Synthesis of N-Ester Carbazoles Using Diethyl Azodicarboxylate as Carbon Source

Liangxin Fan; Mengyao Shi; Xingyuan Liu; Zhenliang Pan; Guoyu Yang; Lulu Wu; Xiaoping Xue; Li Dai; Cuilian Xu

doi:10.6023/cjoc202506008

Chinese Journal of Organic Chemistry >

2026 , Vol. 46 >Issue 2: 612 - 623

DOI: https://doi.org/10.6023/cjoc202506008

ARTICLES

Synthesis of N-Ester Carbazoles Using Diethyl Azodicarboxylate as Carbon Source

Liangxin Fan ^a ,
Mengyao Shi ^a ,
Xingyuan Liu ^a ,
Zhenliang Pan ^a ,
Guoyu Yang ^a ,
Lulu Wu ^a ,
Xiaoping Xue ^,^a^,^* ,
Li Dai ^,^b^,^* ,
Cuilian Xu ^,^a^,^*

Expand

^a College of Sciences, Henan Agricultural University, Zhengzhou 450002
^b College of Forestry, Henan Agricultural University, Zhengzhou 450046

*E-mail: xpxue@henau.edu.cn;

13937182216@163.com;

xucuilian666@henau.edu.cn

Received date: 2025-06-04

Revised date: 2025-08-18

Online published: 2025-10-10

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Abstract

A novel strategy for the N-acylation of secondary arylamines using diethyl azodicarboxylate (DEAD) as the carbon source under base promotion is presented. Carbazole compounds and DEAD were utilized as substrates, affording a series of diverse N-ester carbazole compounds in 15%~94% yields. This approach proceeds under transition metal-free conditions, and offers the advantages of commercially available and inexpensive starting materials, green and mild reaction conditions, operational simplicity, broad substrate scope, and short reaction times. It provides a convenient method for the simple and efficient synthesis of N-substituted carbazoles. The practical application of this method was demonstrated by the gram-scale (10 mmol) synthesis and product derivatizations. Investigation of reaction mechanism suggests that the reaction proceeds via deprotonation of carbazole under basic conditions, followed by nucleophilic attack of the resulting nitrogen anion on DEAD, and subsequent elimination.

Key words： carbazole; N-acylation; diethyl azodicarboxylate

Cite this article

Liangxin Fan , Mengyao Shi , Xingyuan Liu , Zhenliang Pan , Guoyu Yang , Lulu Wu , Xiaoping Xue , Li Dai , Cuilian Xu . Synthesis of N-Ester Carbazoles Using Diethyl Azodicarboxylate as Carbon Source[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2026 , 46(2) : 612 -623 . DOI: 10.6023/cjoc202506008

杂环化合物是一类碳环中嵌入氮、氧或硫等杂原子的有机化合物, 广泛存在于自然界中, 尤其在生物活性分子中占据重要地位^[1]. 在众多的杂环分子库中, 咔唑及其衍生物由于其独特的分子结构, 在光电材料、医药、有机配体和染料等领域得到了广泛应用^[2]. 尤其在医药领域、多种天然产物和商品化的药物中, 都存在咔唑骨架(Scheme 1). 例如九里香碱(Murrayanine)具有良好的抗肿瘤特性^[3]; 艾乐替尼(Alectinib)是一种间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂, 其对肺癌具有较好的抑制效果^[4]; 椭圆玫瑰树碱(Ellipticine)同样是一类具有较高抗肿瘤活性的咔唑类化合物^[5]; 吉九里香碱(Girinimbine)具有抗锥体细胞、抗血小板活性、抗菌活性、抗炎、抗氧化和抗肿瘤活性^[6]; 依利醋铵(Celiptium)是一种DNA插层剂, 可用于治疗转移性乳腺癌^[7]; 卡维地洛(Carvedilol)是一种β受体阻滞剂, 用于治疗高血压和心力衰竭^[8]; 星孢菌素(Staurosporine)是一种从真菌中分离出的天然产物, 在抑制癌细胞增殖方面有着重要的作用^[9]; 蝴蝶霉素(Rebeccamycin)同样是从微生物中分离出的一种咔唑类生物碱, 其具有较好的抗肿瘤活性^[10]. 综上所述, 咔唑作为许多药物分子的母核结构, 尽管其在医药方面的应用研究已取得显著进展, 但对于咔唑分子的修饰仍然具有十分重要的意义.

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图1 含咔唑结构的天然产物和药物分子

Figure 1 Representative natural products and drug molecules containing carbazole skeletons

偶氮二甲酸二烷基酯类化合物作为一类多功能有机试剂, 广泛应用于Mitsunobu反应、环加成反应及氨化反应当中, 可实现结构多样性氮杂分子的高效构筑^[11]. 然而, 将其作为酯基源的研究进展比较缓慢. 2008年, Yu等^[12]在醋酸钯催化下, 率先以偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)作为新型酯基源, 实现了吡啶导向芳基邻位 C—H键的酯基化反应(Scheme 1, a). 经过对反应机理进行研究, 作者认为该反应首先经历吡啶导向邻位C—H活化生成环钯中间体, 随后DEAD热分解产生乙氧酰基自由基, 最后环钯中间体和乙氧酰基自由基反应得到酯基化产物. 2013年, Lalitha等^[13]在四乙基氰化铵(TEACN)的促进下, 同样用DEAD作为酯基源, 区域选择性地实现了吲唑C(3)位的酯基化. 2014年, 游劲松等^[14]同样使用醋酸钯为催化剂, DEAD为酯基源, 在室温下实现了乙酰苯胺的邻位酯基化. 随后, 王磊^[15]、吴勇和海俐等^[16]也使用DEAD为酯基源, 相继实现了钯催化偶氮苯和三氮唑苯的邻位酯基化. 除C—H酯基化以外, N—H以及O—H酯基化也相继被实现. 2016年, 关正辉等^[17]以偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)为酯基源, 在铜催化剂的作用下, 实现了一系列苯胺类化合物的 N—H酯基化, 制备了一大批氨基甲酸酯类化合物(Scheme 1, b). 在上述工作的基础上, 该课题组^[18]同样采用DIAD为酯基源, 在一价铜的催化下, 实现了苯乙酮肟类化合物的O—H酯基化. 不难发现, 已报道的酯基化反应通常需要过渡金属的参与, 因此开发在无金属催化下DEAD类化合物作为酯基化试剂的X—H酯基化反应, 具有重要意义, 同时也是绿色和可持续化学的研究重点. 2023年, 我们课题组^[19]发现仅需要加入碳酸钠作为碱, DEAD作为酯基源, 在80 ℃下反应30 min, 即可实现各种苯胺类化合物的N—H酯基化, 制备了结构多样的氨基甲酸酯类化合物(Scheme 1, c). 受上述工作的启发, 我们设想能否将该方法应用于二级胺N—H的酯基化, 以期开发出N-酯基叔胺的合成新策略. 在此, 作者选择以咔唑化合物与DEAD为原料, Na₂CO₃为碱, 二甲基亚砜(DMSO)为溶剂, 在温和绿色的条件下, 成功实现了咔唑9位的N酯基化, 开发了一种在无金属条件下, DEAD作为酯基源, 快速合成N-酯基咔唑类化合物的新方法(Scheme 1, d). 值得注意的是, 在已报道合成N-酯基咔唑的工作中, 所使用的底物通常需要较繁琐的合成, 并且需要使用贵金属或剧毒试剂 ^[20-24].

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图式1 研究背景及课题设想

Scheme 1 Background and hypothesis

1 结果与讨论

以Na₂CO₃为碱, DMSO为溶剂对各种二级胺进行筛选, 结果如表1所示. 首先对四氢吡咯、哌啶、吗啉及二乙胺等脂肪仲胺(1~4)进行考察(表1, Entry 1). 遗憾的是, 上述底物均不能得到目标产物, 可能是由于该类底物的酸性较弱, 无法发生去质子化. 随后考察了酰胺底物(5~7)的反应情况(表1, Entries 1, 2), 结果表明, 只有喹唑啉酮(7)可以在该反应条件下与DEAD发生酯基化反应, 以44%的分离产率得到目标产物7a. 接下来考察了该转化对N-甲基苯胺和二苯胺的兼容性(表1, Entries 3, 4), 结果表明二苯胺(9)可以发生目标转化, 以15%的产率获得目标产物9a. 最后考察了不同的芳香氮杂环底物(表1, Entries 5~8), 结果表明除了2-甲基吡咯外, 吲哚、苯并咪唑和咔唑等, 其余的芳香氮杂环都可以发生目标转化, 得到目标产物11a, 12a和13a. 其中咔唑(13)的反应效果最好, 以92%的产率得到目标产物.

表1 反应条件的优化^a

Table 1 Optimization of reaction condition

Entry	Substrate	Base	Solvent	T/℃	Yield^b/%
1	1~6	Na₂CO₃	DMSO	80	NR
2	7	Na₂CO₃	DMSO	80	44
3	8	Na₂CO₃	DMSO	80	NR
4	9	Na₂CO₃	DMSO	80	15
5	10	Na₂CO₃	DMSO	80	NR
6	11	Na₂CO₃	DMSO	80	23
7	12	Na₂CO₃	DMSO	80	32
8	13	Na₂CO₃	DMSO	80	92
9	13	Li₂CO₃	DMSO	80	75
10	13	NaOAc	DMSO	80	39
11	13	Na₃PO₄	DMSO	80	73
12	13	NaHCO₃	DMSO	80	54
13	13	Na₂HPO₄	DMSO	80	10
14	13	KHCO₃	DMSO	80	63
15	13	K₂CO₃	DMSO	80	58
16	13	K₃PO₄	DMSO	80	67
17	13	^tBuONa	DMSO	80	51
18	13	Et₃N	DMSO	80	NR
19	13	Na₂CO₃	DCE	80	46
20	13	Na₂CO₃	Toluene	80	51
21	13	Na₂CO₃	1,4-dioxane	80	67
22	13	Na₂CO₃	THF	80	Trace
23	13	Na₂CO₃	DMF	80	73
24	13	Na₂CO₃	MeCN	80	21
25	13	Na₂CO₃	Sulfolane	80	63
26	13	Na₂CO₃	DMSO	70	65
27	13	Na₂CO₃	DMSO	90	91
28^c	13	Na₂CO₃	DMSO	80	78
29^d	13	Na₂CO₃	DMSO	80	70
30^e	13	Na₂CO₃	DMSO	80	Trace

^a Reaction conditions: substrate (0.4 mmol), DEAD (0.8 mmol, 2.0 equiv.), base (0.8 mmol, 2.0 equiv.), solvent (8.0 mL), 30 min. NR=no reaction. DCE=1,2-dichloroethane. ^b Isolated yield. ^c Di-iso-propyl azodicarboxylate was used. ^d Dibenzyl azodicarboxylate was used. ^e Di-tert-butyl azodicarboxylate was used.

在上述实验结果的基础上, 选择咔唑作为模版底物, 对反应条件进行进一步优化. 首先对反应中的碱进行优化. 当使用Li₂CO₃、NaOAc、Na₃PO₄、NaHCO₃、Na₂HPO₄、KHCO₃、K₂CO₃、K₃PO₄和^tBuONa等无机碱时, 反应均能够顺利发生, 分别以75%, 39%, 73%, 54%, 10%, 63%, 58%, 67%和51%的产率得到目标产物(表1, Entries 9~17). 随后考察了有机碱的反应效果, 结果表明Et₃N反应效果较差, 未检测到目标产物生成(表1, Entry 18).

在确定Na₂CO₃为最优碱后, 对反应溶剂进行了筛选. 考察了甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)以及乙腈等溶剂(表1, Entries 19~25). 结果表明, 其它溶剂的反应效果均不及DMSO, 其中用THF作为溶剂时仅有痕量的目标产物(13a)生成(表1, Entry 22). 值得注意的是, 当使用绿色的环丁砜(Sulfolane)作为溶剂时, 目标反应也能够顺利发生, 以63%的产率得到目标产物(表1, Entry 25). 因此, 通过对溶剂的优化, 确定DMSO为最优溶剂.

接下来, 对反应的温度进行了考察. 结果表明降低温度至70 ℃反应产率会出现明显下降(表1, Entry 26), 而升高温度反应产率并没有进一步提高(表1, Entry 27).

最后, 对偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二苄酯(DBAD)和偶氮二甲酸二叔丁酯(DTBAD)等酰基源进行了调研, 结果表明, DIAD和DBAD作为酯基源能够顺利发生转化, 分别以78%和70%的收率得到目标产物13a-iPr和13a-Bn(表1, Entries 28, 29), 而大位阻的DTBAD作为酯基源时仅有痕量的目标产物生成(表1, Entry 30). 因此, 得到的最佳反应条件为: 13 (0.4 mmol), DEAD (0.8 mmol, 2.0 equiv.), Na₂CO₃(0.8 mmol, 2.0 equiv.), DMSO (8.0 mL)在80 ℃下反应30 min.

在最优的反应条件下, 对咔唑底物的普适性进行考察, 拓展了35个不同官能团取代的底物, 结果如表2所示. 在咔唑的C(3)位置引入给电子取代基时, 无论是甲基、乙基、正丙基或正戊基等直链烷基, 还是叔戊基和叔丁基等大位阻烷基, 均能够顺利发生反应, 以64%~87%的产率获得相应的目标产物13b~13g. 当C(3)位带有强供电子基如甲氧基时, 也能够以中等偏上的产率得到目标产物. 在C(3)位引入苯基、酯基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴或碘等吸电子基团时, 反应以中等至优异(46%~92%)的产率获得相应的目标产物13i~13q. 值得一提的是, 卤素, 尤其是溴和碘原子的兼容性, 为产物的进一步化学转化提供了活性修饰位点. 除C(3)位取代外, 对C(4)位也进行了不同电子效应的考察, 引入烷氧基和溴, 分别以61%和65%的产率获得目标产物13r和13s. 接下来对咔唑的C(2)位也进行了不同电子效应的考察, 含吸电子取代基氯和溴的底物分别以63%和76%的产率得到目标产物, 强供电子甲氧基使反应产率明显提升, 以91%的产率得到目标产物13v. 接着对各种二取代的咔唑底物进行了考察. 对于对称的二取代底物, 异环二取代的2,7-二溴和3,6-二溴底物都能够很好地兼容, 分别以77%和84%的产率获得最终产物13w和13a'; 除3,6-二溴底物以外, 3,6-二叔丁基、3,6-二苯基、3,6-二氯等底物也可以与DEAD顺利反应, 分别以79%, 69%和75%的产率获得目标产物13x, 13y和13z. 不对称二取代产物13b'~13d'也能够以良好至优异(78%~94%)的产率获得. 特别是当咔唑底物中含有活泼羟基时, 羟基可以得到有效保留, 反应选择性地发生在N位, 该方法为更多分子的选择性酯化提供了便捷的手段. 此外, 同环2,4-二甲基取代产物13e'也能够以63%的产率获得. 值得注意的是, 具有更大共轭体系的咔唑底物也能够顺利进行转化, 以15%~78%的分离产率生成目标产物13f'~13j'.

表2 咔唑底物范围^a

Table 2 Substrate scope of carbazoles

^a Reaction conditions: 13 (0.4 mmol), DEAD (0.8 mmol, 2.0 equiv.), Na₂CO₃ (0.8 mmol, 2.0 equiv.), DMSO (8.0 mL), 80 ℃, 30 min.

为了进一步证明该方法的实用性, 进行了不同底物的克级实验和一系列产物衍生化实验(Scheme 2). 首先将模版底物和3,6-二溴底物的量分别扩大至10和2 mmol, 反应活性基本不受影响, 反应仍然能以83%和71%的分离产率得到目标产物13a和13a'. 随后, 对产物13a'进行了一系列高值化转化. 首先进行了几种过渡金属催化的交叉偶联反应. 使用经典的Suzuki偶联反应, 能够以80%的收率得到双苯基偶联产物13y. 随后将13a'置于Sonogashira偶联反应条件下, 以75%的收率分离获得双炔基化产物14. 最后, 使用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原13a', 以70%的收率转化为相应的苄醇15.

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图式2 克级实验及后期官能团化

Scheme 2 Gram-scale experiments and late-stage functionalization

为了探索反应机理, 设计了两个控制实验(Scheme 3). 根据已有文献报道, DEAD类化合物在加热条件下容易产生自由基^[12,14-18]. 因此, 首先进行了自由基捕获实验, 以验证该转化中是否产生了自由基中间体. 在标准条件下, 加入3 equiv.的自由基捕获剂2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO), 反应仍然能够以76%的分离产率得到目标产物13a, 表明该反应不是自由基机理(Scheme 3, a). 此外, 当不加入Na₂CO₃时, 目标产物13a的产率急剧下降, 仅有9%, 说明Na₂CO₃参与了反应过程, 对该转化具有重要作用(Scheme 3, b).

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图式3 机理探究实验

Scheme 3 Mechanism investigation experiments

根据实验结果, 以化合物13为例, 提出了一种可能的反应机理(Scheme 4). 首先, 碳酸钠先攫取咔唑(13)的活泼氢得到中间体A, 中间体A作为亲核试剂进攻DEAD的羰基得到中间体B, 随后中间体B发生消除得到酯基化目标产物13a.

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图式4 可能的反应机理

Scheme 4 Proposed reaction mechanism

2 结论

报道了一种在碱促进下DEAD作为酯基源和芳香仲胺的反应, 以中等到优异的收率获得了一系列结构多样的N-酯基咔唑化合物, 同时该反应可以有效扩大到克级规模, 并以良好的收率得到目标产物. 该反应无需过渡金属催化, 具有原料廉价易得、条件温和、反应操作简单、反应时间短和底物官能团兼容性好等优点, 为合成N-酯基咔唑衍生物提供了一种简洁高效的方法.

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

熔点由上海精密科学仪器有限公司生产的SWG X-4显微熔点仪测定; ¹H NMR、¹³C NMR和¹⁹F NMR谱图使用Bruker AV 400 MHz核磁共振仪测定; 高分辨质谱数据由Bruker Daltonics MicroTof-Q II型高分辨质谱仪测定. 柱层析所用硅胶粒度为200~300目, 购买自烟台新诺新材料技术有限公司; 石油醚、乙酸乙酯和二氯甲烷等溶剂购买自上海泰坦科技股份有限公司, 均为分析纯.

3.2 实验方法

3.2.1 N-酯基目标产物的合成

向20 mL反应管中加入芳香仲胺(0.4 mmol)、DEAD (0.8 mmol, 2.0 equiv.)、Na₂CO₃ (0.8 mmol, 2.0 equiv.)和DMSO (8 mL), 然后将反应管置于磁力搅拌器中, 80 ℃中搅拌30 min. 反应结束后, 加入饱和氯化铵溶液(10 mL), 用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取, 合并有机相并用无水硫酸镁干燥, 过滤, 减压除去溶剂. 粗产物用200~300目硅胶进行柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯, V∶V=50∶1)得到目标产物7.

4-氧代-2-苯基喹唑啉-3(4H)-甲酸乙酯(7a): 无色油状液体, 产率44%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.61 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 2H), 8.20 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90~7.71 (m, 1H), 7.58~7.46 (m, 4H), 4.81 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.60 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 166.7, 160.1, 151.9, 138.3, 133.4, 130.5, 128.5, 128.4, 128.0, 126.3, 123.6, 115.4, 62.9, 14.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₁₅N₂O₃ [M＋H]^＋ 295.1083, found 295.1089.

二苯氨基甲酸乙酯(9a): 白色固体, 产率15%. m.p. 70~71 ℃ (lit.^[25] 69~70 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.36~7.28 (m, 4H), 7.26~7.16 (m, 6H), 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 154.9, 142.7, 128.9, 127.0, 126.0, 62.1, 14.5.

1H-吲哚-1-甲酸乙酯(11a)^[26]: 黄色油状液体, 产率23%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.36~7.30 (m, 1H), 7.27~7.21 (m, 1H), 6.68~6.49 (m, 1H), 4.50 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.47 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 151.1, 135.2, 130.5, 125.6, 124.4, 122.9, 121.0, 115.1, 107.9, 63.2, 14.4.

1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸乙酯(12a): 白色固体, 产率32%. m.p. 57~59 ℃ (lit.^[17] 57~59 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.50 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.47~7.35 (m, 2H), 4.58 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.52 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 149.5, 143.7, 141.8, 131.3, 125.6, 124.6, 120.6, 114.4, 64.4, 14.3.

9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13a): 白色固体, 产率92%. m.p. 73~75 ℃ (lit.^[27] 73~74℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ: 8.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.97 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.52~7.44 (m, 2H), 7.36 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.59 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.56 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.5, 138.3, 127.2, 125.9, 123.3, 119.6, 116.3, 63.1, 14.5.

9H-咔唑-9-甲酸异丙酯(13a-iPr): 黄色油状液体, 产率80%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.38 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.99 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.52 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.39 (t, J=7.6 Hz, 2H), 5.49~5.39 (m, 1H), 1.60 (d, J=6.3 Hz, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.1, 138.4, 127.2, 125.9, 123.2, 119.7, 116.4, 71.4, 22.2; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₅NNaO₂ [M＋Na]^＋ 276.1000, found 276.0997.

9H-咔唑-9-甲酸苄酯(13a-Bn): 白色固体, 产率73%. m.p. 85~87 ℃ (lit.^[28] 85~86 ℃); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.24 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.17 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.54~7.36 (m, 7H), 5.58 (s, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 151.6, 137.5, 135.4, 128.7, 128.6, 127.5, 125.3, 123.6, 120.3, 115.8, 68.4.

3-甲基-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13b): 白色固体, 产率87%. m.p. 99~100 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49~7.43 (m, 1H), 7.35 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.59 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.56 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.5, 138.5, 136.4, 132.8, 128.3, 127.0, 126.0, 125.9, 123.2, 119.7, 119.5, 116.3, 116.0, 63.0, 21.3, 14.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₆NO₂ [M＋H]^＋ 254.1181, found 254.1174.

3-乙基-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13c): 无色油状液体, 产率86%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49~7.43 (m, 1H), 7.38~7.29 (m, 2H), 4.59 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.81 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.56 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.33 (t, J=7.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.5, 139.4, 138.6, 136.6, 127.3, 127.0, 126.1, 126.0, 123.2, 119.6, 118.5, 116.3, 116.1, 63.0, 28.8, 16.1, 14.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₁₈NO₂ [M＋H]^＋ 268.1338, found 268.1336.

3-丙基-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13d): 无色油状液体, 产率72%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.49~7.42 (m, 1H), 7.38~7.32 (m, 1H), 7.29 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 4.58 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.78~2.71 (m, 2H), 1.79~1.67 (m, 2H), 1.55 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.98 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.5, 138.6, 137.8, 136.6, 127.8, 127.0, 126.1, 126.0, 123.2, 119.5, 119.2, 116.3, 116.0, 63.0, 37.9, 25.0, 14.5, 13.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₁₉NNaO₂ [M＋ Na]^＋ 304.1313, found 304.1322.

3-戊基-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13e): 白色固体, 产率66%. m.p. 75~76 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.22 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.40~7.34 (m, 1H), 7.26 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.23~7.19 (m, 1H), 4.50 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.70~2.64 (m, 2H), 1.67~1.58 (m, 2H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.32~1.25 (m, 4H), 0.82 (t, J=6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.5, 138.6, 138.1, 136.6, 127.8, 127.0, 126.1, 126.0, 123.2, 119.6, 119.1, 116.3, 116.0, 63.0, 35.8, 31.7, 31.5, 22.6, 14.5, 14.1; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₂₃NNaO₂ [M＋Na]^＋ 332.1626, found 332.1630.

3-(叔戊基)-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13f): 白色固体, 产率64%. m.p. 71~72 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ: 8.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.49~7.43 (m, 2H), 7.36 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.59 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.75 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.56 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.40 (s, 6H), 0.70 (t, J=7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.5, 144.7, 138.6, 136.2, 126.9, 126.3, 125.6, 125.5, 123.1, 119.5, 116.8, 116.3, 115.7, 63.0, 38.0, 37.2, 28.9, 14.5, 9.2; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₂₃NNaO₂ [M＋Na]^＋ 332.1626, found 332.1621.

3-叔丁基-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13g): 白色固体, 产率78%. m.p. 64~66 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=7.2, 5.0 Hz, 2H), 7.53 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.48~7.42 (m, 1H), 7.35 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.59 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.55 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.5, 146.4, 138.6, 136.3, 127.0, 126.3, 125.7, 125.0, 123.2, 119.5, 116.3, 115.9, 115.8, 63.0, 34.7, 31.8, 14.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₂₁NNaO₂ [M＋ Na]^＋ 318.1470, found 348.1474.

3-甲氧基-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13h): 白色固体, 产率65%. m.p. 68~69 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ: 8.29 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.51~7.40 (m, 2H), 7.37~7.30 (m, 1H), 7.05 (dd, J=9.2, 2.6 Hz, 1H), 4.58 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.55 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 156.2, 152.4, 138.8, 132.7, 127.3, 126.8, 125.9, 123.1, 119.6, 117.1, 116.4, 114.9, 103.0, 63.0, 55.8, 14.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₅NNaO₃ [M＋Na]^＋ 292.0950, found 292.0958.

3-苯基-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13i): 白色固体, 产率80%. m.p. 100~101 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.40~8.27 (m, 2H), 8.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.75~7.65 (m, 3H), 7.53~7.44 (m, 3H), 7.43~7.31 (m, 2H), 4.62 (q, J=7.2 Hz, 1H), 1.58 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.4, 141.2, 138.8, 137.7, 136.6, 128.9, 127.4, 127.3, 127.1, 126.6, 126.5, 126.0, 123.4, 119.7, 118.1, 116.5, 116.4, 63.2, 14.5; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₈NO₂ [M＋H]^＋ 316.1338, found 316.1331.

9H-咔唑-3,9-二甲酸二乙酯(13j): 黄色固体, 产率92%. m.p. 93~95 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.66 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=16.2, 8.6 Hz, 2H), 8.16 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.54~7.47 (m, 1H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.62 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.45 (q, J=7.2 Hz, 3H), 1.57 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 166.7, 152.2, 141.1, 138.8, 128.6, 127.8, 125.9, 125.5, 125.4, 123.7, 121.5, 120.0, 116.4, 115.9, 63.5, 61.1, 14.5, 14.4; HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₁₈NO₄ [M＋H]^＋ 312.1236, found 312.1233.

3-氰基-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13k): 白色固体, 产率46%. m.p. 125~126 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=13.6, 5.0 Hz, 2H), 8.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.77~7.70 (m, 1H), 7.60~7.54 (m, 1H), 7.44 (dd, J=9.8, 5.2 Hz, 1H), 4.64 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.59 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 151.9, 140.5, 138.8, 130.5, 128.6, 126.4, 124.2, 124.1, 120.1, 119.4, 117.1, 116.5, 106.7, 63.8, 14.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₁N₂NaO₂ [M＋Na]^＋ 287.0796, found 287.0793.

3-三氟甲基-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13l): 白色固体, 产率75%. m.p. 106~108 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.37 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.61 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.57 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.1, 140.0, 138.8, 128.1, 125.9, 125.7, 125.3, 124.9, 124.6 (q, J=271.6 Hz), 123.9 (q, J=3.6 Hz), 119.9, 116.9 (q, J=4.0 Hz), 116.5, 116.4, 63.6, 14.4; ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: －61.13; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₂NF₃NaO₂ [M＋Na]^＋ 330.0718, found 330.0714.

3-三氟甲氧基-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13m): 黄色固体, 产率83%. m.p. 63~65 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.30 (dd, J=11.2, 9.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.55~7.47 (m, 1H), 7.43~7.37 (m, 1H), 7.37~7.30 (m, 1H), 4.60 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.56 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.2, 145.2, 138.9, 136.5, 128.1, 126.9, 125.0, 123.5, 120.7 (q, J=256.6 Hz), 120.2, 119.9, 117.3, 116.5, 112.3, 63.4, 14.5; ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃): δ: －58.00; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₃NF₃O₃ [M＋H]^＋324.0848, found 324.0846.

3-氟-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13n)^[29]: 白色固体, 产率92%. m.p. 81~83 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.18 (dd, J=15.0, 6.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.45~7.37 (m, 1H), 7.28 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.51 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.48 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 159.5 (d, J=241.2 Hz), 152.3, 139.0, 134.5, 127.8, 127.1 (d, J=9.4 Hz), 125.3 (d, J=3.6 Hz), 123.3, 120.0, 117.4 (d, J=8.6 Hz), 116.5, 114.4 (d, J=24.2 Hz), 105.7 (d, J=24.0 Hz), 63.2, 14.5; ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: －119.76.

3-氯-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13o): 白色固体, 产率52%. m.p. 101~103 ℃ (lit.^[30] 102~104℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.24 (dd, J=12.0, 8.0 Hz, 2H), 7.90 (dd, J=7.2, 1.4 Hz, 2H), 7.52~7.46 (m, 1H), 7.43~7.33 (m, 2H), 4.59 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.56 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.2, 138.7, 136.6, 128.9, 127.9, 127.2, 127.1, 124.8, 123.5, 119.8, 119.5, 117.4, 116.4, 63.3, 14.5.

3-溴-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13p): 黄色固体, 产率58%. m.p. 85~86 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.25 (d, J=12.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.56~7.44 (m, 2H), 7.38~7.33 (m, 1H), 4.58 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.55 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.2, 138.5, 137.0, 129.8, 127.9, 127.7, 124.7, 123.5, 122.5, 119.8, 117.8, 116.4 (2C), 63.4, 14.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₃BrNO₂ [M＋H]^＋ 318.0130, found 318.0136.

3-碘-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13q): 白色固体, 产率72%. m.p. 76~77 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.16 (t, J=6.0 Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.82~7.75 (m, 1H), 7.63 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.43~7.36 (m, 1H), 7.30~7.24 (m, 1H), 4.50 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.47 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ: 151.1, 137.2, 136.6, 134.5, 127.5, 127.1, 126.8, 123.4, 122.5, 118.7, 117.1, 115.3, 85.9, 62.3, 13.4; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₂INNaO₂ [M＋Na]^＋ 387.9810, found 387.9818.

4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13r): 白色固体, 产率61%. m.p. 139~140 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.40~8.11 (m, 2H), 7.90 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.49~7.24 (m, 3H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.53 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.40~4.12 (m, 1H), 4.16~4.11 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 2.94~2.78 (m, 2H), 1.50 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ: 154.3, 152.5, 139.7, 137.7, 127.7, 126.4, 125.1, 123.5, 123.1, 115.7, 115.2, 109.5, 105.4, 69.1, 63.2, 50.2, 44.8, 14.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₁₈NO₄ [M＋H]^＋ 312.1236, found 312.1231.

4-溴-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13s): 黄色液体, 产率65%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.52 (dd, J=7.2, 6.4 Hz, 2H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.60 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.56 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.1, 139.7, 138.5, 127.8, 127.7, 127.4, 125.2, 124.3, 123.0, 122.4, 116.1, 115.9, 115.1, 63.4, 14.4; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₂BrNNaO₂ [M＋Na]^＋ 339.9949, found 339.9944.

2-氯-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13t): 白色固体, 产率63%. m.p. 65~67 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ: 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.38~7.28 (m, 2H), 4.59 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.56 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ: 152.1, 138.7, 138.5, 132.8, 127.4, 125.1, 124.4, 123.7, 123.5, 120.3, 119.6, 116.6, 116.3, 63.4, 14.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₃ClNO₂ [M＋H]^＋ 274.0635, found 274.0635.

2-溴-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13u): 白色固体, 产率76%. m.p. 143~144 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.48 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56~7.30 (m, 3H), 4.62 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.59 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.1, 138.9, 138.3, 127.6, 126.5, 125.1, 124.8, 123.6, 120.7, 120.6, 119.6, 119.5, 116.3, 63.4, 14.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₃BrNO₂ [M＋H]^＋318.0130, found 318.0128.

2-甲氧基-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13v): 白色固体, 产率91%. m.p. 81~82 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.26 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.01~7.75 (m, 3H), 7.39~7.34 (m, 2H), 6.98 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.61 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.59 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 159.6, 152.5, 139.6, 138.2, 126.0, 125.8, 123.3, 120.2, 119.4, 118.8, 116.2, 111.4, 101.1, 63.1, 55.6, 14.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₆NO₃ [M＋H]^＋ 270.1130, found 270.1132.

2,7-二溴-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13w): 白色固体, 产率77%. m.p. 149~150 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.49 (s, 2H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.64~7.59 (m, 2H), 4.71~4.55 (m, 2H), 1.62~1.56 (m, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 151.7, 138.9, 126.8, 124.1, 121.2, 120.7, 119.6, 63.8, 14.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₁Br₂NNaO₂ [M＋Na]^＋ 419.9040, found 419.9034.

3,6-二叔丁基-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13x): 棕色固体, 产率79%. m.p. 104~105 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.20 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.98 (d, J=1.9 Hz, 2H), 7.51 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 2H), 4.57 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.54 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 18H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.5, 146.3, 136.6, 126.0, 124.7, 115.8, 62.9, 34.8, 31.8, 14.5; HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₂₉NNaO₂ [M＋Na]^＋ 374.2096, found 374.2093.

3,6-二苯基-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13y): 白色固体, 产率69%. m.p. 158~159 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.41 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.27 (t, J=2.0 Hz, 2H), 7.83~7.72 (m, 6H), 7.58~7.49 (m, 4H), 7.43~7.39 (m, 2H), 4.68 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.63 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.4, 141.1, 138.1, 136.7, 128.9, 127.3, 127.2, 126.7, 126.5, 118.1, 116.6, 63.3, 14.6; HRMS (ESI) calcd for C₂₇H₂₁NaNO₂ [M＋Na]^＋ 414.1470, found 414.1479.

3,6-二氯-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13z): 白色固体, 产率75%. m.p. 150~151 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.15 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J=2.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.53 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.50 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 151.9, 137.0, 129.2, 127.9, 126.1, 119.7, 117.5, 63.6, 14.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₂NO₂Cl₂ [M＋H]^＋308.0245, found 308.0235.

3,6-二溴-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13a'): 白色固体, 产率88%. m.p. 145~146 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.29~7.98 (m, 4H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.63 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.56 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 151.9, 137.3, 130.7, 126.5, 122.7, 117.9, 116.7, 63.7, 14.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₁Br₂NNaO₂ [M＋Na]^＋ 419.9034, found 419.9040.

3-甲基-6-苯基-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13b'): 棕色固体, 产率94%. m.p. 134~136 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.33 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74~7.66 (m, 3H), 7.48 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.36 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.60 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.56 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ: 152.4, 141.2, 137.9, 136.8, 136.4, 132.9, 128.8, 128.5, 127.3, 127.0, 126.4, 126.3, 126.0, 119.8, 117.9, 116.5, 116.0, 63.0, 21.3, 14.5; HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₉NNaO₂ [M＋Na]^＋ 352.1313, found 352.1315.

3-羟基-6-甲基-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13c'): 白色固体, 产率80%. m.p. 112~113 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.50~7.41 (m, 1H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.58 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.55 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.5, 138.5, 136.4, 132.8, 128.3, 127.0, 126.0, 125.9, 123.1, 119.7, 119.5, 116.3, 116.0, 63.0, 21.3, 14.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₆NO₃ [M＋H]^＋ 270.1130, found 270.1127.

3-氟-6-羟基-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13d'): 黄色固体, 产率78%. m.p. 60~61 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.20 (dd, J=13.6, 6.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=11.6, 4.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.15~7.08 (m, 1H), 4.53 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.49 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 159.5 (d, J=240.9 Hz), 152.3, 139.0, 134.5, 127.8, 127.1 (d, J=9.5 Hz), 125.3 (d, J=3.6 Hz), 123.3, 119.9, 117.4 (d, J=8.6 Hz), 116.5, 114.5 (d, J=24.2 Hz), 105.7 (d, J=24.0 Hz), 63.2, 14.5; ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: －119.75; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₂- FNNaO₃ [M＋Na]^＋ 296.0699, found 296.0704.

2,4-二甲基-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13e'): 黄色固体, 产率63%. m.p. 60~61 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.48~7.40 (m, 1H), 7.38~7.31 (m 1H), 6.97 (s, 1H), 4.59 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.56 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.6, 139.0, 138.3, 136.9, 132.4, 126.8, 126.5, 125.9, 123.1, 121.9, 116.1, 114.1, 63.0, 22.1, 20.9, 14.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₁₈NO₂ [M＋H]^＋268.1338, found 268.1342.

7H-苯并[c]咔唑-7-甲酸乙酯(13f'): 白色固体, 产率64%. m.p. 99~100 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.61~8.50 (m, 2H), 8.46~8.42 (m, 1H), 7.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.72~7.66 (m, 1H), 7.56~7.43 (m, 3H), 4.63 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.58 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.4, 138.0, 136.6, 130.8, 129.1, 128.8, 128.2, 127.1, 126.5, 125.9, 124.5, 123.6, 121.9, 119.0, 116.4, 116.2, 63.4, 14.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₅NNaO₂ [M＋Na]^＋ 312.1000, found 312.1007.

7H-二苯并[c,g]咔唑-7-甲酸乙酯(13g'): 黄色固体, 产率55%. m.p. 120~121 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.61 (d, J=9.2 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.93 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.63 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.55 (t, J=7.4 Hz, 2H), 4.67 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.61 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ: 152.4, 136.3, 131.2, 128.7, 128.0, 127.8, 126.0, 125.3, 124.6, 120.9, 115.8, 63.7, 14.5; HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₁₈NO₂ [M＋H]^＋ 340.1338, found 340.1339.

吲哚并[3,2-b]咔唑-5(11H)-甲酸乙酯(13h'): 白色固体, 产率15%. m.p. 253~254 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.43 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.33 (dd, J=7.8, 4.6 Hz, 2H), 8.29~8.20 (m, 2H), 7.57 (t, J=6.6 Hz, 2H), 7.48 (q, J=7.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.67 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.60 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 152.5, 141.6, 138.8, 137.5, 132.3, 127.6, 126.5, 126.3, 125.0, 123.7, 123.4, 123.1, 120.7, 120.6, 118.9, 116.4, 111.4, 107.1, 101.5, 63.5, 14.8; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₇N₂O₂ [M＋H]^＋ 329.1290, found 329.1299.

11H-苯并呋喃并[3,2-b]咔唑-11-甲酸乙酯(13i'): 白色固体, 产率56%. m.p. 148~149 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.45~8.20 (m, 3H), 7.93 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 2H), 7.70~7.56 (m, 1H), 7.51~7.26 (m, 4H), 4.65 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.61 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 156.6, 152.5, 150.3, 138.3, 138.1, 127.0, 126.3, 124.4, 123.7, 123.5, 123.0, 122.4, 120.3, 119.6, 118.8, 116.2, 111.8, 111.4, 111.3, 63.4, 19.2, 14.5, 13.8; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₅NNaO₃ [M＋Na]^＋ 352.0950, found 352.0943.

7,7-二甲基茚并[2,1-b]咔唑-5(7H)-甲酸乙酯(13j'): 白色固体, 产率78%. m.p. 105~106 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.35 (s, 1H), 8.21~8.07 (m, 2H), 7.98~7.91 (m, 1H), 7.80~7.70 (m, 1H), 7.43~7.35 (m, 2H), 7.32~7.21 (m, 3H), 4.53 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.53~1.48 (m, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 153.9, 152.6, 139.0, 138.6, 138.5, 135.1, 128.9, 127.1, 127.0, 126.8, 126.2, 125.5, 123.3, 122.7, 119.8, 119.6, 116.4, 111.0, 110.6, 63.1, 47.1, 27.8, 14.5; HRMS (ESI) calcd for C₂₄H₂₁NNaO₂ [M＋Na]^＋ 378.1470, found 378.1475.

3.2.2 克级实验

向带有回流冷凝管的500 mL圆底烧瓶中加入咔唑(1.67 g, 10 mmol)、DEAD (3.48 g, 20 mmol, 2.0 equiv.)、Na₂CO₃ (2.12 g, 20 mmol, 2.0 equiv.)和DMSO (200 mL). 反应混合物油浴80 ℃搅拌2 h. 反应结束后, 冷却至室温, 加入饱和氯化铵溶液(300 mL), 用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取, 合并有机相并用无水硫酸镁干燥, 过滤, 减压除去溶剂. 粗产物用200~300目硅胶进行柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯, V∶V=50∶1)得到目标产物13a (1.99 g, 产率83%).

向100 mL反应管中加入3,6-二溴-9H-咔唑(0.65 g, 2 mmol)、DEAD (0.70 g, 4 mmol, 2.0 equiv.、Na₂CO₃(0.42 g, 4 mmol, 2.0 equiv.)和DMSO (40 mL). 反应混合物油浴80 ℃搅拌2 h. 反应结束后, 冷却至室温, 加入饱和氯化铵溶液(60 mL), 用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取, 合并有机相并用无水硫酸镁干燥, 过滤, 减压除去溶剂. 粗产物用200~300目的硅胶进行柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯, V∶V=50∶1)得到目标产物13a' (0.56 g, 产率70%).

3.2.3 后期官能团化实验

氮气环境下, 向反应管中加入Pd(PPh₃)₄ (115.6 mg, 20 mol%)、K₂CO₃ (172.8 mg, 1.25 mmol, 2.5 equiv.)、苯硼酸(243.8 mg, 2.0 mmol, 4.0 equiv.)、13a' (198.6 mg, 0.5 mmol, 1.0 equiv.)、5.0 mL脱氧二氧六环和1.0 mL脱氧H₂O. 反应混合物油浴90 ℃搅拌5 h. 反应结束后, 冷却至室温, 加入饱和氯化铵溶液(10 mL), 用乙酸乙酯萃取(10 mL×3), 合并有机相并用无水硫酸镁干燥, 过滤, 减压除去溶剂. 粗产物用200~300目硅胶进行柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯, V∶V=50∶1), 得到3,6-二苯基-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(13y).

氮气环境下, 向反应管中加入Pd(PPh₃)₄ (3.5 mg, 0.6 mol%)、CuI (1.1 mg, 1.2 mol%)、苯乙炔(153.2 mg, 1.5 mmol, 3.0 equiv.)、13a' (198.6 mg, 0.5 mmol, 1.0 equiv.)、2.5 mL脱氧THF和2.5 mL脱氧Et₃N. 反应混合物油浴80 ℃搅拌3 h. 反应结束后, 冷却至室温, 加入饱和氯化铵溶液(10 mL), 用乙酸乙酯萃取(10 mL×3), 合并有机相并用无水硫酸镁干燥, 过滤, 减压除去溶剂. 粗产物用200~300目硅胶进行柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯, V∶V=50∶1), 得到3,6-二(苯基乙炔基)-9H-咔唑-9-甲酸乙酯(14). 淡黄色固体, 产率75%. m.p. 149~151 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.18 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.05 (d, J=1.6 Hz, 2H), 7.64~7.59 (m, 6H), 7.41~7.33 (m, 6H), 4.58 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.55 (t, J=7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 151.9, 138.1, 131.7, 131.0, 128.5, 128.3, 125.3, 123.5, 123.1, 118.4, 116.3, 89.6, 89.1, 63.6, 14.5; HRMS (ESI) calcd for C₃₁H₂₁NNaO₂ [M＋Na]^＋ 462.1465, found 462.1480.

氮气环境下, 将13a' (198.6 mg, 0.5 mmol, 1.0 equiv.)溶于2.5 mL干燥的二氯甲烷(DCM), －40 ℃下加入DIBAL-H (1.0 mol/L in n-hexane, 1.5 mL, 1.5 mmol, 3.0 equiv.), 继续在该温度下搅拌1 h. 反应结束后, 加入DCM (10 mL)稀释, 然后用甲醇(5 mL)淬灭反应. 水层用DCM萃取(5 mL×3), 合并有机相并用无水硫酸镁干燥, 过滤, 减压除去溶剂. 粗产物用200~300目硅胶进行柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯, V∶V=10∶1), 得到3,6-二溴-9H-咔唑-9-甲醇(15). 白色固体, 产率70%. m.p. 296~298 ℃ (lit.^[31] 296.5~297.8 ℃); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.45 (s, 2H), 7.63 (q, J=8.8 Hz, 4H), 6.56 (t, J=7.1 Hz, 1H), 5.74 (d, J=7.1 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ: 138.8, 128.9, 123.5 (2C), 112.3, 112.0, 65.6.

辅助材料(Supporting Information) 所有目标化合物的¹H NMR, ¹³C NMR和¹⁹F NMR谱图. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

(Zhao, C.)

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图1 含咔唑结构的天然产物和药物分子

图式1 研究背景及课题设想

1 结果与讨论

表1 反应条件的优化a

表2 咔唑底物范围a

图式2 克级实验及后期官能团化

图式3 机理探究实验

图式4 可能的反应机理

2 结论

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

3.2 实验方法

3.2.1 N-酯基目标产物的合成

3.2.2 克级实验

3.2.3 后期官能团化实验

References

表1 反应条件的优化^a

表2 咔唑底物范围^a