Photosensitizer-Free Photoinduced Hydrodifluoroalkylation of α‑Trifluoromethyl Alkenes

Rundong Fan; Bingran Chen; Fuqi Li; Jinxiu Chen; Qiongjiao Yan; Wei Wang; Hui Zhou

doi:10.6023/cjoc202507014

Chinese Journal of Organic Chemistry >

2026 , Vol. 46 >Issue 2: 641 - 652

DOI: https://doi.org/10.6023/cjoc202507014

ARTICLES

Photosensitizer-Free Photoinduced Hydrodifluoroalkylation of α‑Trifluoromethyl Alkenes

Rundong Fan ^a ,
Bingran Chen ^a ,
Fuqi Li ^a ,
Jinxiu Chen ^a ,
Qiongjiao Yan ^,^a^,^* ,
Wei Wang ^,^b^,^* ,
Hui Zhou ^,^b^,^*

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^a Pharmaceutical Research Institute, Wuhan Institute of Technology, Wuhan 430205
^b Department of Chemistry, Central China Normal University, Wuhan 430079

*E-mail: 875531154@qq.com;

wang520520wei@163.com;

huizhou@ccnu.edu.cn

Received date: 2025-07-11

Revised date: 2025-09-05

Online published: 2025-10-10

Supported by

Natural Science Foundation of Hubei Province(2025AFB675)

Key Research and Development Program of Hubei Province(2023BCB055)

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Abstract

Photoinduced hydrodifluoroalkylation of α‑trifluoromethyl alkenes with bromodifluoride reagents has been accomplished using a Hantzsch ester as an electron donor and hydrogen source. This transformation proceeded smoothly in the absence of photocatalyst and transition metal, affording a series of trifluoromethylated difluoroacetates and difluoroacetamides in moderate to good yields. This catalytic system exhibits a broad substrate scope and high functional group tolerance, successfully accommodating structurally complex substrates including natural product derivatives.

Key words： α‑trifluoromethyl alkenes; bromodifluoride reagents; Hantzsch esters; hydrodifluoroalkylation; photoinduced

Cite this article

Rundong Fan , Bingran Chen , Fuqi Li , Jinxiu Chen , Qiongjiao Yan , Wei Wang , Hui Zhou . Photosensitizer-Free Photoinduced Hydrodifluoroalkylation of α‑Trifluoromethyl Alkenes[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2026 , 46(2) : 641 -652 . DOI: 10.6023/cjoc202507014

有机含氟化合物由于其独特的物理、化学和生物性质, 已广泛应用于合成化学、药物化学、农药化学和功能材料等领域^[1], 市面上待售药物中的20%都含有一个或多个氟原子^[2]. 因此, 如何高效地将含氟官能团引入到有机化合物中一直是科研工作者研究的热点. 近年来, 含氟骨架的高效构筑已取得许多突破性进展, 这显著丰富了药物化学领域可成药分子结构库, 也为创新药物开发开辟了新路径^[3]. 在已有众多含氟官能团中, 二氟亚甲基(CF₂)和三氟甲基(CF₃)基团因其独特的结构特征, 在药物和农药等重要领域都有非常重要的用途^[4]. 如图1所示^[5], 许多药物分子中含有CF₂和CF₃官能团, 而开发新的合成策略, 在结构多样性的有机分子中引入二氟亚甲基和三氟甲基显得尤为重要.

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图1 含氟药物分子

Figure 1 Fluorine-containing drug molecules

在过去的几十年中, α-三氟甲基烯烃和溴二氟试剂[BrCF₂C(O)R]已被成功开发为合成CF₂和CF₃官能团的重要底物, 其中α-三氟甲基烯烃可通过光催化、电催化或金属催化实现脱氟烷基化或氢官能团化, 合成偕二氟烯烃或三氟甲基化产物^[6]; 溴二氟试剂可与各种自由基前体或受体发生偶联或加成, 得到二氟烷基化产物^[7]. 如果将这两种试剂结合, 在同一分子中同时引入三氟甲基和二氟亚甲基, 得到的多氟化合物可能产生特殊的生物和药理活性. 2021年, 阳华课题组^[8]报道了可见光促进α-三氟甲基烯烃和溴二氟酰胺的羟基二氟烷基化反应, 利用光激发形成电子供体-受体(EDA)复合物策略, 实现了无光敏剂的官能团转化(Scheme 1a). 2022年, 冯超课题组^[9]利用过渡金属镍催化α-三氟甲基烯烃和溴二氟酯的氢二氟烷基化反应, 反应体系需要加入还原剂锰和质子源1,3-环己二酮. 此外该催化体系还适用于其他溴代烷烃底物(Scheme 1b). 最近, 杨武林课题组^[10]利用过渡金属铜成功实现了α-三氟甲基烯烃和溴二氟酰胺的氢二氟酰胺化反应. 相较于冯超课题组镍催化体系, 避免了使用还原剂和质子源, 但反应需要较高反应温度(Scheme 1c). 2024年, 我们课题组^[11]利用有机光敏剂4CzIPN成功实现了α-三氟甲基烯烃和溴二氟试剂的选择性二氟烷基化反应. 当底物为溴二氟酯时, 发生脱氟烷基化反应生成偕二氟烯基取代的二氟酯类化合物; 当底物为溴二氟酰胺时, 发生氢二氟酰胺化反应生成三氟甲基取代的二氟酰胺类化合物(Scheme 1d). 基于此, 开发一种体系简单、条件温和的α-三氟甲基烯烃的氢二氟烷基化反应方法, 显得尤为重要.

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图式1 α-三氟甲基烯烃的二氟烷基化反应

Scheme 1 Difluoroalkylation of a-trifluoromethyl alkenes

一直以来, 我们课题组致力于可见光促进有机氟化合物的合成, 开发了许多高效的光催化策略, 合成了一系列偕二氟烯烃^[12]、α-三氟甲基胺^[13]、偕二氟内酰胺^[14]和三氟甲基化合物^[15]. 基于此, 我们设想是否可以利用廉价易得的汉斯酯既作为电子供体又作为氢源, 在光照下与溴二氟试剂发生单电子转移(SET)形成碳自由基, 随后与α-三氟甲基烯烃发生自由基加成和氢原子转移(HAT), 得到氢二氟烷基化产物(Scheme 1e). 该反应避免使用昂贵的光敏剂和过渡金属催化剂, 能在室温下顺利进行, 有利于该方法在合成领域的应用.

1 结果与讨论

1.1 反应条件的筛选

以α-三氟甲基联苯乙烯(1a)和市售的溴二氟乙酸乙酯(2a)作模板底物研究氢二氟烷基化反应. 以365 nm的LED灯作为紫光光源, 1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(HE)作为还原剂, 乙腈(CH₃CN)作为溶剂, 在惰性气体保护下室温搅拌24 h, 以42%的收率得到目标产物3(表1, Entry 1). 为了进一步优化反应条件, 首先, 考察了还原剂对反应的影响. 遗憾的是其他还原剂, 如Et₃N、N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TMEDA)和五甲基二乙烯三胺(PMDETA)都无法促进反应进行(表1, Entries 2~5), 可能由于这些有机胺还原剂仅能提供电子, 无法提供氢原子. 随后, 考察了溶剂对反应的影响. 当使用二氯甲烷作为溶剂时, 反应产率提高至69%. 而当使用强极性质子溶剂甲醇时, 以90%的收率得到三氟甲基化产物(表1, Entries 6~11). 当使用其他波长的紫光时反应的收率略有下降(表1, Entry 12), 而使用其他波长的蓝光或白光时反应收率显著下降(表1, Entries 13~14). 在避光或不加入HE条件下, 该反应无法进行(表1, Entries 15~16), 表明光照和还原剂对该反应必不可少. 基于此, 最终确定反应条件为: 365 nm的紫光, 2 equiv.的HE, 在甲醇溶剂中, 氮气氛围下, 室温反应24 h.

表1 优化反应条件^a

Table 1 Optimization of reaction conditions

Entry	Reductant	Light source	Solvent	Yield^b/%
1	HE	365 nm	CH₃CN	42
2	Et₃N	365 nm	CH₃CN	—
3	TMEDA	365 nm	CH₃CN	—
4	Bn₃N	365 nm	CH₃CN	—
5	PMDETA	365 nm	CH₃CN	—
6	HE	365 nm	CH₂Cl₂	69
7	HE	365 nm	EtOAc	69
8	HE	365 nm	1,4-Dioxane	57
9	HE	365 nm	THF	59
10	HE	365 nm	2-MeTHF	57
11	HE	365 nm	CH₃OH	90
12	HE	400 nm	CH₃OH	80
13	HE	460 nm	CH₃OH	56
14	HE	white LEDs	CH₃OH	60
15	HE	—	CH₃OH	—
16	—	365 nm	CH₃OH	—

^a Reaction conditions: 1a (0.1 mmol), 2a (0.2 mmol, 2.0 equiv.), reductant (0.2 mmol, 2.0 equiv.), solvent (1 mL), 24 W LEDs, room temperature, nitrogen atmosphere, 24 h. ^b The yield was determined by crude ¹H NMR using CH₂Br₂ as internal standard.

1.2 反应底物拓展

在上述最佳反应条件下, 对光诱导α-三氟甲基烯烃的氢二氟烷基化反应底物适用性进行了研究, 实验结果见表2. 首先以溴二氟乙酸乙酯为底物, 考察了三氟甲基烯烃苯环上取代基的电子效应和空间效应对该反应活性的影响. 实验结果表明, 当苯环对位上含供电子(^tBu)或吸电子(Cl和CO₂Me)基团时, 反应都能很好兼容, 并能以66%~76%的分离收率得到氢二氟烷基化产物4~6. 值得一提的是, 当苯环上含有极易官能团化的三甲基硅基(TMS)取代基时, 该反应能以88%的产率得到产物7, 这也为该产物的进一步衍生化提供了可能. 此外, 当苯环上含双取代基时, 该反应体系也能很好地兼容(9, 71%). 而当底物含有芴环时, 也能分别以62%和64%的分离收率得到产物10和11. 在以溴二氟乙酸乙酯作底物取得了较好催化效果后, 又以溴二氟乙酰苯胺作为底物, 考察了不同三氟甲基烯烃的活性. 当苯环的对位含不同取代基(OMe, OCF₃, Cl, SMe, SO₂Me, COMe, TMS, CN)时, 由于三氟甲氧基的强吸电子作用, 使得双键上的电荷密度降低, 导致其与自由基加成活性降低, 只能以35%的分离收率得到目标产物14; 而其它官能团都能很好地兼容于该体系, 以53%~70%的分离收率得到目标产物12, 13, 15~20, 充分体现了该反应体系优异的官能团容忍性. 此外, 该反应体系还能很好地兼容双取代苯基、苯并二噁唑以及芴环取代的三氟甲基烯烃, 能以中等及以上的产率得到目标产物21~24 (48%~68%).

表2 α-三氟甲基烯烃的底物范围^a

Table 2 Scope of α‑trifluoromethyl alkenes

^a Reaction conditions: 1 (0.1 mmol), 2a or 2b (0.2 mmol, 2.0 equiv.), HE (0.2 mmol, 2.0 equiv.), CH₃OH (1 mL), 24 W purple LEDs (365 nm), room temperature, nitrogen atmosphere, 24 h. Isolated yields are reported.

该催化体系对不同的α-三氟甲基烯烃都表现出了很好的催化活性, 基于此, 又考察了不同溴二氟试剂的氢二氟烷基化反应. 令人鼓舞的是, 当用溴二氟乙酸苄酯作为底物时, 该反应能顺利进行, 并能以49%的分离收率得到目标产物25. 当使用苯环上含不同取代基的溴二氟乙酰芳胺时, 反应能以中等至良好收率得到产物26~30 (47%~78%, 表3); 而使用脂肪胺衍生的溴二氟试剂时, 反应都能很好地兼容并能以34%~69%的分离收率得到产物31~34.有趣的是, 该催化体系还适用于重要天然产物衍生的溴二氟试剂, 如β-香茅醇衍生的底物, 该反应能以18%的产率得到三氟甲基化产物35, 产率较低的原因可能是, 该底物含有不饱和双键, 导致生成其他环化副产物, 虽然转化率比较低, 但该方法可用于复杂底物的氢二氟烷基化.

表3 溴二氟试剂的底物范围^a

Table 3 Scope of bromodifluoride reagents

^a Reaction conditions: 1a (0.1 mmol), 2 (0.2 mmol, 2.0 equiv.), HE (0.2 mmol, 2.0 equiv.), CH₃OH (1 mL), 24 W purple LEDs (365 nm), room temperature, nitrogen atmosphere, 24 h. Isolated yields are reported.

为了进一步考察该反应的应用前景, 进行了放大实验和太阳光实验. 当底物1a的用量增至1.0 mmol时, 该反应也能顺利进行, 并能以53%的分离收率得到目标产物3, 表明该反应适用于大量制备三氟甲基取代的偕二氟化合物(Scheme 2a). 随后, 将该反应置于太阳光(自然光)下照射24 h, 也能以62%的分离收率得到产物3 (Scheme 2b). 太阳光能作为该反应的光源将进一步扩展其应用范围.

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图式2 底物放大实验(a)和太阳光实验(b)

Scheme 2 Scale-up reaction (a) and sunlight experiment (b)

1.3 反应机理

为了进一步探究反应机理, 进行了相关的控制实验, 如Scheme 3所示. 当用4 equiv.的1,1-二苯乙烯(DPE)作为自由基捕获剂时, 在最优反应条件下没有得到相应的产物3, 但通过高分辨质谱检测到了二氟碳自由基与1,1-二苯乙烯的加成产物36 (Scheme 3a). 该实验结果表明该反应倾向于经历自由基的历程. 同时, 开展了开关灯实验, 实验结果表明该反应并不是自由基链过程. 随后, 为了验证产物中氢原子的来源, 开展了相关的氘代实验. 当使用氘代甲醇作溶剂时, 反应产物3中并未检测到相应的氘代产物, 表明该反应不同于我们之前的反应体系, 并不是通过碳负离子质子化得到氢二氟烷基化产物(Scheme 3b); 而当氘代汉斯酯用于该反应时(由于合成氘代汉斯酯时, 氮原子上的氢未被完全氘代, 该氘代汉斯酯为C4-D HED和C4-D HEH的混合物), 反应产物3中检测到含量为18%的氘代产物, 表明该反应的氢原子更倾向于经历HE的HAT过程. 根据以上实验结果和相关文献报道^[11], 推测该反应可能的反应历程如Scheme 3所示. 首先, 在紫光照射下溴二氟试剂与HE发生SET生成二氟碳自由基中间体int-I和HE^•＋, 随后, int-I与α-三氟甲基烯烃1发生自由基加成得到中间体int-II, 最后, int-II与HE^•＋发生HAT得到氢二氟烷基化产物, 同时形成一分子吡啶化合物.

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图式3 反应机理研究

Scheme 3 Investigation on the reaction mechanism

2 结论

本工作利用HE作电子供体和氢源, 成功实现了光诱导α-三氟甲基烯烃与溴二氟试剂的氢二氟烷基化反应, 合成了一系列重要的三氟甲基取代的偕二氟化合物. 该合成方法避免使用昂贵的光敏剂和过渡金属, 反应条件温和, 具有良好的底物普适性和官能团兼容性, 为多氟化合物的高效合成提供了一条切实可行的策略.

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

¹H NMR、¹³C NMR和¹⁹F NMR在Bruker Ascend^TM 400 MHz核磁共振仪上测定, 以氘代氯仿作为溶剂, TMS为内标; 电喷雾电离(ESI)高分辨质谱由超高效(压)液相色谱/四极杆飞行时间质谱仪测定(Waters Acquity UPLC/Xevo TQD MSMS); 熔点在显微熔点测定仪MP450上测得; 所有光反应均在格奥化学制造的光反应器上进行. 光反应所用溶剂乙腈(CH₃CN)、二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯(EtOAc)、甲醇(CH₃OH)、四氢呋喃(THF)和2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)均为超干溶剂, 购于安耐吉化学有限公司. 其它试剂均为分析纯或化学纯, 未经纯化直接使用. 所有α-三氟甲基烯烃^[6]、溴二氟试剂^[7]均参照文献方法制备.

3.2 实验方法

在充满氮气的手套箱中, 将α-三氟甲基烯烃1 (0.1 mmol, 1.0 equiv.)、溴二氟试剂2 (0.2 mmol, 2.0 equiv.)、HE (0.2 mmol, 2.0 equiv.)加入到一个带有搅拌子的石英反应管中, 然后加入溶剂MeOH (1 mL), 并将反应管密封. 随后将装有反应液的反应管从手套箱中取出, 放到24 W 365 nm的光反应器中, 室温搅拌反应24 h. 反应结束后, 减压除去溶剂, 所得粗产物经柱层析分离, 得到目标化合物3~35.

3.3 化合物的光谱数据

2,2,5,5,5-五氟-4-(联苯-4-基)戊酸乙酯(3): 黄色油状物, 产率82%. ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.61 (t, J=7.1 Hz, 4H), 7.47 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 3H), 4.08~3.92 (m, 2H), 3.70 (td, J=9.4, 3.8 Hz, 1H), 2.87 (s, 2H), 1.22 (t, J=7.1 Hz,3H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 163.1 (t, J=32.2 Hz), 141.8, 140.2, 131.7, 129.6, 128.9, 127.7, 127.4, 127.1, 124.7, 114.7 (t, J=254.7 Hz), 63.1, 44.3 (q, J=27.7 Hz), 34.5 (t, J=24.3 Hz), 13.7; ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －70.21 (d, J=9.1 Hz), －102.19 (dd, J=263.3, 13.6 Hz), －106.68 (dd, J=263.7, 17.2 Hz). HRMS (DART-TOF) calcd for C₁₉H₁₇F₅O₂Na [M＋Na]^＋ 395.1041, found 395.1038.

2,2,5,5,5-五氟-4-(4-叔丁基苯基)戊酸乙酯(4): 黄色油状物, 产率76%. ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.36 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 2H), 3.92~3.79 (m, 2H), 3.57 (td, J=9.5, 3.7 Hz, 1H), 2.86~2.70 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.15 (t, J=7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 151.8 (t, J=32.2 Hz), 129.5, 128.9, 125.6, 124.6, 119.0, 114.7(t, J=254.7 Hz), 62.9, 44.0 (q, J=27.7 Hz), 34.6 (t, J=24.3 Hz), 31.2, 13.6; ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －70.51 (d, J=9.4 Hz), －99.96~－103.23 (m), －107.26 (ddd, J=262.2, 19.7, 15.2 Hz). HRMS (DART-TOF) calcd for C₁₇H₂₁F₅- NaO₂ [M＋Na]^＋ 375.1354, found 375.1380.

2,2,5,5,5-五氟-4-(4-氯苯基)戊酸乙酯(5): 黄色油状物, 产率66%. ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.07 (p, J=7.0 Hz, 2H), 3.65 (td, J=9.1, 4.8 Hz, 1H), 2.85~2.69 (m, 2H), 1.25 (d, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 163.0 (t, J=32.5 Hz), 135.0, 131.4, 130.5, 129.0, 127.1, 124.6~124.2 (m), 114.6 (t, J=254.7 Hz), 63.2, 43.9 (q, J=27.5 Hz), 34.4 (t, J=24.3 Hz), 13.7; ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －70.50 (d, J=9.1 Hz), －102.86 (dt, J=263.9, 14.1 Hz), －106.04 (dt, J=264.1, 16.8 Hz). HRMS (DART-TOF) calcd for C₁₃H₁₆Cl- NF₅O₂ [M＋NH₄]^＋ 348.0784, found 348.0783.

4-(5-乙氧基-1,1,1,4,4-五氟-5-氧代戊-2-基)苯甲酸甲酯(6): 黄色油状物, 产率71%. ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 8.04 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.04 (p, J=7.2 Hz, 2H), 3.92 (d, J=0.8 Hz, 3H), 3.78~3.65 (m, 1H), 2.80 (ddd, J=16.3, 14.3, 6.7 Hz, 2H), 1.23 (td, J=7.1, 0.9 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 166.4, 163.1 (t, J=32.5 Hz), 137.9, 130.7, 130.0, 129.2, 125.7 (d, J=279.7 Hz), 115.8 (t, J=254.7 Hz), 63.2, 52.3, 43.6 (q, J=27.5 Hz), 34.3 (t, J=24.0 Hz), 13.7; ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －70.11 (d, J=9.2 Hz), －101.67~－104.30 (m), －105.75 (dt, J=264.3, 16.8 Hz). HRMS (DART-TOF) calcd for C₁₅H₁₆-F₅O₄ [M＋H]^＋ 355.0963, found 355.0992.

2,2,5,5,5-五氟-4-[4-(三甲基硅基)苯基]戊酸乙酯(7): 黄色油状物, 产率88%. ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.53 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 4.02~3.81 (m, 2H), 3.61 (tt, J=13.1, 6.5 Hz, 1H), 2.89~2.73 (m, 2H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.28 (s, 9H);¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 164.4 (t, J=32.5 Hz), 142.7, 134.9, 134.4, 129.8, 127.3 (d, J=279.7 Hz), 115.8 (t, J=254.7 Hz), 64.2, 45.7 (q, J=27.5 Hz), 35.7 (t, J=23.6 Hz), 14.9, －0.0; ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －70.31 (d, J=9.2 Hz), －97.83~－103.23 (m), －106.90 (ddd, J=262.9, 18.8, 16.0 Hz). HRMS (DART- TOF) calcd for C₁₆H₂₁F₅O₂NaSi [M＋Na]^＋ 391.1123, found 391.1118.

2,2,5,5,5-五氟-4-(3-甲氧基苯基)戊酸乙酯(8): 黄色油状物, 产率50%. ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.29 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.94~6.83 (m, 3H), 4.11~3.94 (m, 2H), 3.83 (d, J=2.0 Hz, 3H), 3.61 (td, J=9.2, 4.1 Hz, 1H), 2.87~2.72 (m, 2H), 1.30~1.19 (m, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 163.1 (t, J=31.9 Hz), 159.7, 134.3, 129.7, 129.5, 121.5 (d, J=279.7 Hz), 115.2, 114.5, 114.0, 63.0 (d, J=11.4 Hz), 55.3, 44.5 (q, J=27.0 Hz), 34.5 (t, J=23.9 Hz), 13.6; ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －70.32 (d, J=9.2 Hz), －102.20 (d, J=263.3 Hz), －104.72~－108.34 (m). HRMS (DART-TOF) calcd for C₁₄H₁₅F₅NaO₃ [M＋Na]^＋ 349.0834, found 349.0823.

5-(5-乙氧基-1,1,1,4,4-五氟-5-氧代戊-2-基)间苯二甲酸二甲酯(9): 黄色油状物, 产率71%. ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 8.71 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J=1.7 Hz, 2H), 4.27~4.04 (m, 2H), 3.98 (s, 6H), 3.90~3.76 (m, 1H), 2.86 (td, J=15.3, 6.7 Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 165.6, 162.9 (t, J=32.0 Hz), 134.3, 131.4, 131.1, 125.6 (d, J=279.9 Hz), 114.9 (t, J=254.7 Hz), 63.3, 52.6, 44.1 (q, J=28.8 Hz), 34.1 (t, J=23.9 Hz), 13.7; ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －70.11 (d, J=9.0 Hz), －102.50 (dt, J=259.2, 15.8 Hz), －103.95~－104.93 (m). HRMS (DART-TOF) calcd for C₁₇H₁₇F₅NaO₆ [M＋Na]^＋ 435.0838, found 435.0842.

2,2,5,5,5-五氟-4-(9,9-二甲基-9H-芴-2-基)戊酸乙酯(10): 黄色油状物, 产率62%. ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.76~7.69 (m, 2H), 7.46 (dd, J=5.9, 2.8 Hz, 1H), 7.39~7.30 (m, 4H), 3.92 (p, J=7.3 Hz, 2H), 3.72 (td, J=9.4, 3.8 Hz, 1H), 2.96~2.78 (m, 2H), 1.51 (d, J=3.5 Hz, 6H), 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 163.2 (t, J=32.0 Hz), 154.1, 153.9, 139.9, 138.3, 131.6, 127.9, 127.7, 127.1 (d, J=279.9 Hz), 123.7, 122.6, 120.2, 120.0, 62.9, 46.9, 44.6 (q, J=32.1 Hz), 34.8 (t, J=23.9 Hz), 27.0, 13.6; ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －70.31 (d, J=9.0 Hz), －100.39~－103.02 (m), －106.73 (ddd, J=262.7, 18.7, 15.9 Hz). HRMS (DART-TOF) calcd for C₂₂H₂₂F₅O₂ [M＋H]^＋ 413.1534, found 413.1538.

2,2,5,5,5-五氟-4-(9,9'-螺二[芴]-2-基)戊酸乙酯(11): 黄色油状物, 产率64%. ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.88~7.79 (m, 4H), 7.41~7.31 (m, 4H), 7.11 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 3H), 6.78~6.55 (m, 4H), 3.97 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.46 (pd, J=9.2, 3.8 Hz, 1H), 2.70~2.53 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 163.1 (t, J=33.2 Hz), 149.4, 149.3, 148.3, 148.2, 142.6, 141.8, 141.7, 140.7, 132.6, 128.3, 127.9, 127.9, 127.8 (d, J=279.9 Hz), 125.3, 124.0, 124.0, 120.2, 120.1, 120.0, 66.0, 62.9, 44.8 (q, J=32.1 Hz), 34.8 (t, J=23.9 Hz), 13.7; ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －70.41 (d, J=9.0 Hz), －103.37 (dt, J=263.0, 14.6 Hz), －105.50 (dt, J=263.2, 16.8 Hz). HRMS (DART-TOF) calcd for C₃₂H₂₃F₅NaO₂ [M＋Na]^＋ 557.1510, found 557.1516.

2,2,5,5,5-五氟-4-([1'-联苯]-4-基)-N-苯基戊酰胺(12)^[11]: 白色固体, 产率65%. m.p. 129.3~130.6 ℃ (lit. 129.3~130.6 ℃); ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.68 (s, 1H), 7.54~7.31 (m, 12H), 7.26 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J=7.4 Hz, 1H), 3.75 (td, J=9.9, 3.3 Hz, 1H), 3.09~2.84 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 160.9 (t, J=27.7 Hz), 141.8, 140.2, 135.6, 131.7, 129.6, 129.2, 128.7, 127.6, 127.5, 127.2, 127.1, 125.9 (d, J=238.7 Hz), 125.7, 116.6 (t, J=254.7 Hz), 44.4 (q, J=32.1 Hz), 33.5 (t, J=23.8 Hz); ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －70.25 (d, J=9.3 Hz), －100.89 (dd, J=258.3, 15.5 Hz), －105.72 (dd, J=258.2, 16.5 Hz). HRMS (DART-TOF) calcd for C₂₃H₁₈F₅NNaO [M＋Na]^＋ 442.1201, found 442.1208.

2,2,5,5,5-五氟-4-(4-甲氧基苯基)-N-苯基戊酰胺(13): 白色固体, 产率56%. m.p. 107.8~110.1 ℃; ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.52 (s, 1H), 7.33~7.22 (m, 4H), 7.17~7.06 (m, 3H), 6.79~6.69 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.58~3.51 (m, 1H), 2.96~2.70 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 161.2 (t, J=27.7 Hz), 159.9, 135.6, 130.3, 129.1, 125.6 (d, J=238.7 Hz), 124.5, 120.1, 116.2 (t, J=254.7 Hz), 114.0, 55.1, 43.8 (q, J=32.1 Hz), 33.7 (t, J=22.6 Hz); ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －70.74 (d, J=8.9 Hz), －100.39, －106.04 (dtd, J=258.1, 16.6, 3.8 Hz). HRMS (DART-TOF) calcd for C₁₈H₁₆F₅NNaO₂ [M＋Na]^＋ 396.0993, found 396.0992.

2,2,5,5,5-五氟-N-苯基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊酰胺(14): 黄色油状物, 产率35%. ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.72 (s, 1H), 7.42~7.30 (m, 6H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 3H), 3.76 (dq, J=16.7, 8.7 Hz, 1H), 2.91 (td, J=16.1, 7.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 160.0 (t, J=29.1 Hz), 153.7, 149.2, 142.6, 135.4, 130.6, 129.2, 125.9 (d, J=238.7 Hz), 121.0, 120.1, 116.3 (t, J=254.7 Hz), 44.5 (q, J=32.1 Hz), 33.8 (t, J=22.7 Hz); ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －57.88, －70.40 (d, J=9.0 Hz), －100.82~－103.02 (m), －104.65 (dt, J=259.7, 16.4 Hz). HRMS (DART-TOF) calcd for C₁₈H₁₃F₈NKO₂ [M＋K]^＋ 466.0450, found 466.0450.

2,2,5,5,5-五氟-4-(4-氯苯基)-N-苯基戊酰胺(15): 黄色油状物, 产率61%. ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.69 (s, 1H), 7.35 (dtd, J=16.0, 7.7, 4.8 Hz, 8H), 7.23~7.17 (m, 1H), 3.70 (dt, J=15.9, 8.2 Hz, 1H), 2.97~2.82 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 160.2 (t, J=29.1 Hz), 151.4, 135.4, 135.0, 130.4, 129.2, 129.0, 125.9 (d, J=238.7 Hz), 120.1, 115.6 (t, J=254.7 Hz), 44.1 (q, J=32.1 Hz), 33.5 (t, J=26.7 Hz);¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －70.41 (d, J=8.9 Hz), －101.94 (dt, J=259.4, 15.9 Hz), －104.78 (dt, J=258.7, 16.3 Hz). HRMS (DART-TOF) calcd for C₁₇H₁₄ClF₅NO [M＋H]^＋ 378.0679, found 378.0670.

2,2,5,5,5-五氟-4-[4-(甲硫基)苯基]-N-苯基戊酰胺(16): 白色固体, 产率59%. m.p. 110.3~114.2 ℃; ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.64 (s, 1H), 7.39~7.29 (m, 4H), 7.24~7.13 (m, 5H), 3.66 (td, J=9.6, 3.9 Hz, 1H), 3.03~2.78 (m, 2H), 2.40 (d, J=17.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 160.8 (t, J=27.9 Hz), 139.8, 135.5, 129.5, 129.1 (d, J=2.1 Hz), 128.7, 126.4, 126.0 (d, J=279.8 Hz), 125.7, 120.2, 117.3 (t, J=254.7 Hz), 44.2 (q, J=28.6 Hz), 33.4 (t, J=23.1 Hz), 15.5;¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －70.47 (d, J=9.1 Hz), －99.96~－101.95 (m), －105.53 (dd, J=258.8, 3.8 Hz). HRMS (DART-TOF) calcd for C₁₈H₁₆F₅NONaS [M＋Na]^＋ 412.0765, found 412.0769.

2,2,5,5,5-五氟-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-苯基戊酰胺(17)^[11]: 黄色油状物, 产率70%. ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.96 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.32 (t,J=7.8 Hz, 2H), 7.22~7.13 (m, 1H), 3.88 (td, J=8.9, 5.7 Hz, 1H), 3.07~2.82 (m, 5H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 160.6 (t, J=27.9 Hz), 141.0, 139.2 (d, J=1.8 Hz), 135.5, 130.3, 129.3, 127.8, 125.9, 125.6 (d, J=280.1 Hz), 120.2, 119.4~113.2 (m), 44.5 (q, J=28.9 Hz), 44.2, 33.4 (t, J=23.8 Hz); ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: -69.85 (d, J=8.9 Hz), －100.82~－102.80 (m), －103.44~－105.79 (m). HRMS (DART-TOF) calcd for C₁₈H₁₆F₅NO₃NaS [M＋Na]^＋ 444.0663, found 444.0661.

4-(4-乙酰苯基)-2,2,5,5,5-五氟-N-苯基戊酰胺(18)^[11]: 白色固体, 产率53%. m.p. 123.8~125.3 ℃ (lit. 123.5~124.6 ℃); ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.92~7.86 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.46~7.35 (m, 4H), 7.31 (dd, J=8.7, 7.1 Hz, 2H), 7.16 (td, J=7.1, 1.3 Hz, 1H), 3.80 (td, J=9.4, 3.9 Hz, 1H), 3.03~2.87 (m, 2H), 2.50 (d, J=0.9 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 197.3, 160.7 (t, J=27.8 Hz), 137.3, 135.5, 129.5, 129.2, 128.7, 125.8, 125.7 (d, J=280.0 Hz), 120.1, 116.7 (t, J=254.7 Hz), 44.6 (q, J=28.5 Hz), 33.5 (t, J=23.8 Hz), 26.5; ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －69.99 (d, J=8.9 Hz), －98.69~－103.02 (m), －103.87~－106.21 (m). HRMS (DART-TOF) calcd for C₁₉H₁₆F₅NKO₃ [M＋K]^＋ 424.0733, found 424.0737.

2,2,5,5,5-五氟-N-苯基-4-(4-(三甲基硅基)苯基)戊酰胺(19): 黄色油状物, 产率58%. ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.65 (s, 1H), 7.48~7.42 (m, 2H), 7.36~7.24 (m, 6H), 7.20~7.12 (m, 1H), 3.75~3.60 (m, 1H), 3.06~2.80 (m, 2H), 0.21 (d, J=11.9 Hz, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 162.1 (t, J=28.0 Hz), 142.7, 136.9 (d, J=5.1 Hz), 135.0, 134.8, 134.4, 130.4, 129.7, 127.4 (d, J=279.9 Hz), 127.0, 116.9 (t, J=254.7 Hz), 45.9 (q, J=28.2 Hz), 34.7 (t, J=23.3 Hz), 0.0; ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －70.18 (d, J=9.2 Hz), －98.26~－101.95 (m), －105.81 (dd, J=258.1, 3.7 Hz). HRMS (DART-TOF) calcd for C₂₀H₂₆F₅N₂OSi [M＋NH₄]^＋ 433.1729, found 433.1736.

2,2,5,5,5-五氟-4-(4-氰基苯基)-N-苯基戊酰胺(20)^[11]: 黄色油状物, 产率57%. ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.76 (s, 1H), 7.66~7.54 (m, 2H), 7.54~7.27 (m, 6H), 7.20 (td, J=7.0, 1.4 Hz, 1H), 3.83 (td, J=8.8, 5.1 Hz, 1H), 3.02~2.85 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 160.5 (t, J=27.8 Hz), 138.3, 135.4, 132.5, 130.0, 129.3, 126.1, 125.5 (d, J=280.0 Hz), 120.1, 118.0, 116.3 (t, J=256.2 Hz), 113.0, 44.6 (q, J=28.7 Hz), 33.4 (t, J=23.8 Hz); ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －69.93 (d, J=8.9 Hz), －102.44 (dt, J=260.1, 16.0 Hz), －103.65~－104.78 (m). HRMS (DART-TOF) calcd for C₁₈H₁₃F₅N₂NaO [M＋Na]^＋ 391.0840, found 391.0839.

5-(1,1,1,4,4-五氟-5-氧代-5-(苯氨基)戊-2-基)间苯二甲酸二甲酯(21): 白色固体, 产率63%. m.p. 101.7~102.3 ℃; ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 8.60 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.22~8.14 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.43~7.37 (m, 2H), 7.37~7.27 (m, 2H), 7.22~7.12 (m, 1H), 3.93 (s, 7H), 3.04~2.89 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 165.5, 160.5 (t, J=27.8 Hz), 135.5, 134.2, 131.3, 131.0, 129.1, 125.8, 125.7 (d, J=280.1 Hz), 120.1, 119.2~113.7 (m), 52.5, 44.3 (q, J=28.5 Hz), 33.5 (t, J=23.4 Hz); ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －70.27 (d, J=8.9 Hz), －103.30~－104.31 (m), －104.99 (dt, J=265.1, 16.2 Hz). HRMS (DART-TOF) calcd for C₂₁H₁₈F₅NNaO₅ [M＋Na]^＋ 482.0997, found 482.1009.

2,2,5,5,5-五氟-4-(苯并[1,3]二氧戊环-5-基)-N-苯基戊酰胺(22): 白色固体, 产率48%. m.p. 129.3~132.1 ℃; ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.64 (s, 1H), 7.44~7.38 (m, 2H), 7.37~7.29 (m, 2H), 7.22~7.14 (m, 1H), 6.83~6.64 (m, 3H), 5.83 (dd, J=18.6, 1.5 Hz, 2H), 3.61 (td, J=9.6, 3.9 Hz, 1H), 2.99~2.74 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 160.7 (t, J=38.0 Hz), 148.0 (d, J=2.2 Hz), 135.7, 129.1, 126.1, 126.0 (d, J=278.6 Hz), 125.7, 123.1, 116.0 (t, J=256.2 Hz), 109.0, 108.4, 101.3, 44.3 (q, J=42.3 Hz), 33.5 (t, J=28.4 Hz); ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －70.64 (d, J=9.0 Hz), －100.90 (dd, J=258.1, 15.2 Hz), －104.93~－106.85 (m). HRMS (DART-TOF) calcd for C₁₈H₁₄F₅N-NaO₃ [M＋Na]^＋ 410.0786, found 410.0780.

2,2,5,5,5-五氟-4-(9,9-二甲基-9H-芴-2-基)-N-苯基戊酰胺(23)^[11]: 黄色油状物, 产率68%. ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.65 (t, J=7.6 Hz, 3H), 7.39~7.25 (m, 7H), 7.19 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.06 (t, J=7.4 Hz, 1H), 3.78 (td, J=9.6, 3.7 Hz, 1H), 3.11~2.85 (m, 2H), 1.45~1.36 (m, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 160.5 (t, J=27.8 Hz), 138.3, 135.4, 132.5, 130.0, 129.3, 126.1, 125.5 (d, J=280.0 Hz), 120.1, 118.0, 116.3 (t, J=256.2 Hz), 113.0, 44.6 (q, J=28.6 Hz), 33.4 (t, J=23.8 Hz) 31.6; ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －70.22 (d, J=9.2 Hz), －99.75~－101.46 (m), －103.87~－106.00 (m). HRMS (DART-TOF) calcd for C₂₆H₂₂F₅N-NaO [M＋Na]^＋ 482.1514, found 482.1511.

2,2,5,5,5-五氟-4-(9,9'-螺二[芴]-2-基)-N-苯基戊酰胺(24): 白色固体, 产率62%. m.p. 176.9~180.1 ℃; ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.82 (t, J=8.3 Hz, 4H), 7.55 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.39~7.31 (m, 4H), 7.31~7.23 (m, 5H), 7.18~6.99 (m, 4H), 6.66 (d, J=7.7 Hz, 3H), 3.50 (pd, J=9.1, 4.6 Hz, 1H), 2.78 (dtd, J=16.6, 9.5, 4.0 Hz, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 161.46 (t, J=31.8 Hz), 145.67~144.72 (m), 142.69, 141.82, 138.66~137.55 (m), 137.32 (t, J=3.8 Hz), 135.69 (d, J=11.9 Hz), 130.48 (t, J=4.1 Hz), 129.32, 129.16~128.60 (m), 128.22 (t, J=4.2 Hz), 127.53~126.74 (m), 125.97 (t, J=4.1 Hz), 125.78~125.36 (m), 124.69~124.37 (m), 123.71 (t, J=4.1 Hz), 123.54, 122.68, 121.24, 120.81, 120.67, 116.59 (q, J=1.9 Hz), 114.58 (q, J=1.9 Hz), 112.57 (q, J=1.9 Hz), 60.32, 52.71 (qt, J=31.2, 9.1 Hz), 35.15 (tq, J=24.8, 3.6 Hz); ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －66.65~－66.85 (m), －98.66~－98.87 (m). HRMS (DART-TOF) calcd for C₃₆H₂₄F₅NNaO [M＋Na]^＋ 604.1670, found 604.1680.

2,2,5,5,5-五氟-4-([1'-联苯]-4-基)戊酸苄酯(25): 黄色油状物, 产率49%. ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.68~7.53 (m, 4H), 7.48~7.36 (m, 2H), 7.35 (s, 6H), 7.24 (h, J=4.0 Hz, 2H), 5.38~4.82 (m, 2H), 3.64 (pd, J=9.0, 4.0 Hz, 1H), 2.92~2.75 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 163.0 (t, J=32.5 Hz), 141.7, 140.2, 133.9, 131.7, 129.6, 128.9, 128.9, 128.7, 128.3, 127.7, 127.4, 127.1 (d, J=280.0 Hz), 117.5~111.8 (m), 68.4, 44.1 (q, J=28.7 Hz), 34.6 (t, J=24.2 Hz); ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －70.33 (d, J=9.1 Hz), －98.26~－103.23 (m), －106.01 (dt, J=263.5, 17.0 Hz). HRMS (DART-TOF) calcd for C₂₄H₁₉F₅NaO₂ [M＋Na]^＋ 457.1197, found 457.1192.

2,2,5,5,5-五氟-4-([1'-联苯]-4-基)-N-(4-甲氧基苯基)戊酰胺(26)^[11]: 白色固体, 产率47%. m.p. 119.1~120.6 ℃(lit. 119.1~120.6 ℃); ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.57 (s, 3H), 7.50~7.42 (m, 7H), 7.40~7.21 (m, 2H), 6.93~6.83 (m, 2H), 3.67 (pd, J=9.1, 3.3 Hz, 4H), 3.01~2.75 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 160.8 (t, J=27.2 Hz), 158.9, 141.9, 140.0, 131.5 (d, J=3.1 Hz), 129.6, 128.8, 127.7, 127.4, 127.0, 122.0, 122.0, 121.9 (d, J=280.0 Hz), 116.0 (t, J=256.2 Hz), 115.8, 44.5 (q, J=40.9 Hz), 33.3 (t, J=22.1 Hz); ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －70.28 (d, J=9.1 Hz), －98.47~－101.24 (m), －106.31 (dtd, J=258.7, 16.6, 3.8 Hz), －115.02~－117.36 (m). HRMS (DART- TOF) calcd for C₂₄H₂₀F₅NNaO₂ [M＋Na]^＋ 472.1306, found 472.1304.

2,2,5,5,5-五氟-4-([1'-联苯]-4-基)-N-(4-氟苯基)戊酰胺(27)^[11]: 白色固体, 产率66%. m.p. 137.5~139.2 ℃ (lit. 137.3~138.6); ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.57 (s, 1H), 7.50~7.42 (m, 2H), 7.40~7.21 (m, 9H), 6.93~6.83 (m, 2H), 3.67 (pd, J=9.1, 3.3 Hz, 1H), 3.01~2.75 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 160.8 (t, J=27.2 Hz), 158.9, 141.9, 140.0, 131.5 (d, J=3.1 Hz), 129.6, 128.8, 127.7, 127.4, 127.0, 122.0, 122.0, 121.9 (d, J=280.0 Hz), 116.0 (t, J=256.2 Hz), 115.8, 44.5 (q, J=40.9 Hz), 33.3 (t, J=22.1 Hz); ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －70.28 (d, J=9.1 Hz), －98.47~－101.24 (m), －106.31 (dtd, J=258.7, 16.6, 3.8 Hz), －115.02~－117.36 (m). HRMS (DART-TOF) calcd for C₂₃H₁₇F₆NNaO [M＋Na]^＋ 460.1107, found 460.1103.

2,2,5,5,5-五氟-4-([1'-联苯]-4-基)-N-(4-氯苯基)戊酰胺(28): 白色固体, 产率78%. m.p. 146.7~148.6 ℃; ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.53 (s, 1H), 7.43 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 2H), 7.37~7.10 (m, 11H), 3.65 (dq, J=9.6, 6.6, 4.8 Hz, 1H), 3.02~2.77 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 161.0 (t, J=27.2 Hz), 141.9, 140.0, 134.1, 131.3, 130.9, 129.6, 129.2, 128.8, 127.7, 127.4, 127.0, 124.5 (d, J=280.0 Hz), 116.2 (t, J=256.2 Hz), 44.5 (q, J=30.4 Hz), 33.5 (t, J=22.1 Hz); ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －70.29 (d, J=9.0 Hz), －99.94 (d, J=259.0 Hz), －104.72~－108.77 (m). HRMS (DART-TOF) calcd for C₂₃H₁₇ClF₅NNaO [M＋Na]^＋ 476.0811, found 476.0803.

2,2,5,5,5-五氟-4-([1'-联苯]-4-基)-N-(4-溴苯基)戊酰胺(29)^[11]: 白色固体, 产率72%. m.p. 101.8~103.6 ℃ (lit. 101.3~102.3 ℃); ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.45~7.30 (m, 9H), 7.24~7.17 (m, 2H), 3.72 (ddd, J=11.7, 9.0, 3.2 Hz, 1H), 3.13~2.80 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 160.9 (t, J=28.2 Hz), 141.9, 140.0, 134.6, 132.2, 131.3 (d, J=1.8 Hz), 129.6, 128.8, 127.7, 127.4, 127.0, 124.6 (d, J=280.0 Hz), 121.5, 118.6, 119.7~113.6 (m), 44.5 (q, J=28.2 Hz), 33.4 (t, J=24.3 Hz); ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －70.28 (d, J=9.1 Hz), －98.90~－101.24 (m), －106.00~－108.56 (m). HRMS (DART-TOF) calcd for C₂₃H₁₇BrF₅NNaO [M＋Na]^＋ 520.0306, found 520.0302.

2,2,5,5,5-五氟-4-([1'-联苯]-4-基)-N-(3-氟苯基)戊酰胺(30)^[11]: 白色固体, 产率63%. m.p. 120.8~122.4 ℃ (lit. 119.2~121.0 ℃); ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.59 (s, 1H), 7.48~7.41 (m, 2H), 7.40~7.20 (m, 8H), 7.13 (td, J=8.3, 6.3 Hz, 1H), 6.95~6.88 (m, 1H), 6.74 (tdd, J=8.4, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 3.66 (dtd, J=20.1, 9.1, 3.4 Hz, 1H), 3.04~2.75 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 160.9 (t, J=28.1 Hz), 159.9, 135.6, 130.3, 129.6, 129.1, 125.6, 124.5 (d, J=280.0 Hz), 120.2, 116.1 (t, J=256.2 Hz), 114.2, 114.0, 55.1, 43.9 (q, J=28.2 Hz), 34.2~32.8 (m); ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －70.27 (d, J=9.0 Hz), －100.42 (dt, J=259.4, 15.1 Hz), －106.19 (dtd, J=259.4, 16.7, 3.9 Hz), －108.77~－111.96 (m). HRMS (DART-TOF) calcd for C₂₃H₁₇F₆NNaO [M＋Na]^＋ 460.1107, found 460.1105.

2,2,5,5,5-五氟-4-([1'-联苯]-4-基)-N-环庚基戊酰胺(31): 白色固体, 产率34%. m.p. 111.2~112.7 ℃; ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.61~7.55 (m, 4H), 7.48~7.31 (m, 5H), 6.02 (s, 1H), 3.74 (dtt, J=22.8, 9.5, 4.1 Hz, 2H), 2.99~2.73 (m, 2H), 1.91~1.82 (m, 1H), 1.75~1.66 (m, 1H), 1.63~1.55 (m, 2H), 1.51~1.21 (m, 8H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 161.8 (t, J=32.5 Hz), 141.6, 140.3, 132.1, 129.6, 128.8, 127.6, 127.3, 127.1 (d, J=280.0 Hz), 122.1~115.5 (m), 50.8, 44.3 (q, J=28.2 Hz), 34.6 (t, J=10.4 Hz), 33.3 (d, J=17.0 Hz), 27.8 (d, J=2.4 Hz), 23.9 (d, J=2.2 Hz); ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －70.31 (d, J=9.0 Hz), －100.18~－103.44 (m), －103.66~－106.43 (m). HRMS (DART-TOF) calcd for C₂₄H₂₆F₅NNaO [M＋Na]^＋ 462.1827, found 462.1833.

2,2,5,5,5-五氟-4-([1'-联苯]-4-基)-N-((3S,5S,7S)-金刚烷-1-基)戊酰胺(32)^[11]: 黄色油状物, 产率35%. ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.61~7.54 (m, 4H), 7.40 (dt, J=26.40, 7.47 Hz, 5H), 5.78 (s, 1H), 3.70 (pd, J=9.41, 3.66 Hz, 1H), 2.96~2.71 (m, 2H), 2.04 (t, J=3.25 Hz, 3H), 1.87 (d, J=2.70 Hz, 6H), 1.63 (d, J=3.34 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 161.7 (t, J=26.8 Hz), 141.6, 140.3, 132.2, 129.6, 128.8, 127.6, 127.4, 127.1, 124.8 (d, J=280.0 Hz), 116.5 (t, J=256.2 Hz), 52.6, 44.3 (q, J=29.0 Hz), 41.0, 36.1, 33.1 (t, J=25.0 Hz), 29.3; ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －70.26 (d, J=9.4 Hz), －101.39 (dt, J=257.0, 16.4 Hz), －104.41 (dt, J=256.8, 16.0 Hz). HRMS (DART-TOF) calcd for C₂₇H₂₈F₅NONa [M＋Na]^＋ 500.1983, found 500.1980.

2,2,5,5,5-五氟-4-([1'-联苯]-4-基)-N-[2-(环己-1-烯-1-基)乙基]戊酰胺(33): 白色固体, 产率69%. m.p. 102.3－104.7 ℃; ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.55~7.48 (m, 4H), 7.43~7.24 (m, 5H), 6.01 (s, 1H), 5.33 (tt, J=3.8, 1.8 Hz, 1H), 3.63 (pd, J=9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.18 (dp, J=12.8, 6.5 Hz, 1H), 3.05 (dq, J=12.8, 6.4 Hz, 1H), 2.91~2.66 (m, 2H), 2.00~1.73 (m, 6H), 1.56~1.51 (m, 1H), 1.48~1.41 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 163.1 (t, J=27.6 Hz), 141.6, 140.2, 133.8, 132.2, 129.6, 128.8, 127.6, 127.3, 127.1 (d, J=280.0 Hz), 124.3, 118.8 (t, J=256.2 Hz), 44.4 (d, J=53.7 Hz), 37.0 (q, J=11.5 Hz), 33.5 (t, J=10.4 Hz), 27.8, 25.2, 22.7, 22.2; ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －70.31 (d, J=9.3 Hz), －98.47~－103.23 (m), －105.84 (dt, J=257.5, 16.3 Hz). HRMS (DART-TOF) calcd for C₂₅H₂₆F₅- NNaO [M＋Na]^＋ 474.1827, found 474.1821.

叔丁基 4-[1'-联苯]-4-基)-2,2,5,5,5-五氟戊酰基]哌嗪-1-甲酸酯(34): 白色固体, 产率55%. m.p. 121.7~123.8 ℃; ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.64~7.58 (m, 4H), 7.50~7.34 (m, 5H), 3.83 (pd, J=9.4, 2.9 Hz, 1H), 3.69~3.32 (m, 8H), 3.10~2.80 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 161.5 (t, J=21.5 Hz), 154.4, 141.4, 140.3, 133.3, 129.4, 128.8, 127.6, 127.4 (d, J=280.0 Hz), 127.1, 117.3 (t, J=256.2 Hz), 80.5, 45.6, 44.0 (q, J=20.2 Hz), 43.0, 34.4 (t, J=19.8 Hz), 28.3; ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －70.19 (d, J=9.1 Hz), －96.90 (d, J=283.7 Hz), －99.44 (ddd, J=283.3, 23.9, 12.6 Hz). HRMS (DART- TOF) calcd for C₂₆H₂₉F₅N₂NaO₃ [M＋Na]^＋ 535.1991, found 535.1991.

(E)-3,7-二甲基辛-5-烯-1-基-4-([1'-联苯]-4-基)- 2,2,5,5,5-五氟戊酸酯(35): 黄色油状物, 产率18%. ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.62~7.54 (m, 4H), 7.44 (dd, J=8.3, 6.8 Hz, 5H), 5.10~4.99 (m, 1H), 3.96 (ttd, J=10.8, 7.2, 4.5 Hz, 2H), 3.67 (pd, J=9.1, 4.4 Hz, 1H), 2.89~2.74 (m, 2H), 1.93 (ddt, J=23.8, 14.8, 6.9 Hz, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.53 (s, 1H), 1.39 (dddd, J=19.7, 17.1, 13.3, 8.7 Hz, 3H), 1.18~1.07 (m, 1H), 0.84 (d, J=6.5 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 163.2 (t, J=26.8 Hz), 141.7, 140.2, 131.8, 131.5, 129.6, 128.8, 127.7, 127.4, 127.0, 124.3 (d, J=280.0 Hz), 114.6 (t, J=256.2 Hz), 65.6, 44.1 (q, J=38.5 Hz), 36.8 (d, J=1.8 Hz), 34.9, 34.5 (t, J=24.3 Hz), 29.3, 25.6, 25.3, 19.3 (d, J=2.2 Hz), 17.6; ¹⁹F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ: －70.34 (d, J=9.5 Hz), －102.30 (dtd, J=263.1, 13.5, 8.3 Hz), －106.22 (dtd, J=263.2, 16.8, 12.9 Hz). HRMS (DART-TOF) calcd for C₂₇H₃₁F₅NaO₂ [M＋Na]^＋ 505.2136, found 505.2132.

辅助材料(Supporting Information) 化合物3~35的¹H NMR、¹³C NMR和¹⁹F NMR谱图. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

(Lu, Y.)

References

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[1]

(a) Heidelberger

; Chaudhuri

N. K.

; Danneberg

; Mooren

; Griesbach

; Duschinsky

; Schnitzer

R. J.

; Pleven

; Scheiner

. Nature 1957, 179, 663.

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Abstract

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图1 含氟药物分子

图式1 α-三氟甲基烯烃的二氟烷基化反应

1 结果与讨论

1.1 反应条件的筛选

表1 优化反应条件a

1.2 反应底物拓展

表2 α-三氟甲基烯烃的底物范围a

表3 溴二氟试剂的底物范围a

图式2 底物放大实验(a)和太阳光实验(b)

1.3 反应机理

图式3 反应机理研究

2 结论

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

3.2 实验方法

3.3 化合物的光谱数据

References

表1 优化反应条件^a

表2 α-三氟甲基烯烃的底物范围^a

表3 溴二氟试剂的底物范围^a