林(Warfarin)^[10]、法尼基转移酶(FTase)抑制剂替吡法尼(Tipifarnib)^[11]、非甾体类抗炎药物吲哚美辛(Indometacin)^[12]等(图1, b). 因此, 在新药研发的需求下, 发展高效方法合成香豆素、喹啉酮和吲哚的新型衍生物吸引了研究人员的广泛关注^[13].

基于以上背景, 我们认为对香豆素/喹啉酮及其衍生物为结构骨架进行α-膦酸化可能得到潜在的具有生物活性的分子. 目前已报道的合成这些结构的方法主要有两种, 2009年, Kaye小组^[14]报道了通过3-(碘甲基)香豆素与膦酸三乙酯反应生成了区域选择性的米凯利-阿布佐夫产物(五价烷基膦酸酯产物)(Scheme 1a-1), 该方法首先是以水杨醛衍生物为原料与丙烯酸叔丁酯发生贝利-希尔曼反应, 再加入氢碘酸, 通过环化反应得到3-(碘甲基)香豆素, 最后与膦酸三乙酯反应获得目标产物. 但此方法需要多步反应, 较为繁琐. 2015年, Prim课题组^[15]开发了一种钯催化的高效、选择性合成烷基膦酸酯化的香豆素衍生物的方法(Scheme 1a-2), 并且将该策略成功地应用到α-膦酸化的喹啉酮的合成. 此策略以烯丙基膦酸酯和邻位取代的碘苯酚或碘苯胺为原料, 在Pd(OAc)₂/PPh₃催化体系、K₂CO₃、n-Bu₄NBr和DMF-H₂O混合溶剂中于70 ℃下加热, 中间体的β-H消除和环化直接构建香豆素/喹啉酮骨架.

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图式1 C-3位α-膦酸化的香豆素/喹啉酮的合成策略

Scheme 1 Synthetic strategies for C-3 α-phosphonated coumarins/quinolinones

以上两种方法均存在显著局限性, 因此, 开发一种温和绿色、简洁高效的新合成策略对于α-膦酸化香豆素/喹啉酮的制备显得尤为重要. 在本研究中, 利用工业廉价易得的α-碘甲基膦酸二乙酯作为原料, 通过可见光介导下的卤键诱导策略, 构建了C-3位α-膦酸化的香豆素/喹啉酮(Scheme 1, b).

1 结果与讨论

选择α-碘甲基膦酸二乙酯(1a)和香豆素(2a)为模板底物, 系统考察了溶剂、电子给体、反应光源波长以及1a和2a的物质的量之比对直接交叉偶联反应的影响(表1).

表1 反应条件优化的代表性结果^a^,^b

Table 1 Representative results for the optimization of reaction conditions

Entry	Electron donor	LED light/nm	1a∶2a	Solvent	Yield/%
1	DMAP	410~415	1∶4	MeCN	39
2	DMAP	410~415	1∶4	DMF	48
3	DMAP	410~415	1∶4	THF	—
4	DMAP	410~415	1∶4	DCM	Trace
5	DMAP	410~415	1∶4	MeOH	Trace
6	DMAP	410~415	1∶4	DMSO	71
7	Et₃N	410~415	1∶4	DMSO	17
8	DBU	410~415	1∶4	DMSO	16
9	PhOH	410~415	1∶4	DMSO	—
10	HE	410~415	1∶4	DMSO	—
11	PPh₃	410~415	1∶4	DMSO	Trace
12	DMAP	410~415	1∶2	DMSO	36
13	DMAP	410~415	1∶6	DMSO	72
14	DMAP	390~395	1∶4	DMSO	38
15	DMAP	440~445	1∶4	DMSO	47
16	—	410~415	1∶4	DMSO	—
17	DMAP	Dark	1∶4	DMSO	—

^aReaction conditions (unless otherwise specified): 1a (0.1 mmol, 1.0 equiv.), 2a, electron donor (0.2 mmol, 2.0 equiv.), solvent (0.5 mL), 30 ℃, 10 W purple LEDs, 12 h.

首先以乙腈(MeCN)为溶剂, 以4-二甲氨基吡啶(DMAP) (2.0 equiv.)为电子给体, 在30 ℃条件及氩气氛围下, 以10 W紫光(410~415 nm LED)照射, 经过12 h的反应, 以39%的分离产率得到目标产物3a(表1, Entry 1). 为了提高反应产率, 对溶剂进行了考察, 如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、甲醇(MeOH)、二甲基亚砜(DMSO)(表1, Entries 2~6). 结果发现以DMSO为溶剂时产率可提升至71%. 随后, 进一步考察了电子给体对反应的影响(表1, Entries 7~11), 包括Et₃N、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、PhOH、PPh₃以及HE (Hantzsch ester), 结果显示, 当用PhOH和HE (Hantzsch ester)取代DMAP时, 没有发生转化(表1, Entries 9~10), 其他的电子给体时效率. 在对1a和2a的物质的量之比进行了优化后(表1, Entries 12~15), 发现在1a和2a的物质的量之比提高到1∶6时, 产率并没有明显提升, 减少2a的投料则会导致产率明显下降. 之后对反应光源的波长进行了筛查(表1, Entries 16~18), 结果表明使用390~395 nm或者440~445 nm波长的光源, 目标产物的产率都会降低. 最后, 控制实验表明在无电子给体或无光照条件下反应都不会发生(表1, Entries 20~21), 表明电子给体和紫光照射是该反应得以实现的必要条件. 通过上述条件筛选, 确定了最优反应条件: 氩气氛围下, DMSO作为溶剂, 10 W紫光(410~415 nm)照射下α-碘甲基膦酸二乙酯(1a)和香豆素(2a, 1a∶2a=1∶4)在DMAP (2.0 equiv.)为电子给体存在下反应12 h.

在最优反应条件下, 进一步对底物普适性予以考察(表2). 首先探讨了该反应体系对香豆素衍生物的相容性. 当香豆素衍生物苯环上的取代基只有OH、Me、OMe、OEt、Ph和Br时, 能以中等至良好的收率获得产物(3b~3k). 2-(2-氧代-苯并吡喃-7-基氧基)丙酸乙酯同样可以在此反应体系中以66%的收率得到目标产物(3l). 此外, 当香豆素的4位被甲基取代后, 仍能以良好的产率获得目标产物(3m~3n). 值得注意的是, 将此反应体系应用到天然产物蛇床子素时, 目标产物的产率均大幅下降, 仅以25%的收率得到目标产物(3o). 为了进一步探究这种策略的合成实用性, 将底物的范围扩展到了喹啉酮和N-甲基吲哚以及它们的衍生物. 使用喹啉酮作为底物时, 反应时间12 h并不能将原料完全转化为目标产物, 因此将反应时间延长至48 h, 产率仍然较低(3p~3t), 而使用N-甲基喹啉酮作为底物, 可以在12 h内完全转化为预期产物(3u). 进一步考察了此方法对吲哚类化合物的耐受性, 发现对N-甲基吲哚及其衍生物也具有良好的普适性(3v~3x), 与此同时, 该方法也适用于N-苯基吲哚(3y).

表2 底物普适性考察^a^,^b

Table 2 Study on the substrate scope

^a Reaction conditions (unless otherwise specified): 1a (0.2 mmol, 1.0 equiv.), 2a (0.8 mmol, 4.0 equiv.), DMAP (2.0 equiv.), DMSO (1 mL), purple LEDs (410~415 nm, 10 W), 30 ℃, 12 h. ^b 48 h.

为了佐证此反应体系的区域选择性, 以C-3位甲基取代的香豆素4a为底物进行了对照试验(Scheme 2A), 发现C-4位的不饱和键也具有一定的反应性, 在标准条件下以12%的产率得到了香豆素C-4位α-膦酸化的产物4b, 而在C-3和C-4位都未取代时, 只得到了C-3位α-膦酸化的唯一产物, 说明本反应体系具有一定的区域选择性. 随后, 进行了克级规模实验(Scheme 2B)以证明该方法的实用性, 在标准条件下以68% (0.725 g)的产率得到了目标产物, 产率与小规模合成时相当. 此外, 为了更深入地了解这一转变, 进行了一系列的机理实验(Schemes 2C, 2D). 在最优的反应条件下, 添加自由基抑制剂2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO), 没有化合物3a的生成, 但是用高分辨质谱捕获到了TEMPO和1a的偶联产物(Scheme 2C), 表明该反应是通过自由基中间体进行的. 接着还对反应组分进行了紫外/可见吸收光谱研究. 如Scheme 2D所示, 在将1a与DMAP混合时, 吸收光谱在330~350 nm出现了明显的增强, 说明1a和DMAP之间存在卤键相互作用.

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图式2 对照试验、克级规模实验和反应机理研究

Scheme 2 Controlled experiment, gram-scale experiment and reaction mechanism research

为了进一步确定α-碘甲基膦酸二乙酯(1a)和DMAP之间存在卤键相互作用, 对其进行了核磁共振研究(图2). 随着加入的1a样品溶液中的DMAP用量增加, 1a样品化学结构中的亚甲基氢(H_α)的¹H NMR信号向更低的δ值偏移, 这是由于卤键高能电子对亚甲基氢(H_α)的影响导致化学位移向高场移动^[16], 表明卤键相互作用的存在.

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图2 化合物2a在DMAP梯度滴定过程中的¹H NMR谱图变化

Figure 2 ¹H NMR spectra of titration between 2a and increasing quantity of DMAP

基于以上实验结果及相关文献报道^[17], 提出了可能的反应机理(Scheme 3): 最初, α-碘甲基膦酸二乙酯与DMAP形成卤键(XB). 然后卤键在可见光照射下发生光致电子转移(PET), 即从DMAP中抽离一个电子生成烷基自由基(A). 随后, 生成的烷基自由基(A)与杂环化合物(1)上的C=C双键发生自由基加成, 形成自由基中间体(B). 该中间体被催化循环中的DMAP自由基进一步氧化, 生成碳正离子中间体(C). 最终, 碳正离子C经过质子消除得到目标产物D.

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图式3 提出的反应机理

Scheme 3 Proposed mechanism

2 结论

报道了一种制备C-3位α-膦酸化的香豆素/喹啉酮的新方法, 且该方法还适用于N-甲基吲哚类化合物. 该方法使用容易获得的α-碘甲基膦酸二乙酯为原料, 不需要过渡金属或光催化剂参与, 具有反应条件绿色温和、操作简便、底物普适性好和区域选择性高的优点.

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

¹H NMR和¹³C NMR图谱由Bruker-AVANCE NEO 400MHz型光谱仪记录; 高分辨率质谱由Thermo Scientific LTQ记录; 光反应器为WATTCASTM的WP-TEC-1020SL型; 熔点使用SGW X-4熔点仪测定. 除非另有说明, 所有试剂均按商业来源提供的原样, 无需纯化直接使用.

3.2 实验方法

在装有磁性搅拌子的25 mL Schlenk管中, 加入化合物2 (0.8 mmol, 4.0 equiv.)和DMAP (0.4 mmol, 2.0 equiv.). 真空管抽真空, 氩气回填三次, 然后加入超干DMSO (1 mL)和α-碘甲基膦酸二乙酯(0.2 mmol, 1.0 equiv.). 将反应管密封后, 置于10 W紫光(410~415 nm) LED灯照射, 在30 ℃下搅拌12 h, 通过薄层色谱法(TLC)监测反应进程. 反应结束后, 用乙酸乙酯(10 mL×3)和水进行萃取, 饱和氯化钠溶液洗涤有机相. 合并有机层后用无水硫酸钠干燥, 通过减压浓缩得到粗品, 用硅胶层析分离对产物进行纯化, 得到相应的目标产物纯品3.

3.3 化合物表征数据

二乙基[(2-氧代-2H-色烯-3-基)甲基]膦酸酯(3a)^[14]: 无色油状, 42.1 mg, 产率71%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.82 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J=9.2 Hz, 2H), 7.31~7.24 (m, 2H), 4.17~4.08 (m, 4H), 3.17 (d, J=21.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.9 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 161.3 (d, J=6.6 Hz), 153.2 (d, J=2.0 Hz), 142.0 (d, J=8.0 Hz), 131.4, 127.7, 124.6, 120.1 (d, J=9.7 Hz), 119.2 (d, J=3.6 Hz), 116.5, 62.5 (d, J=6.6 Hz), 27.4, 26.0, 16.4 (d, J=6.2 Hz); ³¹P NMR (162 MHz, CDCl₃) δ: 24.73 (s).

二乙基[(6-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲基]膦酸酯(3b): 黄色固体, 43.4 mg, 产率70%, m.p. 50~52 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.74 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.28~7.25 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.14~4.05 (m, 4H), 3.14 (d, J=22.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.7 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 161.5 (d, J=6.7 Hz), 151.4, 141.9 (d, J=8.0 Hz), 134.2, 132.4, 127.5, 119.9 (d, J=9.6 Hz), 119.0 (d, J=3.5 Hz), 116.2, 62.5 (d, J=6.6 Hz), 27.4, 26.1, 20.8, 16.4 (d, J=6.2 Hz). HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₉O₅PNa [M＋Na]^＋ 333.0862, found 333.0857.

二乙基[(7-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲基]膦酸酯(3c): 绿色油状, 42.2 mg, 产率68%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.77 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09~7.05 (m, 2H), 4.15~4.04 (m, 4H), 3.14 (d, J=21.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.8 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 161.6 (d, J=6.8 Hz), 153.4 (d, J=2.0 Hz), 142.7, 141.9 (d, J=8.0 Hz), 127.4, 125.7, 118.7 (d, J=9.5 Hz), 116.9 (d, J=3.5 Hz), 116.7, 62.5 (d, J=6.6 Hz), 27.4, 26.0, 21.8, 16.4 (d, J=6.2 Hz). HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₉O₅PNa [M＋Na]^＋ 333.0862, found 333.0858.

二乙基[(6-溴-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲基]膦酸酯(3d): 淡黄色固体, 40.5 mg, 产率54%, m.p. 60~62 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.74 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.60~7.57 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.13 (q, J=7.4 Hz, 4H), 3.17 (d, J=22.0 Hz, 2H), 1.30 (t, J=7.9 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 160.6 (d, J=6.6 Hz), 152.1 (d, J=1.9 Hz), 140.4 (d, J=8.1 Hz), 134.1, 130.0, 121.7 (d, J=9.7 Hz), 120.7 (d, J=3.5 Hz), 118.3, 117.1, 62.6 (d, J=6.6 Hz), 27.6, 26.2, 16.4 (d, J=6.2 Hz). HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₆BrO₅PNa [M＋Na]^＋ 396.9811, found 396.9802.

二乙基[(2-氧代-6-苯基-2H-色烯-3-基)甲基]膦酸酯(3e): 黄色固体, 49.9 mg, 产率67 %, m.p. 70~72 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.88 (d, J=4.0 Hz,1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56~7.54 (m, 2H), 7.47~7.43 (m, 2H), 7.40~7.36 (m, 2H), 4.12 (q, J=7.4 Hz, 4H), 3.19 (d, J=22.0 Hz, 2H), 1.30 (t, J=7.8 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 161.3 (d, J=6.6 Hz), 152.6, 141.9 (d, J=32.0 Hz), 139.4, 137.9, 130.3, 129.1, 127.8, 127.1, 125.9, 120.6 (d, J=9.6 Hz), 119.5 (d, J=3.4 Hz), 116.9, 62.6 (d, J=6.6 Hz), 27.5, 26.1, 16.4 (d, J=6.2 Hz). HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₂₁O₅PNa [M＋Na]^＋ 395.1019, found 395.1012.

二乙基[(7-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲基]膦酸酯(3f): 淡黄色固体, 38.7 mg, 产率62%, m.p. 123~125 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.49 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.26~4.19 (m, 4H), 3.14 (d, J=21.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 161.9 (d, J=5.2 Hz), 161.1, 154.8, 142.8 (d, J=8.3 Hz), 128.4, 114.1 (d, J=9.8 Hz), 113.5, 111.7 (d, J=3.4 Hz), 102.6, 63.1 (d, J=6.9 Hz), 29.7, 27.6, 26.2, 16.4 (d, J=6.3 Hz). HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₇O₆PNa [M＋Na]^＋ 335.0655, found 335.0649.

二乙基[(6-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲基]膦酸酯(3g): 黄色固体, 30.0 mg, 产率48%, m.p. 135~137 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.06 (s, 1H), 7.66~7.64 (m, 1H), 7.02 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.21~4.14 (m, 4H), 3.19 (d, J=22.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 161.7 (d, J=6.0 Hz), 153.9, 146.8, 142.4 (d, J=8.4 Hz), 134.9, 119.9, 119.3 (d, J=3.6 Hz), 119.0 (d, J=9.3 Hz), 117.2, 112.1, 63.2 (d, J=6.9 Hz), 27.3, 26.0, 16.4 (d, J=6.3 Hz). HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₇O₆PNa [M＋Na]^＋ 335.0655, found 335.0648.

二乙基[(8-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲基]膦酸酯(3h): 淡黄色固体, 41.2 mg, 产率66%, m.p. 107~109 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.77 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=6.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.18~4.10 (m, 4H), 3.19 (d, J=22.0 Hz, 2H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 160.7 (d, J=6.1 Hz), 143.8, 142.6 (d, J=8.0 Hz), 141.4, 124.8, 119.7 (d, J=4.3 Hz), 118.6, 118.0, 62.8 (d, J=6.5 Hz), 27.6, 26.2, 16.4 (d, J=6.2 Hz). HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₇- O₆NPNa [M＋Na]^＋ 335.0655, found 335.0649.

二乙基[(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲基]膦酸酯(3i): 淡黄色固体, 42.4 mg, 产率65%, m.p. 73~75 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.74 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.83~6.77 (m, 2H), 4.13~4.06 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.11 (d, J=21.6 Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 162.5, 161.7 (d, J=6.6 Hz), 155.0 (d, J=7.6 Hz), 142.0 (d, J=7.7 Hz), 128.7, 116.3 (d, J=9.5 Hz), 112.9 (d, J=19.3 Hz), 100.5, 62.4 (d, J=6.6 Hz), 55.8, 29.7, 27.2, 25.8, 16.4 (d, J=6.2 Hz). HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₉O₆PNa [M＋Na]^＋ 349.0811, found 349.0805.

二乙基[(6,8-二甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲基]膦酸酯(3j): 黄色固体, 47.6 mg, 产率67%, m.p. 92~94 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.99 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.21 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.09~4.03 (m, 4H), 3.79 (d, J=12.4 Hz, 6H), 3.06 (d, J=21.2 Hz, 2H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 163.4, 161.9 (d, J=6.1 Hz), 156.7, 155.9, 137.5 (d, J=7.6 Hz), 114.0, 104.3 (d, J=3.3 Hz), 94.9, 92.4, 62.3 (d, J=6.6 Hz), 55.9, 55.8, 27.4, 26.0, 16.4 (d, J=6.3 Hz). HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₂₈O₆PNa [M＋Na]^＋ 379.0917, found 379.0908.

二乙基[(7-乙氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲基]膦酸酯(3k): 黄色固体, 40.8 mg, 产率60%, m.p. 48~50 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.72 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.79~6.73 (m, 2H), 4.12~4.00 (m, 6H), 3.09 (d, J=21.6 Hz, 2H), 1.42~1.38 (m, 3H), 1.27~1.23 (m, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 161.9, 161.7 (d, J=6.6 Hz), 155.0, 142.1 (d, J=7.7 Hz), 128.6, 116.0 (d, J=9.5 Hz), 113.0, 112.7 (d, J=3.4 Hz), 100.9, 64.2, 62.4 (d, J=6.6 Hz), 27.2, 25.8, 16.4 (d, J=6.2 Hz), 14.6. HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₂₁O₆PNa [M＋Na]^＋ 363.0968, found 363.0959.

乙基2-[(3-((二乙氧基膦酰基)甲基)-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基]丙酸酯(3l): 绿色油状, 54.4 mg, 产率66%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.72 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.80 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6.68 (t, J=2.0 Hz, 1H), 4.75~4.73 (m, 1H), 4.21~4.16 (m, 2H), 4.12~4.04 (m, 4H), 3.09 (d, J=21.6 Hz, 2H), 1.62~1.60 (m, 3H), 1.27~1.21 (m, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 171.3, 161.6 (d, J=6.6 Hz), 160.3, 154.7, 141.9 (d, J=7.7 Hz), 128.8, 116.8 (d, J=9.5 Hz), 113.5 (d, J=3.3 Hz), 113.2, 101.6, 72.7, 62.4 (d, J=6.6 Hz), 61.7, 27.2, 25.8, 18.4, 16.4 (d, J=6.2 Hz), 14.1. HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₂₅O₈PNa [M＋Na]^＋ 435.1179, found 435.1170.

二乙基[(6-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲基]膦酸酯(3m): 淡黄色固体, 39.2 mg, 产率60%, m.p. 156~158 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.76 (s, 1H), 6.82~6.75 (m, 2H), 6.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.21~4.14 (m, 4H), 3.27 (d, J=22.0 Hz, 2H), 2.30 (d, J=3.6 Hz, 3H), 1.33 (t, J=7.0 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 161.6 (d, J=3.5 Hz), 153.5, 149.9 (d, J=8.9 Hz), 145.2, 120.3 (d, J=4.0 Hz), 118.9, 117.0, 116.4 (d, J=10.6 Hz), 110.1, 63.0 (d, J=6.9 Hz), 26.0, 24.6, 16.4 (d, J=6.5 Hz), 16.1 (d, J=2.4 Hz). HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₉O₆PNa [M＋Na]^＋ 349.0811, found 349.0805.

二乙基[(7-乙氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲基]膦酸酯(3n): 淡黄色固体, 36.9 mg, 产率52% m.p. 88~90 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.83~6.80 (m, 1H), 6.74 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.12~4.01 (m, 6H), 3.26 (d, J=21.6 Hz, 2H), 2.44 (s, J=3.6 Hz, 3H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 161.6 (d, J=3.6 Hz), 153.8, 149.6 (d, J=8.3 Hz), 125.8, 114.0, 113.8 (d, J=3.1 Hz), 112.8, 101.0, 64.1, 62.3 (d, J=6.6 Hz), 26.0, 24.6, 16.4 (d, J=6.5 Hz), 16.1, 14.6. HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₂₃O₆PNa [M＋Na]^＋ 377.1124, found 377.1115.

二乙基[(7-甲氧基-8-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲基]膦酸酯(3o): 淡黄色固体, 19.7 mg, 产率25%, m.p. 65~67 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.73 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.28~7.25 (m, 1H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.19 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.17~4.05 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.50 (d, J=7.6 Hz, 2H), 3.13 (d, J=21.6 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.31~1.27 (m, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 161.8 (d, J=6.7 Hz), 159.8, 152.1, 142.4 (d, J=7.7 Hz), 132.6, 126.1, 121.1, 117.6, 115.9 (d, J=9.5 Hz), 113.3 (d, J=3.3 Hz), 107.5, 62.4 (d, J=6.5 Hz), 56.1, 27.1, 25.8, 25.7, 21.9, 17.9, 16.4 (d, J=6.2 Hz). HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₂₇O₆PNa [M＋Na]^＋ 417.1437, found 417.1427.

二乙基[(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)甲基)膦酸酯(3p)^[15]: 淡黄色固体, 28.3 mg, 产率48%, m.p. 108~110 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 7.96 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26~7.22 (m, 1H), 4.16~4.09 (m, 4H), 3.32~3.29 (m, 2H), 1.29 (t, J=7.0 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CD₃OD) δ: 162.5 (d, J=5.1 Hz), 139.9 (d, J=8.2 Hz), 137.8 (d, J=2.1 Hz), 130.1 (d, J=1.6 Hz), 127.4 (d, J=1.7 Hz), 123.5 (d, J=10.3 Hz), 122.5 (d, J=1.3 Hz), 119.8 (d, J=3.7 Hz), 114.9 (d, J=1.4 Hz), 62.5 (d, J=6.7 Hz), 25.9, 24.5, 15.3 (d, J=6.2 Hz).

二乙基[(6-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)甲基]膦酸酯(3q): 淡黄色固体, 32.2 mg, 产率43%, m.p. 151~153 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.08 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.04~3.97 (m, 4H), 3.20 (d, J=22.0 Hz, 2H), 1.19 (t, J=7.0 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 161.6 (d, J=5.1 Hz), 137.6 (d, J=8.1 Hz), 137.4 (d, J=2.0 Hz), 132.9, 129.9, 126.5 (d, J=10.1 Hz), 121.3 (d, J=3.7 Hz), 117.5, 114.0, 62.1 (d, J=6.3 Hz), 26.5, 25.2, 16.7 (d, J=6.0 Hz). HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₇BrNO₄PNa [M＋Na]^＋ 395.9971, found 395.9965.

二乙基[(6-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)甲基]膦酸酯(3r): 绿色固体, 22 mg, 产率33%, m.p. 149~151 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 7.90 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.15~4.08 (m, 4H), 3.30 (t, J=11.2 Hz, 2H), 1.30~1.27 (m, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CD₃OD) δ: 166.1 (d, J=4.9 Hz), 142.5 (d, J=8.4 Hz), 140.4 (d, J=2.1 Hz), 134.0 (d, J=1.8 Hz), 131.5 (d, J=1.7 Hz), 130.3 (d, J=1.8 Hz), 129.2 (d, J=10.5 Hz), 124.8 (d, J=3.8 Hz), 120.5 (d, J=1.7 Hz), 66.5 (d, J=6.8 Hz), 30.0, 28.6, 19.2 (d, J=6.1 Hz). HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₇ClNO₄PNa [M＋Na]^＋ 352.0474, found 352.0468.

二乙基[(8-氯-2-氧-1,2-二氢喹啉-3-基)甲基]膦酸酯(3s): 黄色固体, 27.1 mg, 41%, m.p. 115~117 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 7.93 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.58~7.55 (m, 2H), 7.19 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.16~4.08 (m, 4H), 3.30~3.28 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CD₃OD) δ: 162.2 (d, J=5.1 Hz), 139.5 (d, J=8.3 Hz), 134.1, 130.1, 126.6, 125.1 (d, J=10.5 Hz), 122.9, 121.0 (d, J=3.6 Hz), 118.8, 62.6 (d, J=6.7 Hz), 26.0, 24.6, 15.3 (d, J=6.2 Hz). HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₇ClNO₄PNa [M＋Na]^＋ 352.0476, found 352.0466.

二乙基[(7-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)甲基]膦酸酯(3t): 白色固体, 21.8 mg, 产率35%, m.p. 138~140 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.67 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 7.69 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.66~6.59 (m, 2H), 3.99~3.92 (m, 4H), 3.07 (d, J=21.6 Hz, 2H), 1.15 (t, J=7.0 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 162.3 (d, J=5.6 Hz), 159.8, 140.3, 138.9 (d, J=7.5 Hz), 129.4, 120.2 (d, 9.8 Hz), 112.9, 112.2, 100.0, 61.9 (d, J=6.2 Hz), 26.0, 24.6, 16.7 (d, J=5.9 Hz). HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₈NO₅PNa [M＋Na]^＋ 334.0815, found 334.0808.

二乙基[(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)甲基]膦酸酯(3u): 淡黄色固体, 27.8 mg, 产率45%, m.p. 68~70 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.85~7.84 (m, 1H), 7.53 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.22 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.14~4.07 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.31 (d, J=21.6 Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 161.8 (d, J=6.3 Hz), 139.3, 138.1 (d, J=7.8 Hz), 130.2, 128.6, 124.0 (d, J=9.0 Hz), 122.3, 120.4 (d, J=3.5 Hz), 114.0, 62.3 (d, J=6.5 Hz), 30.1, 27.4, 26.0, 16.4 (d, J=6.4 Hz). HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₂₀NO₄PNa [M＋Na]^＋ 332.1022, found 332.1017.

二乙基[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]膦酸酯(3v): 红色油状, 27.6 mg, 产率49%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.54 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H),7.18 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.08 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.05~4.01 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.36 (d, J=21.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J=6.8 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 137.6, 130.0 (d, J=9.5 Hz), 127.7, 121.2, 120.1, 119.5, 109.3, 102.2 (d, J=7.9 Hz), 62.6 (d, J=6.8 Hz), 30.1, 26.5, 25.1, 16.4 (d, J=5.9 Hz). HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₂₀NO₃PNa [M＋Na]^＋ 304.1073, found 304.1068.

二乙基[(6-溴-2-氧-1,2-二氢喹啉-3-基)甲基]膦酸酯(3w): 红色固体, 27.4 mg, 产率38%, m.p. 82~84 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.64 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.02~4.01 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.32 (d, J=21.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 136.3, 131.5 (d, J=9.7 Hz), 129.2 (d, J=3.1 Hz), 124.0, 122.5, 112.8, 110.7, 101.7 (d, J=7.9 Hz), 62.6 (d, J=6.9 Hz), 30.2, 26.5, 25.1, 16.4 (d, J=6.0 Hz). HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₉BrNO₃PNa [M＋Na]^＋ 382.0178, found 382.0171.

二乙基[(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]膦酸酯(3x): 红色固体, 28.0 mg, 产率45%, m.p. 70~72 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.16 (dd, J=9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84~6.82 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.05~3.97 (m, 4H), 3.82 (d, J=1.6 Hz, 3H), 3.71 (d, J=1.6 Hz, 3H), 3.32 (d, J=19.2 Hz), 1.25 (t, J=7.8 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 153.0, 131.9, 129.5, 126.9 (d, J=3.1 Hz), 110.2, 108.8, 100.8, 100.7 (d, J=7.7 Hz), 61.5 (d, J=7.0 Hz), 54.8, 29.1, 25.4, 24.0, 15.4 (d, J=6.1 Hz). HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₂₂NO₄PNa [M＋Na]^＋ 334.1179, found 334.1172.

二乙基[(1-苯基-1H-吲哚-2-基)甲基]膦酸酯(3y): 绿色油状, 22.0 mg, 产率32%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.55~7.53 (m, 1H), 7.49~7.45 (m, 2H), 7.42~7.37 (m, 1H), 7.34~7.31 (m, 2H), 7.07~6.99 (m, 3H) 6.66 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.01~3.89 (m, 4H), 3.15 (d, J=21.6 Hz, 2H), 1.18 (t, J=7.0 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 138.2, 137.2, 130.3, 130.2, 129.6, 128.6,129.6, 128.6, 128.2, 127.9 (d, J=3.0 Hz), 121.8, 120.3, 120.2, 110.5, 103.4 (d, J=6.2 Hz), 62.4 (d, J=6.8 Hz), 25.7, 24.3, 16.4 (d, J=6.1 Hz). HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₂₂NO₃PNa [M＋Na]^＋ 366.1229, found 366.1225.

二乙基[(3-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)甲基]膦酸酯(4b): 无色油状, 7.45 mg, 产率12%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.73 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.51~7.46 (m, 1H), 7.35~7.29 (m, 2H), 4.13~4.02 (m, 4H), 3.43 (d, J=23.5 Hz, 2H), 2.31 (d, J=4.1 Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 152.14, 140.70 (d, J=10.2 Hz), 130.80, 125.39, 124.91, 124.02, 119.39, 116.81, 62.63 (d, J=6.9 Hz), 28.76, 27.38, 16.35 (d, J=6.1 Hz), 14.12 (d, J=2.5 Hz); ³¹P NMR (162 MHz, CDCl₃) δ: 22.99 (s). HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₉O₅PNa [M＋Na]^＋ 333.0862, found 333.0855.

辅助材料(Supporting Information) 机理研究实验的原始数据和化合物3a~3y和4b的¹H NMR、¹³C NMR谱图. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal. cn/)上下载.

(Lu, Y.)

References

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[1]

(a) Sayed

M. T.

; Mady

M. F.

Eur. J. Med. Chem. 2025, 286.

(b) Chen

; Fan

; Liu

; Tan

. Adv. Synth. Catal. 2021, 363, 657.

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Abstract

Cite this article

图1 (a)一些具有较好生物活性的α-芳基膦酸酯; (b)以香豆素、喹啉酮和吲哚为母核的药物

图式1 C-3位α-膦酸化的香豆素/喹啉酮的合成策略

1 结果与讨论

表1 反应条件优化的代表性结果a,b

表2 底物普适性考察a,b

图式2 对照试验、克级规模实验和反应机理研究

图2 化合物2a在DMAP梯度滴定过程中的1H NMR谱图变化

图式3 提出的反应机理

2 结论

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

3.2 实验方法

3.3 化合物表征数据

References

表1 反应条件优化的代表性结果^a^,^b

表2 底物普适性考察^a^,^b

图2 化合物2a在DMAP梯度滴定过程中的¹H NMR谱图变化