铜催化不对称炔丙基取代反应能够高效构建手性炔丙基化合物, 在不对称催化领域占据重要地位. 自2008年van Maarseveen[1]与Nishibayashi[2]课题组首次报道铜催化不对称炔丙基胺化反应以来, 该领域取得了快速的发展[3]. 反应核心机制在于: 含炔丙位离去基团的末端炔烃底物在手性铜催化剂的作用下形成铜-亚丙二烯中间体. 由于该中间体的γ-C具有较好的亲电反应活性, 且离金属中心相对较近, 使其参与不对称亲核取代反应表现出较好的区域、对映选择性控制. 2022年, 房新强团队[4]创新性地提出“炔-烯丙基取代”新策略: 将末端炔烃与传统烯丙基酯结合, 以炔-烯丙基酯作为亲电试剂, 成功实现了铜催化远程炔-烯丙基取代反应. 然而, 当离去基处于炔烃远端时, 反应面临着多重挑战: 远端立体中心的控制以及亲核取代位点(γ-C/ε-C)之间的竞争性等问题. 研究表明, 铜-乙烯基亚丙二烯中间体在解决这些挑战中起着关键作用(Scheme 1).
1 铜催化远程炔-烯丙基烷基化反应
2022年, 房新强课题组[4]报道了铜催化吲哚、吡咯、1,3-二羰基和胺类化合物等“软”亲核试剂与炔-烯丙基碳酸酯的炔-烯丙基取代反应(Scheme 2). 通过铜炔键合的烯丙基阳离子中间体, 高区域和立体选择性地合成了1,3-和1,4-烯炔衍生物. 该方法底物范围广, 官能团兼容性好, 反应条件温和, 具有优异的γ/ε-选择性和E/Z选择性, 为功能化烯炔的合成提供了新思路. 基于克级实验、不对称催化尝试和对照实验等机理研究, 作者提出了可能的催化循环路径: 首先, 铜催化剂与末端炔烃1a在碱作用下形成乙炔基铜中间体1I; 随后通过脱羧生成关键中间体1II(铜炔键合的烯丙基阳离子)及其共振结构1II'; 亲核试剂通过外球机制选择性地攻击中间体的ε位(当R1≠H时)或γ位(当R1=H时), 最终得到烯炔产物, 并再生铜催化剂. 研究还发现, 与传统的Pd/Ir催化相比, 铜催化体系对三取代烯烃底物展现出独特的优势, 这归因于铜中间体较小的空间位阻和特殊的反应机制.
2022年, 徐浩课题组[8]报道了铜催化炔-烯丙基酯与1,3-二羰基化合物的远程对映选择性[4＋1]环化反应(Scheme 3). 该反应在Cu(CH3CN)4BF4/CF3-PyBox (L3)配体催化体系下, 通过铜-乙烯基亚丙二烯中间体实现了ε位点的远程立体控制, 高效地构建了手性螺环化合物. 该反应条件温和, 具有优异的化学选择性、区域选择性和对映选择性. 为探究反应机理, 作者进行了一系列控制实验: (1)内炔底物未能反应, 表明末端炔烃结构对反应至关重要; (2)异构体实验证实反应通过铜-乙烯基亚丙二烯中间体2II进行; (3)非线性效应实验表明活性催化剂为单核铜配合物. 密度泛函理论(DFT)计算显示, 烯醇阴离子11a'对铜-乙烯基亚丙二烯中间体2II的Si面亲核加成是立体决定步骤, 其能垒比Re面进攻低5.4 kJ/mol. 详细的机理研究表明, 该反应通过炔-烯丙基取代和Conia-ene串联反应路径实现远程立体化学控制.
2023年, 何智涛课题组[9]开发了铜催化炔-芳基酯的远程不对称取代反应, 采用铜盐/新型PyBox配体L4催化体系, 炔基铜可通过过渡金属d轨道电子反馈驱动的脱芳构化机制, 实现ε位点的远程立体控制, 高效构建手性二芳基甲基和三芳基甲基骨架(Scheme 4). 该反应条件温和, 底物范围广, 兼容胺类和1,3-二羰基化合物等多种亲核试剂, 并意外地发现可经由串联远程取 代/环化/1,5-H迁移过程构建C—N轴手性. 机理研究表明反应通过铜-炔烃配位进行, 单核铜配合物为活性催化剂, 反应决速步可能涉及从炔基铜中间体3I脱去离去基团进而生成去芳构化铜-乙烯基亚丙二烯物种(3II至3V)的过程. 该方法成功实现了克级规模合成, 产物可衍生化为异噁唑和膦氧化物等功能分子.
2023年, 黄海课题组[10]报道了铜催化乙烯基乙炔碳酸酯与环状1,3-二羰基化合物的对映选择性[4＋1]和[3＋3]环加成反应(Scheme 5). 该反应在Cu(CH₃CN)₄BF₄/ PyBox配体L5催化体系下, 通过铜-乙烯基亚丙二烯中间体, 实现了ε位点的远程立体控制, 高效构建了手性螺环化合物; 而在4-Cl-PyrOx配体L6作用下则选择性形成4H-吡喃产物. 两类反应均表现出优异的化学选择性、区域选择性和对映选择性. 为阐明反应机理, 作者进行了系统研究: (1)对比实验表明苯乙烯基与芳基底物产生不同区域选择性, 证实中间体结构决定反应路径; (2)非线性效应实验表明活性催化剂为单核铜配合物. 机理研究表明, [4＋1]环加成通过炔-烯丙基取代/Conia- ene反应路径实现(path a), 而[3＋3]环加成经历6-endo- dig环化过程(path b). 在关键步骤中, PyBox配体的空间位阻促使亲核试剂选择性进攻铜-乙烯基亚丙二烯中间体的ε位, 而PyrOx配体则导向γ位进攻. 该工作实现了乙烯基乙炔碳酸酯与环状1,3-二羰基化合物的区域发散性环加成, 为手性螺环和4H-吡喃骨架的构建提供了高效合成策略. 反应具有条件温和及底物范围广等特点, 羟基产物的后续衍生化进一步拓展了合成应用价值.
2024年, 房新强课题组[11]实现了铜催化线性炔-烯丙基碳酸酯与富电子芳烃亲核试剂(如吲哚、中氮茚、吡咯及2-萘酚等)的炔-烯丙基取代反应(Scheme 6). 该反应在Cu(OTf)2/手性PyBox配体L7/L8催化体系下, 高效构建了含共轭烯炔、吲哚、中氮茚、联烯及二氢呋喃等关键骨架的手性产物. 反应条件温和, 具有优异的区域选择性和对映选择性, 并揭示了[3＋2]环化新反应模式. 机理研究表明, 反应依赖末端炔烃, 并通过单核铜物种调控立体选择性. 基于理论分析作者提出反应通过以下路径: 炔-烯丙基碳酸酯23a与铜催化剂形成炔基铜中间体5II, 5II进而异构化为铜-乙烯基亚丙二烯中间体5II'; 富电子芳烃通过远程立体控制进行外球亲核进攻, 最终生成目标产物(25a, 29a')或经分子内环化得到联烯二氢萘呋喃29a.
2024年, 徐浩课题组[12]报道了铜催化炔-噻吩碳酸酯与吲哚的远程对映选择性取代反应(Scheme 7). 该反应在Cu(CH₃CN)₄PF₆/对甲氧基修饰的PyBox配体L9催化体系下, 通过铜-乙烯基亚丙二烯中间体实现噻吩邻位炔烃的远程立体控制, 高效构建了含杂芳环的手性三芳基甲烷衍生物. 反应条件温和, 具有优异的区域选择性和对映选择性, 并将远程不对称转化拓展至炔-芳基酯体系. 自由基捕获实验排除自由基路径. 电子效应调控显示富电子芳基易通过SN1路径导致对映选择性降低(path B). 该策略实现了杂芳环参与的远程不对称转化, 为手性三芳基甲烷合成提供了重要方法. 基于对照实验及前人机理研究, 该反应可能通过路径A进行: 炔基铜物种(6I)经离解生成铜-乙烯基亚丙二烯中间体(6II-1), 吲哚对其远程亲核进攻形成中间体6III, 最终通过质子去金属化得到目标产物(path A).
2024年, 刘培念团队[14]开发了铜催化非功能化1-萘酚的高效不对称去芳构化[4＋1]螺环化反应(Scheme 9). 该研究采用Cu(CH₃CN)₄PF₆/手性PyBox配体L10催化体系, 在温和条件下实现了1-萘酚C(4)位点的高选择性去芳构化. 该反应突破了传统去芳构化反应需预官能化芳烃的限制, 底物范围可拓展至苯酚和2-萘酚, 以优异产率和立体选择性构建了含季碳手性中心的螺环烯酮. 基于实验证据提出作者合理反应机理: 反应通过铜催化剂活化炔-烯丙基酯36a生成铜-乙烯基亚丙二烯中间体8II, 随后萘酚37a选择性亲核进攻中间体8II的ε位形成手性烯-炔中间体8III, 再经分子内环化完成脱芳构化. 控制实验排除了1,3-σ迁移路径, 支持亲核取代-环化的级联机制. 此外, 初步生物活性测试显示, 部分螺环烯酮化合物可通过诱导肿瘤细胞凋亡表现出显著的抗癌潜力, 为抗癌药物开发提供了新思路.
2024年, 徐浩课题组[15]开发了铜催化β-萘酚和吲哚与炔-烯丙基酯的不对称去芳构化螺环化反应, 成功构建了具有手性季碳中心的萘-2-酮和螺吲哚啉衍生物(Scheme 10). 该反应突破了α-未取代β-萘酚直接不对称去芳构化的难题, 解决了传统方法中因芳香性损失能垒高和C/O选择性难以控制带来的挑战. 深入的机理研究表明, 该反应首先由炔-烯丙基酯44a在铜催化剂和碱的作用下形成关键的铜-乙烯基亚丙二烯中间体9II及其共振结构铜-乙炔键合的烯丙基碳正离子9II'; 随后, β-萘酚负离子45a'对中间体的亲核加成是决定反应立体选择性的关键步骤, DFT计算显示(S)-构型过渡态因存在较强的氢键作用而能量更低; 接着, 生成的烯醇中间体9III经互变异构后, 在铜催化下发生5-exo-dig型去芳香螺环化; 最后去质子化得到产物, 并再生催化剂. 特别值得注意的是, 控制实验证实反应是分步进行的, 且对映选择性主要由初始的亲核加成步骤决定, 而非对映选择性则由后续的环化步骤控制.
2024年, 林桃燕课题组[17]报道了铜催化双远程对映选择性炔-烯丙基酯与3-氰基-4-甲基香豆素的炔-烯丙基取代反应, 为构建复杂手性香豆素骨架提供了创新策略(Scheme 12). 该反应具有区域选择性好、产率高及底物普适性广等特点(67个示例), 并通过克级实验和产物衍生化证明了其实际应用潜力. 通过对照实验证明了该反应不是自由基过程和末端炔基的关键作用, 同时异构体实验证实了铜-乙烯基亚丙二烯物种是反应的关键中间体. 催化循环包含铜-炔络合物(11I)转化为铜-乙烯基亚丙二烯/乙炔基铜共振体(11II/11II'), 香豆素亲核进攻ε位形成中间体11III以及最终经质子去金属化获得目标产物, 并再生催化剂.
2 铜催化远程炔-烯丙基胺化反应
2022年, 何智涛课题组[21]报道了铜催化不对称分子间炔-烯丙基胺化和分子内脱羧炔-烯丙基胺化反应, 该反应高效、高选择性地生成了手性1,4-烯炔化合物(Scheme 16). 此研究以C—N键构建为核心, 同时延伸开发了先前研究中无相关报道的C—O键与C—C键构建体系——借助铜/路易斯酸协同催化策略, 分别实现不对称炔-烯丙基烷氧基化(构建C—O键)与烷基化反应(构建C—C键); 并为两种键型构建各提供1个实验示例, 验证了体系的适用性与有效性. 研究发现Cu(I)和Cu(II)盐均为有效的预催化剂, 反应能在空气和水存在下进行, 且可克级规模制备, 产率和选择性不受影响. 该研究发现Cu(II)催化剂为单核配合物, 与已知的Cu(I)双核结构不同, 且反应对空气和水不敏感, 突破了传统铜催化炔丙基取代需惰性干燥环境的限制, 还实现了汇聚式转化, 8种区域和对映异构的炔-烯丙基氨基甲酸酯和碳酸酯底物混合物合成单一产物, 展示了反应的收敛性. 可能的机理路径为: 底物首先与铜催化剂配位形成炔基铜中间体15I, 随后通过决速步生成关键的铜-乙烯基亚丙二烯中间体15III, 该中间体存在多种互变异构体(15II和15IV), 最后亲核试剂立体选择性地进攻该中间体, 以高立体选择性得到目标产物.
2024年, 何智涛课题组[22]开发了铜催化不对称炔-烯丙基二甲基胺化反应, 发现四甲基二氨基甲烷可作为新的、稳定且方便的二甲胺替代物, 构建了一系列手性 1,4-烯炔化合物(Scheme 17). 反应具有良好的产率、高区域选择性和中等到良好的对映选择性以及较好的官能团兼容性(如烷氧基、硝基、卤化物及酯基等均可耐受), 且不同于常用的伯胺和仲胺作为亲核试剂时需要裂解质子, 该反应中叔胺直接作为中性亲核试剂参与反应后释放二烷基胺单元. 控制实验表明四甲基二氨基甲烷等叔胺并非原位释放相应胺, 而是直接作为亲核试剂参与反应. DFT计算数据表明γ-碳中心比ε-碳中心更具亲电性, 解释了区域选择性, 且计算显示Re面亲核攻击的过渡态能量(74.8 kJ•mol－¹)低于Si面(85.7 kJ•mol－¹), 阐明了对映选择性及R构型产物的来源. 机理路径为: 烯炔底物68a与铜催化剂在碱存在下反应, 生成炔基铜中间体16I, 随后生成铜-乙烯基亚丙二烯中间体16II及其互变异构体16III和16IV, 叔69a作为中性亲核试剂进行外层亲核攻击生成铵盐16V, 之后释放产物并再生铜催化剂, 释放的二甲胺可能被反应体系中其他潜在亲核试剂捕获.
2024年, 何智涛课题组[23]报道了通过二氧化碳穿梭和固定的不对称炔-烯丙基取代策略(Scheme 18). 该方案实现了二氧化碳再利用, 并将其固定在光学富集的骨架中. 此方法利用炔-烯丙基碳酸酯作为底物, 在反应过程中释放的二氧化碳被捕获, 并用于后续的羧化环化反应, 生成高价值的手性噁唑烷酮类化合物, 另外还将其应用于天然产物(－)-Cytoxazone的简便不对称合成. 研究还展示了在13CO2气氛下进行的炔-烯丙基取代反应, 为13C标记分子提供了合成途径. 机理实验表明三乙烯二胺(DABCO)在捕获低浓度二氧化碳方面发挥了关键作用, 并证实羧化环化过程可能是反应的速率决定步骤.
2024年, 徐浩课题组[24]报道了铜催化炔-烯丙基酯与芳胺的[4＋1]环化反应, 高效构建了具有1,2-双轴、 C—C轴和C—N轴的手性芳基吡咯衍生物(Scheme 19). 该反应在温和条件下进行, 具有广泛的底物范围和优异的对映选择性, 成功合成了67种不同结构的轴手性芳基吡咯化合物. 该反应使用Cu(CH3CN)4BF4作为催化剂和特定的PyBox配体(L13, L15, L16), 能够显著提高反应的效率和立体选择性. 通过克级规模实验和产物衍生化, 进一步证明了该方法的实用性和潜在应用价值. 例如将产物转化为手性膦配体和手性硫脲催化剂, 并可应用于不对称催化的烯丙基烷基化和[2＋4]环加成反应中. 机理研究表明, 反应可能经历炔烃活化、远程胺化、环化和芳构化的分步过程, 并利用配体调控实现C—C、C—N或1,2-双轴手性化合物的高选择性合成.
2024年, 黄海课题组[25]开发了铜催化乙烯基乙炔碳酸酯与胺的串联远程炔-烯丙基胺化/环化/芳构化反应, 高效合成了一系列吡咯衍生物(Scheme 20). 该方法条件温和, 区域选择性高, 产率优异且官能团耐受性好, 能兼容含天然产物骨架的底物, 展现出良好实用性. 在Cu(CH3CN)4BF4和PyBox型配体L17的协同作用下, 乙烯基乙炔碳酸酯与胺发生串联炔-烯丙基胺化/环化/芳构化反应, 无需额外碱即可高效反应. 此外, 初步尝试了不对称合成(18% ee). 机理探究方面, 作者提出乙烯基乙炔碳酸酯81先形成铜乙炔化物中间体19I, 随后, 在二氧化碳离去的驱动力作用下, 中间体19I转化为 铜-乙烯基亚丙二烯中间体19II', 胺因配体空间位阻选择性攻击其ε-位, 经质子转移形成氨基烯炔中间体19IV, 再在铜催化下环化生成二氢吡咯19V, 最终通过1,5-H转移芳构化得到吡咯产物83.
2025年, 何智涛课题组[26]开发了两种新颖的铜催化环化反应, 通过串联远程炔-烯丙基化/环化/异构化反应, 分别利用伯胺或芳基肼通过[4＋1]和[4＋2]反应, 成功合成了噻吩并[2,3-c]吡咯和噻吩并[2,3-d]哒嗪衍生物(Scheme 21). 在底物适用范围方面, [4＋1]环化反应可兼容多种芳胺和苄胺, 但对脂肪胺不适用; 炔烃底物中芳基和烷基取代炔均可参与反应, 而苯并噻吩衍生物反应性较低. [4＋2]环化反应则适用于各类芳基肼, 包括含供电子基、吸电子基和多取代基的底物. 作者通过中间体捕获和控制实验证实反应经历远程炔-烯丙基取代生成中间体86a', 随后中间体中胺单元与铜配位的炔烃发生分子内环化生成20II, 经质子化后再生铜催化剂得到20III, 最后通过1,5-H迁移生成产物86a.
2025年, 黄海课题组[28]报道了通过铜-芳酰胺协同催化炔-烯丙基酯与芳胺的远程炔-烯丙基胺化/环化/再芳构化串联反应, 实现中心手性到轴手性转化, 从而构建轴手性N-芳基吡咯的策略(Scheme 23). 反应具有优异的化学效率和对映选择性, 能兼容多种官能团及芳 基/烷基取代的底物, 且双亲核试剂范围可扩展至1-萘胺和邻位取代苯胺等. 芳酰胺作为共催化剂对反应成功及高对映选择性至关重要. 机理探究表明, 芳酰胺可能通过两种途径发挥作用: 一是作为双功能配体通过氢键连接铜催化剂与胺亲核试剂, 增强远程对映选择性控制; 二是与中间体结合, 通过空间位阻抑制萘基自由旋转, 促进手性转移, 且产物绝对构型仅由配体构型决定.
3 铜催化远程炔-烯丙基磺化反应
2025年, 林桃燕课题组[31]报道了由配体控制的铜催化炔-乙烯基烯丙基酯与亚磺酸钠的区域发散性磺酰化反应(Scheme 26). 该研究突破了炔丙基酯与共轭双键共存体系中的远程区域选择性难题. 传统上, 此类反应通过铜-乙烯基亚丙二烯中间体进行, 其选择性严重受限于炔-烯丙基酯底物本身的取代基. 该团队创新性地提出配体调控策略以替代传统底物取代基依赖模式, 通过设计共轭炔-乙烯基烯丙基酯底物与铜催化剂作用, 首次发现并利用高度共轭的铜二乙烯基亚丙二烯中间体(其亲电位点扩展至γ、ε、η位). 通过配体调控成功实现区域发散性控制: 配体L1驱动亚磺酸钠选择性ε-加成, 而大位阻配体L5则实现η-加成, 高效合成具有重要药用价值的烯丙基砜化合物. 反应条件温和, 底物适用范围广, 具有优异的产率、区域选择性和立体选择性. 此外, 研究还初步探索了该反应的不对称催化版本(11% ee). 机理研究表明: (1)自由基捕获实验排除自由基路径; (2)末端炔基必要性验证(苯基取代物失活); (3)异构体底物生成相同产物, 证实反应统一经由铜二乙烯基亚丙二烯关键中间体25II. 催化循环为: 底物经碱活化形成乙炔基铜中间体25I, 消除五氟苯甲酸酯后生成中间体25II, 在配体调控下亚磺酸钠选择性进攻ε/η位形成25III/25III', 最终质子去金属化得到产物. DFT计算从能量本质上揭示选择性机制: 配体L1作为双齿配体时, 亲核加成在ε位的过渡态能量更低, 而配体L5作为空间位阻较大的单齿配体时, 亲核加成在η位更有利, 这种选择性差异源于相互作用能与扭转能的平衡.
4 铜催化二炔的不对称转化反应
2024年, 叶龙武课题组[32]报道了手性铜催化串联二炔环化/未活化C(sp³)—H插入反应(Scheme 27). 该反应通过前手性N-丙炔基炔酰胺的动力学拆分, 在Cu(MeCN)4PF6和L22的催化作用下, 能够高效、实用地合成一系列多环吡咯, 产率从良好到优异不等, 且对映选择性普遍出色, 剩余二炔底物也能以良好至优异的产率及对映选择性回收. 此外, 该反应不仅构建了通过乙烯基正离子实现的金属催化对映选择性未活化 C(sp³)—H键官能团化过程, 还形成了基于炔烃的不对称未活化C(sp³)—H插入反应. 控制实验中, 氘代标记实验显示氘原子在产物中完全保留; 氢/氘交换实验证实水辅助质子转移参与吡咯环形成; 动力学同位素效应实验表明碳氢键断裂非决速步; 理论计算进一步证实反应涉及乙烯基正离子的C(sp³)—H插入反应机理, 并阐明了对映选择性的来源.
2024年, 朱新启课题组[33]报道了通过串联二炔环化/[1,2]-酰基迁移反应实现的铜催化酯类形式上一碳插入反应(Scheme 28). 反应以Cu(MeCN)4PF6为铜催化剂和双膦配体L23为配体, 在温和条件下以原子经济性的方式合成了多种含有季碳立体中心的2,4-二氢色烯并[3,4-c]吡咯类化合物. 重要的是, 乙烯基正离子中间体的类卡宾反应活性, 是该非贵金属催化[1,2]酰基迁移反应能够发生的关键. 此外, 使用手性双膦配体参与相应的催化不对称反应时, 获得了具有潜力的结果(中等水平的对映选择性). 在标准条件下进行的1.2 mmol规模反应和多样转化反应, 体现了该方法的潜在应用价值. 经DFT计算验证了反应机理: 一价铜配合物活化炔酰胺叁键, 经分子内环化生成乙烯基阳离子中间体27I; 中间体27I通过两条路径被酯基捕获, path a(氧亲核进攻生成六元环中间体27II-1、释放苯甲酰阳离子并形成铜卡宾中间体27III)较path b(羰基加成、环收缩及开环生成中间体27III)更具热力学与动力学优势; 尝试寻找协同[1,2]酰基转移生成中间体27III的过渡态未果, 最终底物辅助[1,4]氢迁移及脱金属生成产物108并再生铜催化剂.
2024年, 叶龙武课题组[34]通过手性铜催化与氮杂环相连的二炔环化, 开发了一种对映选择性一碳扩环反应(Scheme 29). 该反应可高效、原子经济性且多样化地合成一系列含季碳立体中心的珍贵手性吗啉-2-酮110、哌嗪-2-酮112和哌啶-3-酮114, 产率普遍良好至优异, 对映选择性优异. 该方法不仅是基于炔烃的氮杂环不对称一碳扩环反应实例, 也是通过一碳同系化反应实现乙烯基阳离子不对称转化的案例. 为证明方法的实际应用价值, 进行了放大制备实验以及转化实验. 在所有转化过程中, 产物对映纯度未降低, 证明了该方法合成的手性产物的稳定性与衍生潜力. 此外, 通过理论计算阐明了反应机理及对映选择性的来源. 吗啉-2-酮110a形成的反应机理为: 首先, 铜催化剂优先与109a中碳-碳叁键结合形成前驱体I; 铜活化的碳-碳叁键与I的氮丙炔基部分发生分子内亲电环化反应, 生成乙烯基阳离子中间体II; 然后, II中的乙烯基阳离子部分被噁唑烷酮基团分子内捕获, 形成铵中间体III; 之后, 中间体III通过一步1,2-酰基迁移形成六元环中间体IV; 最后, 在水辅助下, 通过两步连续的质子转移发生形式上的[1,4]-H迁移, 随后发生脱金属反应, 生成最终产物110a.
2025年, 叶龙武课题组[35]通过铜催化二炔环化反应, 借助烯基正离子实现了配体控制的发散性不对称插入反应(Scheme 30). 该方法通过在铜催化剂和配体L25或者L26的共同催化下, 能实用且原子经济性地构建一系列手性螺环及稠环多环吡咯化合物, 产物收率通常为中等至优异水平, 化学选择性与对映选择性亦普遍优异. 该反应既是配体调控不对称发散性插入反应中难得的成功实例, 更凭借非重氮路径实现了两项首创: 一是构建出对映选择性1,6-C—H插入反应体系, 二是实现卡宾体对缩醛的不对称插入反应. 通过规模实验和转化实验验证了该不对称发散性方法的实用性. 通过氘标记实验证明了C(sp³)—H键断裂与新键形成位点专一, 无非选择性氢转移; 动力学同位素效应实验表明C(sp³)—H键断裂是C(sp³)—H插入反应的速率决定步骤.
2025年, 叶龙武课题组[36]报道了一种铜催化的(杂)芳烃与烯基正离子的对映选择性C(sp²)—H官能团化反应(Scheme 31). 该反应可实现位阻较大的(杂)芳烃与烯基正离子的对映选择性C(sp²)—H官能团化, 不仅能高效、原子经济性地制备轴手性无环四取代苯乙烯与吡咯乙烯类化合物, 还具备优异的阻转选择性、对映选择性及官能团耐受性. 其突破性在于, 该反应既是首例通过烯基正离子策略构建轴手性烯烃的反应, 也是首例以非贵金属催化二炔环化实现的对映选择性分子间C(sp²)—H官能团化反应. 为验证方法的实用性与科学性, 作者开展了克级规模反应, 结果显示反应可稳定进行. 同时通过多样的产物衍生化、手性有机催化剂合成及在不对称催化中的应用, 进一步证明该方法的合成价值, 生成的多种阻转异构骨架在不对称催化领域具有潜在应用前景. 此外, 借助DFT计算, 清晰阐释了反应机理: 配体-铜物种先与二炔配位, 经分子内环化生成烯基正离子中间体, 再与富电子芳烃亲核结合形成去芳香化中间体, 最终经再芳香化与质子去金属化完成催化循环, 得到目标产物.
5 总结与展望
综上所述, 铜催化远程炔-烯丙基取代反应已经取得显著进展. 本文系统总结了以环状/线形炔-烯丙基酯、乙烯基乙炔碳酸酯以及炔-芳基酯作为单/双亲电试剂, 与各类碳、氮及硫亲核试剂在新型铜催化体系下的远程炔-烯丙基取代反应. 这些反应为构建1,3-烯炔、1,4-烯炔、联烯、螺环化合物以及C—C/C—N/N—N轴手性化合物等重要骨架提供了普适性策略. 就目前而言, 铜催化远程炔-烯丙基取代反应仍有广阔的发展空间: 缺乏多手性中心化合物的立体选择性控制策略; 氧或硫等杂原子亲核试剂参与的炔-烯丙基取代反应体系研究不足. 因此, 当前仍需开发新型催化体系用于复杂分子的合成.
(Zhao, C.)