Additive-Free Synthesis of β-Keto Thioesters through Thiocarbonylation of Sulfoxonium Ylides with Thioic acids

Zi Yang; Chao Ma; Zuli Wang; Wei Wei; Dong Yi

doi:10.6023/cjoc202507031

Chinese Journal of Organic Chemistry >

2026 , Vol. 46 >Issue 2: 578 - 585

DOI: https://doi.org/10.6023/cjoc202507031

ARTICLES

Additive-Free Synthesis of β-Keto Thioesters through Thiocarbonylation of Sulfoxonium Ylides with Thioic acids

Zi Yang ^,^a^,^* ,
Chao Ma ^b ,
Zuli Wang ^d ,
Wei Wei ^,^b^,^* ,
Dong Yi ^,^c^,^*

Expand

^a Hunan Provincial University Key Laboratory of the Fundamental and Clinical Research on Functional Nucleic Acid, Changsha Medical University, Changsha 410219
^b School of Chemistry and Chemical Engineering, Qufu Normal University, Qufu, Shandong 273165
^c School of Pharmacy, Southwest Medical University, Luzhou, Sichuan 646000
^d National Engineering Research Center of Low-Carbon Processing and Utilization of Forest Biomass, Nanjing Forestry University, Nanjing 210037

*E-mail: yangziycy@163.com;

weiweiqfnu@163.com;

yidong@swmu.edu.cn

Received date: 2025-07-21

Revised date: 2025-09-08

Online published: 2025-10-15

Supported by

Science and Technology Strategic Cooperation Programs of Luzhou Municipal People’s Government and Southwest Medical University(2023LZXNYDJ019)

Fold

Abstract

A simple and convenient strategy for the synthesis of β-keto thioesters has been developed through the thiocar- bonylation reaction of sulfoxonium ylides with thioic acids. A number of β-keto thioestrs could be efficiently obtained at room temperature with moderate to good yields in the absence of any additives. The reaction could be easily scaled up, which features operational simplicity, mild condition, and good reaction efficiency.

Key words： sulfoxonium ylides; thioic acids; β-keto thioesters; additive-free

Cite this article

Zi Yang , Chao Ma , Zuli Wang , Wei Wei , Dong Yi . Additive-Free Synthesis of β-Keto Thioesters through Thiocarbonylation of Sulfoxonium Ylides with Thioic acids[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2026 , 46(2) : 578 -585 . DOI: 10.6023/cjoc202507031

硫代羧酸酯类化合物在农业、工业、医药和合成化学等多个领域中具有重要价值. 在农业领域, 硫代羧酸酯类化合物因其具有抗寄生虫、抗菌等生理活性, 常常用于开发新型农药^[1]. 在工业领域, 硫酯类抗氧剂是重要的工业添加剂, 可有效防止材料老化^[2]. 在医药领域, 硫代羧酸酯类化合物可用于研发多种药物, 具有保肝、抗癌等多种生理活性. 一些常见的含有硫代羧酸酯结构的化合物包括头孢唑兰、盐酸吡格列酮、替莫贝松、达塞曲匹等已经成为上市或候选的药物(图1)^[3]. 在有机合成化学中, 硫代羧酸酯常常被用作温和的酰基转移试剂和各种生物活性分子合成的关键中间体^[4].

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图1 具有生物活性的硫代羧酸酯衍生物

Figure 1 Bioactive thioester derivatives

在多种硫代羧酸酯化合物中, β-羰基硫代羧酸酯由于其独特的结构和反应活性吸引了化学工作者的研究兴趣^[5]. β-羰基硫代羧酸酯的传统合成方法主要涉及碱促进硫代羧酸与α-卤代酮的亲核取代反应^[6]. 其它一些方法也被相继报道. 例如Takahashi课题组^[7]报道的铜催化酰氯与α-硫代烷基锡在100 ℃加热条件下的偶联反应(Scheme 1b), Murphy课题组^[8]报道的4-二甲氨基吡啶(DMAP)介导下酰氯与硫醇的取代反应(Scheme 1c), 以及孙占奎课题组^[9]报道的可见光介导下噻吨酮(thioxan- thone, 6 mol%)催化烯烃和硫代羧酸在氧气和5,5'-二甲基-2,2'-联吡啶(dmtbpy)条件下的氧化硫酯化反应 (Scheme 1d). 尽管这些方法取得了一些进步, 但是仍受到使用金属试剂、大量的碱或高温等条件的限制. 所以, 发展温和、便利、无金属参与合成β-羰基硫代羧酸酯的方法, 仍然具有迫切的需求.

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图式1 β-羰基硫代羧酸酯的合成方法

Scheme 1 Methods for the synthesis of β-keto thioesters

硫叶立德具有安全、稳定、易得和反应模式多样性的优点, 其作为卡宾物种重要的替代物已在有机合成反应中展示出广泛的应用^[10]. 近年来, 过渡金属催化下硫叶立德参与的有机合成反应已取得了长足的进展^[11]. 与之相比, 非金属参与下硫叶立德参与的反应研究相对较少^[12-13]. 基于我们课题组^[14]在含硫化合物合成和叶立德反应方面的研究兴趣, 本文报道了一种简单、便利的硫酯化反应, 通过硫叶立德与硫代羧酸反应合成β‑羰基硫代羧酸酯(Scheme 1e). 该反应无需任何添加剂, 在室温下, 以中等至良好收率实现了多种β-羰基硫代羧酸酯的构建.

1 结果与讨论

1.1 反应条件的优化

以硫叶立德(1a)和硫代苯甲酸(2a)为模型底物, 考察了添加剂、溶剂、温度等各种因素对反应效率的影响. 首先, 当以1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和碳酸铯(Cs₂CO₃)为碱时, 室温下在乙腈中能以82%和76%的收率获得β-羰基硫酯产物3aa(表1, Entries 1, 2). 令人欣喜的是, 该反应在无碱条件下即可得到86%的收率. 随后, 进一步考察了分子碘、碘化亚铜、硫酸铜、硝酸银等催化剂(10 mol%)对反应的优化效果. 实验结果表明, 加入以上催化剂并不能改进反应效率. 接着, 在不添加任何添加剂的条件下, 考察了溶剂对反应效率的影响. 筛选乙酸乙酯(EtOAc)、甲苯(toluene)、二氯甲烷(CH₂Cl₂)、1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、乙醇(EtOH)、丙酮(acetone)、1,2-二氯乙烷(DCE)、四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMSO)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等多种溶剂后(表1, Entries 8~17), 发现甲苯是最适宜溶剂, 能以88%收率得到产物3aa. 其中, 当以四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMSO)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为反应溶剂时, 仅能分离得到少量产物(表1, Entries 15~17). 最后, 考察了温度对反应效率的影响. 当反应温度增加至45、65和85 ℃时, 产物产率没有得到提升(表1, Entries 9 vs 18~20). 经上述条件优化, 确定最佳反应条件为: 甲苯为溶剂, 室温下反应12 h.

表1 反应条件优化^a

Table 1 Optimization of reaction conditions

Entry	Additive (mol%)	Solvent	Yield^b/%
1	DBU (100)	CH₃CN	82
2	Cs₂CO₃ (100)	CH₃CN	76
3	—	CH₃CN	86
4	CuI (10)	CH₃CN	76
5	I₂ (10)	CH₃CN	80
6	CuSO₄ (10)	CH₃CN	82
7	AgNO₃ (10)	CH₃CN	72
8	—	EtOAc	78
9	—	Toluene	88
10	—	DCE	80
11	—	CH₂Cl₂	84
12	—	1,4-Dioxane	63
13	—	EtOH	72
14	—	Acetone	80
15	—	THF	12
16	—	DMSO	7
17	—	DMF	8
18	—	Toluene	80^c
19	—	Toluene	83^d
20	—	Toluene	82^e

^a Reaction conditions: 1a (0.1 mmol), 2a (0.2 mmol), additive (10~100 mol%), solvent (2 mL), r.t., 12 h. ^bIsolated yield based on 3a. ^c45 ℃. ^d65 ℃. ^e85 ℃.

1.2 反应底物的拓展

在得到最优反应条件后, 进一步考察了该反应的底物普适性, 如表2所示. 一方面, 硫叶立德芳环上含有供电子基团(甲基、甲氧基和叔丁基)和吸电子基团(氟、氯、溴、三氟甲基), 都可以兼容该反应条件, 能以中等至较好收率得到相应的产物3ab~3am. 立体位阻对反应效率没有太大影响. 与对位和间位取代的底物相比, 芳环上邻位取代的硫叶立德产率仍能以优异的收率得到产物3ad和3ag. 值得注意的是, 当硫叶立德底物中包含萘环和杂环如噻吩环时, 仍能很好地兼容该反应, 可以82%和57%收率获得相应的产物3an和3ao. 令人欣喜的是, 脂肪族硫叶立德也适用于该反应体系, 能以93%收率得到产物3ap. 另一方面, 考察了硫代羧酸的底物适用范围. 芳基硫代羧酸芳环上含有供电子基团和吸电子基团时, 都能较好地兼容该反应体系, 以66%~86%的收率生成相应的产物3ba~3ia. 芳杂环硫代羧酸如2-呋喃硫代甲酸也可以顺利进行, 以66%的收率获得相应产物3ja. 此外, 烷基取代的硫代羧酸也兼容该反应条件, 以82%的收率获得相应的产物3ka.

表2 底物范围^a^,^b

Table 2 Substrate scope

^a Reaction conditions: 1 (0.1 mmol), 2 (0.2 mmol), toluene (2 mL), r.t., 12 h. ^b Isolated yield based on 1.

1.3 放大实验

此外, 作者进行了克级规模的放大实验. 当硫叶立德(1a)和硫代苯甲酸(2a)在室温下放大到5 mmol规模时, 该反应仍保持良好的反应效率, 能以82% (1.05 g)的收率获得相应的产物3aa (Scheme 2). 上述实验结果表明, 该反应能够为β-羰基硫酯提供一种温和、实用的合成策略.

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图式2 克级规模实验

Scheme 2 Gram scale experiment

1.4 反应机理探究

为探究可能的反应机理, 开展了一些控制实验研究. 当在硫叶立德1a和硫代苯甲酸2a模型反应中加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO, 自由基捕捉试剂^[15])时, 反应没有受到明显的抑制, 仍以86%的收率获得相应的产物3aa (Scheme 3a), 表明该反应可能不涉及自由基反应进程. 接着, 在标准条件下使用氘代的硫代苯甲酸时, 可以82%的收率获得氘代产物3aa, 表明产物中一个亚甲基氢来自于硫代羧酸(Scheme 3b). 当反应在氮气下进行时, 以88%收率获得相应产物, 表明该反应不需要氧气参与(Scheme 3c). 基于以上实验结果和相关文献报道^[16], 提出了一个经历离子对的亲核取代反应机理(Scheme 3d).

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图式3 反应机理研究

Scheme 3 Studies of reaction mechanism

2 结论

发展了一种简单、有效的硫酯化反应方法, 通过硫叶立德与硫代羧酸反应, 实现了β-羰基硫代羧酸酯的合成. 该方法无需添加任何添加剂, 在温和条件下即可高效构建β-羰基硫代羧酸酯. 同时, 该反应可进行克级规模制备, 且仍能保持良好收率, 为β‑羰基硫代羧酸酯的合成提供了一种温和且实用的方法.

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

玻璃圆底烧瓶(25mL), 玻璃反应管(15mL), 分析天平(i-Quip型, 芯硅谷), 紫外线分析仪(ZF-20A型, 上海越众仪器设备有限公司), 200 µL单道可调移液枪[大龙兴创实验仪器(北京)有限公司], 加热磁力搅拌器(龙口市先科仪器公司, 79-1), 核磁共振波谱仪(Bruker Avance 500MHz型), 高分辨液相色谱质谱联用(1290InfinityII/ 6564). 硅胶粉(山西诺泰生物科技有限公司, 200~300 目). 实验所用溶剂、试剂均为市售溶剂, 未经后续纯化处理. 硫叶立德和硫代羧酸按照已知文献方法合成^[9,13].

3.2 实验方法

3.2.1 化合物3的合成

在室温条件下, 向25 mL反应管中加入硫叶立德(0.1 mmol)、硫代羧酸(0.2 mmol)和甲苯(2 mL), 然后在室温下搅拌反应12 h, 用薄层色谱(TLC)检测反应进程. 当原料反应完成后, 将反应混合物用石油醚/乙酸乙酯(V∶V=30∶1)作洗脱剂进行柱层析分离, 得到β-羰基硫代羧酸酯3.

S-(2-氧代-2-苯乙基)苯基硫代羧酸酯(3aa): 黄色固体, 22.0 mg, 产率86%. m.p. 78.8~80.2 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.06 (d, J=7.7 Hz, 2H), 8.00 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.62~7.57 (m, 2H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.46 (t, J=7.7 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 193.4, 190.4, 136.3, 135.7, 133.8, 133.7, 128.8, 128.7, 128.6, 127.5, 36.6; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₂- NaO₂S [M＋Na]^＋ 279.0456, found 279.0451.

S-(2-氧代-2-间甲基苯乙基)苯基硫代羧酸酯(3ab): 黄色固体, 23.0 mg, 产率85%. m.p. 89.1~90.2 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.02~8.00 (m, 2H), 7.88 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.61~7.58 (m, 1H), 7.48~7.43 (m, 2H), 7.42~7.37 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 2.43 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 193.6, 190.5, 138.7, 136.3, 135.7, 134.6, 133.8, 129.1, 128.73, 128.69, 127.5, 125.8, 36.8, 21.4; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₄NaO₂S [M＋Na]^＋293.0612, found 293.0615.

S-(2-氧代-2-对甲基苯乙基)苯基硫代羧酸酯(3ac): 黄色固体, 21.6 mg, 产率75%. m.p. 90.3~91.4 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.01~7.99 (m, 2H), 7.95 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.59 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.43 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 193.0, 190.5, 144.7, 136.4, 133.7, 133.2, 129.5, 128.7, 127.5, 36.6, 21.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₄NaO₂S [M＋Na]^＋ 293.0612, found 293.0614.

S-(2-氧代-2-邻甲基苯乙基)苯基硫代羧酸酯(3ad): 黄色油状物, 24.3 mg, 产率90%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.92~7.94 (m, 2H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.19~7.25 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 2.45 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 196.7, 190.5, 138.9, 136.5, 136.4, 133.7, 132.1, 131.9, 128.8, 128.7, 127.5, 125.8, 39.1, 21.2; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₄NaO₂S [M＋Na]^＋ 293.0612, found 293.0617.

S-(2-氧代-2-对甲氧基苯乙基)苯基硫代羧酸酯(3ae): 黄色固体, 25.0 mg, 产率87%. m.p. 73.5~74.6 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.05~8.01 (m, 2H), 8.01~7.99 (m, 2H), 7.61~7.57 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.98~6.96 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.88 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 191.9, 190.6, 164.0, 136.4, 133.7, 131.0, 130.6, 128.7, 127.5, 114.0, 55.5, 36.3; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₄NaO₃S [M＋Na]^＋ 309.0561, found 309.0565.

S-(2-氧代-2-对叔丁基苯乙基)苯基硫代羧酸酯(3af): 黄色固体, 25.0 mg, 产率80%. m.p. 66.6~67.7 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.91 (d, J=8.5 Hz, 4H), 7.47~7.50 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 1.26 (s, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 193.0, 190.4, 157.6, 136.4, 133.7, 133.1, 128.7, 128.6, 127.5, 125.8, 36.5, 35.2, 31.1; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₂₀NaO₂S [M＋Na]^＋ 335.1082, found 335.1088.

S-(2-氧代-2-邻氟苯乙基)苯基硫代羧酸酯(3ag): 黄色固体, 25.2 mg, 产率92%. m.p. 71.2~72.5 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.00~7.99 (m, 2H), 7.95~7.92 (m, 1H), 7.60~7.55 (m, 2H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.28~7.25 (m, 1H), 7.21~7.17 (m, 1H), 4.55 (d, J=1.5 Hz, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 191.4 (d, J=4.2 Hz), 190.4, 161.9 (d, J=254.3 Hz), 136.4, 135.2 (d, J=9.2 Hz), 133.7, 131.1 (d, J=2.4 Hz), 128.7, 127.5, 124.7 (d, J=3.5 Hz), 124.6 (d, J=12.9 Hz), 116.7 (d, J=23.6 Hz), 40.8 (d, J=9.1 Hz); HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₁FNaO₂S [M＋Na]^＋297.0361, found 297.0362.

S-(2-氧代-2-对氟苯乙基)苯基硫代羧酸酯(3ah): 黄色固体, 20.3 mg, 产率74%. m.p. 84.3~85.7 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.10~8.08 (m, 2H), 7.99 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.60 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.26~7.15 (m, 2H), 4.54 (s, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 192.0, 190.4, 166.1 (d, J=254.5 Hz), 136.2, 133.9, 132.1 (d, J=3.0 Hz), 131.3 (d, J=9.5 Hz), 128.8, 127.5, 116.1 (d, J=22.0 Hz), 36.4; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₁FNaO₂S [M＋Na]^＋ 297.0361, found 297.0366.

S-(2-氧代-2-间氯苯乙基)苯基硫代羧酸酯(3ai): 黄色固体, 22.9 mg, 产率79%. m.p. 66.5~67.9 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.03 (t, J=1.7 Hz, 1H), 8.01~7.99 (m, 2H), 7.94 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.62~7.58 (m, 2H), 7.49~7.44 (m, 3H), 4.54 (s, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 192.3, 190.2, 137.3, 136.2, 135.2, 133.9, 133.6, 130.1, 128.8, 128.6, 127.5, 126.6, 36.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₁ClNaO₂S [M＋Na]^＋ 313.0066, found 313.0073.

S-(2-氧代-2-对氯苯乙基)苯基硫代羧酸酯(3aj): 黄色固体, 23 mg, 产率79%. m.p. 95.3~96.7 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.01~7.99 (m, 4H), 7.61 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J=8.0 Hz, 4H), 4.54 (s, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 192.4, 190.3, 140.3, 136.1, 134.0, 133.9, 130.0, 129.2, 128.8, 127.5, 36.3; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₁ClNaO₂S [M＋Na]^＋ 313.0066, found 313.0075.

S-(2-氧代-2-对溴苯乙基)苯基硫代羧酸酯(3ak): 黄色固体, 23.8 mg, 产率71%. m.p. 102.1~103.4 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.99 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.60 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 192.6, 190.3, 136.2, 134.4, 133.9, 132.2, 130.1, 129.1, 128.8, 127.5, 36.3; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₁BrNaO₂S [M＋Na]^＋ 356.9561, found 356.9568.

S-(2-氧代-2-间溴苯乙基)苯基硫代羧酸酯(3al): 黄色固体, 29.5 mg, 产率88%. m.p. 68.1~69.2 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.19 (s, 1H), 7.99 (t, J=7.4 Hz, 3H), 7.75~7.73 (m, 1H), 7.62~7.59 (m, 1H), 7.47 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.39 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 192.2, 190.2, 137.5, 136.5, 136.2, 133.9, 131.6, 130.4, 128.8, 127.5, 127.1, 123.2, 36.4; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₁BrNaO₂S [M＋Na]^＋ 356.9561, found 356.9567.

S-(2-氧代-2-对三氟甲基苯乙基)苯基硫代羧酸酯(3am): 黄色固体, 21.7 mg, 产率67%. m.p. 92.0~93.5 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.16 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.00~7.98 (m, 2H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.61 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.7 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 192.8, 190.1, 138.4, 136.0, 134.9 (d, J=32.5 Hz), 134.0, 128.9, 128.8, 127.5, 125.9 (q, J=3.6 Hz), 36.4; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₁- F₃NaO₂S [M＋Na]^＋ 347.0330, found 347.0336.

S-(2-氧代-2-萘乙基)苯基硫代羧酸酯(3an): 黄色固体, 25.0 mg, 产率82%. m.p. 114.3~115.7 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.15 Hz, 1H), 8.04~8.00 (m, 3H), 7.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.62~7.57 (m, 2H), 7.54 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 196.9, 190.5, 136.8, 136.3, 134.4, 134.0, 133.8, 133.4, 130.3, 128.7, 128.5, 128.3, 127.5, 126.7, 125.8, 124.4, 39.4; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₄NaO₂S [M＋Na]^＋329.0612, found 329.0614.

S-(2-氧代-2-噻吩乙基)苯基硫代羧酸酯(3ao): 黄色固体, 15.0 mg, 产率57%. m.p. 65.4~66.5 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.01~7.99 (m, 2H), 7.93~7.92 (m, 1H), 7.71~7.70 (m, 1H), 7.60 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.18~7.17 (m, 1H), 4.50 (s, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 190.3, 186.4, 142.5, 136.2, 134.9, 133.9, 133.2, 128.8, 128.4, 127.5, 36.3; HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₀NaO₂S₂ [M＋Na]^＋ 285.0020, found 285.0021.

S-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)苯基硫代羧酸酯(3ap): 黄色油状物22.0 mg, 产率93%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.98 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.59 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 1.28 (s, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 208.5, 190.8, 136.4, 133.7, 128.7, 127.4, 35.7, 26.7, 26.4; HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₆O₂SNa [M＋Na]^＋ 259.0769, found 259.0771.

S-(2-氧代-2-苯乙基)4-甲基苯基硫代羧酸酯(3ba): 黄色固体, 21.4 mg, 产率79%. m.p. 89.6~90.7 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.07~8.05 (m, 2H), 7.90 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.61 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.26~7.25 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.41 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 193.6, 189.9, 144.7, 135.8, 133.8, 133.7, 129.4, 128.8, 128.6, 127.6, 36.5, 21.7; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₄NaO₂S [M＋Na]^＋ 293.0612, found 293.0619.

S-(2-氧代-2-苯乙基)4-叔丁基苯基硫代羧酸酯(3ca): 黄色固体, 26.2 mg, 产率84%. m.p. 98.2~99.4 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.06~8.04 (m, 2H), 7.95~7.93 (m, 2H), 7.62~7.58 (m, 1H), 7.51~7.46 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 1.33 (s, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 193.6, 189.9, 157.7, 135.7, 133.7, 133.6, 128.8, 128.6, 127.4, 125.7, 36.5, 35.2, 31.1; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₂₀O₂SNa [M＋Na]^＋ 335.1082, found 335.1087.

S-(2-氧代-2-苯乙基)4-甲氧基苯基硫代羧酸酯(3da): 黄色固体, 22.9 mg, 产率80%. m.p. 72.3~73.4 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.06~8.05 (m, 2H), 7.99~7.97 (m, 2H), 7.62~7.59 (m, 1H), 7.51~7.48 (m, 2H), 6.94~6.92 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.84 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 193.7, 188.7, 164.1, 135.8, 133.7, 129.7, 128.8, 128.6, 128.5, 113.9, 55.6, 36.4; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₄NaO₃S [M＋Na]^＋ 309.0561, found 309.0564.

S-(2-氧代-2-苯乙基)3-氟苯基硫代羧酸酯(3ea): 黄色固体, 20.0 mg, 产率73%. m.p. 84.6~85.7 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.06~8.05 (m, 2H), 7.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.69~7.66 (m, 1H), 7.62 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.47~7.43 (m, 1H), 7.32~7.28 (m, 1H), 4.61 (s, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 193.0, 189.3, 162.7 (d, J=248.7 Hz), 138.3 (d, J=6.7 Hz), 135.7, 133.8, 130.4 (d, J=7.7 Hz), 128.8, 128.5, 123.3 (d, J=3.1 Hz), 120.7 (d, J=21.4 Hz), 114.3 (d, J=23.2 Hz), 36.9; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₁FNaO₂S [M＋Na]^＋297.0361, found 297.0368.

S-(2-氧代-2-苯乙基)4-氟苯基硫代羧酸酯(3fa): 黄色固体, 21.1 mg, 产率77%. m.p. 79.6~80.9 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.07~8.02 (m, 4H), 7.63~7.60 (m, 1H), 7.52~7.50 (m, 2H), 7.16~7.13 (m, 2H), 4.60 (s, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 193.1, 188.9, 166.2 (d, J=255.4 Hz), 135.6, 133.7, 132.7 (d, J=3.0 Hz), 130.1 (d, J=9.2 Hz), 128.8, 128.6, 115.8 (d, J=22.2 Hz), 36.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₁FNaO₂S [M＋Na]^＋297.0361, found 297.0369.

S-(2-氧代-2-苯乙基)3-氯苯基硫代羧酸酯(3ga): 黄色固体, 22.0 mg, 产率76%. m.p. 72.6~73.8 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.06~8.04 (m, 2H), 7.97 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.90~7.88 (m, 1H), 7.63~7.60 (m, 1H), 7.57~7.55 (m, 1H), 7.53~7.50 (m, 2H), 7.41 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 192.9, 189.3, 137.8, 135.6, 135.1, 133.8, 133.6, 130.0, 128.9, 128.5, 127.5, 125.6, 36.9; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₁ClNaO₂S [M＋Na]^＋ 313.0066, found 313.0076.

S-(2-氧代-2-苯乙基)4-氯苯基硫代羧酸酯(3ha): 黄色固体, 22.0 mg, 产率76%. m.p. 90.4~91.5 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.06~8.05 (m, 2H), 7.96~7.93 (m, 2H), 7.64~7.61 (m, 1H), 7.51 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.46~7.43 (m, 2H), 4.60 (s, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 193.1, 189.3, 140.2, 135.7, 134.7, 133.8, 129.1, 128.85, 128.82, 128.6, 36.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₁- ClNaO₂S [M＋Na]^＋ 313.0066, found 313.0075.

S-(2-氧代-2-苯乙基)4-溴苯基硫代羧酸酯(3ia): 黄色固体, 22.1 mg, 产率66%. m.p. 94.6~95.8 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.06~8.04 (m, 2H), 7.88~7.86 (m, 2H), 7.64~7.60 (m, 3H), 7.51 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 193.0, 189.5, 135.7, 135.1, 133.8, 132.0, 129.8, 128.9, 128.8, 128.6, 36.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₁BrNaO₂S [M＋Na]^＋356.9561, found 356.9562.

S-(2-氧代-2-苯乙基)呋喃2-硫代羧酸酯(3ja): 黄色油状物16.3 mg, 产率66%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.98~7.96 (m, 2H), 7.55~7.51 (m, 2H), 7.44~7.40 (m, 2H), 7.17~7.16 (m, 1H), 6.48~6.47 (m, 2H), 4.49 (s, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 193.2, 178.9, 150.3, 146.6, 135.6, 133.7, 128.8, 128.6, 116.3, 112.5, 35.7; HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₀NaO₃S [M＋Na]^＋ 269.0248, found 269.0247.

S-(2-氧代-2-苯乙基)乙基硫代羧酸酯(3ka): 黄色油状物15.9 mg, 产率82%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.93~7.91 (m, 2H), 7.53 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.34 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 194.2, 193.3, 135.6, 133.8, 128.8, 128.5, 36.7, 30.2; HRMS (ESI) calcd for C₁₀H₁₀O₂SNa [M＋Na]^＋217.0299, found 217.0298.

3.2.2 自由基抑制反应

在室温条件下, 向25 mL反应管中加入硫叶立德(1a) (0.1 mmol, 19.6 mg)、硫代苯甲酸(2a) (0.2 mmol, 27.6 mg)、TEMPO (0.1 mmol, 15.7 mg)和甲苯(2 mL), 然后在室温下搅拌反应12 h, 用TLC检测反应进程. 当原料反应完成后, 将反应混合物用石油醚/乙酸乙酯(V∶ V=30∶1)作洗脱剂进行柱层析分离, 得到β-羰基硫代羧酸酯3aa, 产率86%.

3.2.3 氘代反应

在室温条件下, 向25mL反应管中加入硫叶立德(1a) (0.1 mmol, 19.6 mg)、氘代硫代苯甲酸(D-2a) (0.2 mmol, 27.6 mg)和甲苯(2 mL), 然后在室温下搅拌反应12 h, 用TLC检测反应进程. 当原料反应完成后, 将反应混合物用石油醚/乙酸乙酯(V∶V=30∶1) 作洗脱剂进行柱层析分离, 得到β-羰基硫代羧酸酯D-3aa, 产率82%.

3.2.4 氮气下反应

在室温条件下, 向25 mL反应管中加入硫叶立德(1a) (0.1 mmol, 19.6 mg)和硫代苯甲酸(2a) (0.2 mmol, 27.6 mg), 充氮气保护, 然后加入甲苯(2 mL), 室温下搅拌反应12 h. 用TLC检测反应进程, 当原料反应完成后, 将反应混合物用石油醚/乙酸乙酯(V∶V=30∶1)作洗脱剂进行柱层析分离, 得到β-羰基硫代羧酸酯3aa, 产率88%.

辅助材料(Supporting Information) 化合物3aa~3ka的¹H NMR和¹³C NMR图谱. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

(Cheng, F.)

References

Publishing order | Descend order by publishing year | Descend order by cited within

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(a) Bracher

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J. Med. Chem. 2014, 57, 2832.

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Abstract

Cite this article

图1 具有生物活性的硫代羧酸酯衍生物

图式1 β-羰基硫代羧酸酯的合成方法

1 结果与讨论

1.1 反应条件的优化

表1 反应条件优化a

1.2 反应底物的拓展

表2 底物范围a,b

1.3 放大实验

图式2 克级规模实验

1.4 反应机理探究

图式3 反应机理研究

2 结论

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

3.2 实验方法

3.2.1 化合物3的合成

3.2.2 自由基抑制反应

3.2.3 氘代反应

3.2.4 氮气下反应

References

表1 反应条件优化^a

表2 底物范围^a^,^b