环丙烷作为一种稳定高张力三元环结构, 广泛存在于萜类、生物碱、核苷和聚酮类等众多活性天然产物中, 也是药物及药物中间体中常见的结构单元[1]. 在药物化学领域, 环丙烷结构能够有效固定药物分子的空间构象, 从而增强药物分子的结构刚性, 提高代谢稳定性. 此外, 环丙烷结构有利于增加药物溶解度、口服生物利用度和活性等[2,3]. 例如, 匹伐他汀作为一种降血脂类药物, 环丙烷结构的引入使其半数抑制浓度IC50从19 nmol/L降低至4.1 nmol/L, 药物活性提高, 一定程度上增强药效[4](Scheme 1). 此外, 环丙烷特殊的价键结构, 使其C—C键长(约0.151 nm)略短于单键(0.153 nm), 键角畸变至60°, 导致环张力能高达113 kJ/mol[5]. 在燃料化学领域, 这一特性被充分利用: 在碳氢燃料分子中引入环丙烷结构, 可显著提高燃料的密度和热值[6,7]. 同时, 环丙烷结构解离能相对较低(272 kJ/mol), 含该结构的碳氢燃料分子反应活性较高, 在燃烧过程中易于解离生成高活性自由基, 从而改善燃料的点火和燃烧性能. 环丙烷凭借其独特的化学结构及性质, 在药物化学与燃料化学领域展现出不可替代的核心价值, 其合成与应用研究对推动医药和能源等产业的发展具有深远影响.
自然界中环丙烷结构的合成途径通常涉及阳离子中间体的碳骨架重排、环丙烷氨基酸的分子内亲核取代(SN1)反应、过渡金属参与的自由基环化反应及光诱导环丙烷化等[8-9]. 化学合成环丙烷结构的主要策略包括卡宾/类卡宾与烯烃的环加成反应、叶立德与烯烃的环丙烷化、金属环丙烷参与的环丙烷化反应、分子内环丙烷化反应及近年来所发展的光、电、酶催化的环丙烷化反应等[1,10-12] (Scheme 2). 关于环丙烷的构建方法已有相关综述报道(表1). 2018年, 唐功利等[9]简要归纳和总结了化学合成和生物合成构筑环丙烷的策略, 两种策略相互促进、并行发展; 同年, Tomilov等[11]以Donor-Acceptor环丙烷化的角度综述了环丙烷结构的构建方法, 主要涉及卡宾/类卡宾及叶立德与烯烃的环化反应; 随后, 该课题组重点关注钯催化的不饱和化合物与重氮甲烷的环丙烷化反应, 系统整理了底物结构和催化剂组分对反应区域选择性及立体选择性影响, 并探讨了重氮甲烷安全制备方法; 2019年, Suero等[13]介绍了光氧化还原催化, 借助光催化生成自由基卡宾或类卡宾自由基作为环丙烷化试剂合成环丙烷环的方法. 近年来, 环丙烷化反应方法学持续创新与发展, 特别是一些新方法、新策略及其相关应用取得了阶段性进展. 例如, Molander等[14]通过光催化产生烷基自由基, 实现惰性烯烃环丙烷化; Giri课题组[15]采用光氧化还原催化体系, 反应在空气或氧气环境下进行, 以4CzIPN为光催化剂, 碘作为共催化剂, 在蓝光照射下实现了非活化烯烃与活性亚甲基化合物的分子间环丙烷化反应; 邹吉军课题组[16-18]采用多种环化方法合成了环丙基高能量密度燃料分子. 鉴于此, 本综述系统总结了环丙烷构建方法, 除经典的合成策略外, 还涉及光、电、酶催化环丙烷化反应, 论述了各类合成策略在药物化学、天然产物及高能量密度燃料合成领域的应用及前景, 并特别介绍了本课题组在环丙烷化反应工业化制备高能燃料的研究工作.
表1 环丙烷构建方法的相关综述报道Table 1 A review of advances in cyclopropane construction methods |
| 年份 | 作者 | 内容 |
|---|---|---|
| 2018 | 唐功利 | 总结了天然产物中环丙烷官能团的化学合成与生物合成策略, 主要包括卡宾参与的环丙烷化、分子内SN2反应、环异构化以及生物合成等策略. |
| 2018 | Yury V. Tomilov | 主要聚焦于供体-受体环丙烷(Donor-acceptor cyclopropanes, DACs)的合成方法, 包括亲核烯烃与重氮化合物和碘叶立德的反应, 以及亲电烯烃与硫叶立德的反应(Corey-Chaykovsky反应). |
| 2021 | Yury V. Tomilov | 系统综述了重氮甲烷(CH₂N₂)催化环丙烷化的最新进展, 包括核心催化剂钯基催化剂(如Pd(OAc)2), 以及安全合成技术和原位生成法, 解决CH₂N₂爆炸性难题; 底物适用性: 单/双取代烯烃、多烯、杂环烯烃均可环丙烷化, 但三取代烯烃需过量CH₂N₂(产率≤50%); 局限性: 不对称环丙烷化效果差(ee<2%). |
| 2019 | Marcos G. Suero | 总结了2017~2019年光氧化还原催化自由基类卡宾环丙烷化的突破性进展. |
| 2021 | 王也铭, 王自坤 | 总结了碘叶立德在有机合成中的研究进展, 其中涉及的环丙烷化反应主要包括金属催化、无金属催化(如PhI(OAc)₂/Bu₄NI体系)、光催化及无催化剂策略. |
1 卡宾参与的环丙烷化反应
卡宾(:CR2)作为一种高活性中间体, 其碳原子拥有两个成键电子对和两个非键电子, 存在两种电子构型, 分别是单线态和三线态. 前者非键电子自旋相反的形式占据同一轨道, 即sp2杂化, 具有亲电性, 含有的空p轨道与烯烃的π电子发生协同反应([2＋1]环加成), 可一步合成环丙烷; 三线态卡宾中非键电子分别占据两个轨道, 即sp杂化, 表现为双自由基的性质, 其中一个未成对电子可以烯烃π电子结合, 形成第一个C—C键, 生成双自由基中间体, 再通过自旋翻转闭合第二个C—C键形成环丙烷. 上述两种卡宾形态均可实现环丙烷的合成. 卡宾高反应活性及轨道对称性匹配的特性, 使其成为构建环丙烷结构单元的高效工具.
1.1 过渡金属催化重氮化合物与烯烃的环丙烷化反应
Pd基催化的环丙烷化反应过程则是从低价钯和烯烃之间形成络合物开始, 与重氮化合物反应得到金属环丁烷中间体之后, 转化为环丙烷产物[8]. 因此, 钯化合物催化烯烃环丙烷化仅适用于位阻较小的烯烃底物. Pd基催化剂对烯烃的环丙烷化的高活性还表现在其他方面, 如Pd(0)配合物能够高效地促进卡宾中间体的形成和转移, 并且与手性配体结合时, 通过金属中心的电子和空间效应, 可精确控制反应的立体选择性; Cu等催化剂需要在更高的温度或更长的反应时间才能达到相同的效果, 并且手性控制效果较弱. 此外, Pd(0)催化剂对烯烃的电子性质更敏感, 可优先与缺电子烯烃反应, 缺电子烯烃更容易接受Pd(0), 从而增强配位键的稳定性, 促进后续环化的反应.
重氮甲烷作为重氮化合物中分子利用率和反应活性较高的物质, 其分解副产物仅有一分子N2, 是用途较广泛的有机试剂之一, 但其存在高毒性、高挥发性和爆炸性等缺陷. 1984年发现重氮甲烷可作为卡宾试剂参与环化反应, 在Pd(0)-烯烃配合物参与降冰片二烯等环烯的环丙烷化反应中, CH2N2的加入使最初的烯烃配合物溶液体系变成黄色, 而CH2N2的进一步加入诱导了反应, 并生成对应的环丙烷[26]. Dzhemilev等[27]探究了金属钯催化剂催化重氮甲烷与环烯烃的环丙烷化反应, 结果表明反应中底物的反应活性随着环的增大而逐渐提高. 反应中烯烃位阻的大小也对产物的收率有显著影响, 对反应结果监测发现, 采用(PhCN)2PdCl2作为催化剂时, 环丙烷结构几乎仅在位阻效应弱的双键处形成, 而在高位阻的双键处很难形成, (PhCN)2PdCl2催化剂受烯烃底物的位阻效应影响尤为显著[28].
Dzhemilev等[27]比较了一系列烯烃在钯催化剂下的反应效果, 结果如表2所示. 以降冰片烯的催化反应速率为基准, 序号2所对应的烯烃的反应速率高于降冰片烯, 这源于其分子结构的C=C双键数是降冰片烯的2倍, 显著增加了被催化剂和CH2N2进攻并发生环丙烷化反应的概率. 序号3和4对应的烯烃均具有比降冰片烯更大的环张力, 使其更容易和催化剂发生配位作用并发生环丙烷化反应; 序号5所对应的底物由于C=C双键周围空间位阻较大且分子整体尺寸较大, 使其环丙烷化反应受到一定程度的抑制. 这些结果表明Pd(OAc)2等Pd2＋催化剂有着相似的催化活性, 对底物烯烃的空间效应十分敏感, 并倾向于促进高张力烯烃的环丙烷化.
表2 系列烯烃在Pd(OAc)2、Pd(acac)2和(Ph3P)2PdCl2催化下的相对反应速率Table 2 Relative reaction rates of a series of olefins catalyzed by Pd(OAc)2, Pd(acac)2, and (Ph3P)2PdCl2 |
| 序号 | 底物 | 产物 | 相对反应速率 | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Pd(OAc)2 | Pd(acac)2 | (Ph3P)2PdCl2 | |||
| 1 |  |  | 1 | 1 | 1 |
| 2 |  |  | 1.05 | 1.33 | 1.12 |
| 3 |  |  | 2.25 | 3.00 | 3.80 |
| 4 |  |  | 2.50 | 1.68 | 1.86 |
| 5 |  |  | 0.08a | 0.10 | — |
| 6 |  |  | 0.02 | 0.08 | 0.03 |
| 7 |  |  | ≈0.001 | ≈0.001 | <0.002 |
| 8 |  |  | 0.18 | 0.24 | 0.24 |
a Catalyst: (PhCN)2PdCl2. |
1.2 偕二卤卡宾参与的环丙烷化反应
尽管直接通过卡宾与烯烃的[1＋2]环加成是构建环丙烷最简单的方法, 但游离的亚甲基卡宾(:CH2)十分不稳定, 一般要借助特定的金属前体形成对应的金属卡宾再完成后续转化. 相比之下, 二卤卡宾(:CX2, X=F, Cl, Br)因为卤素的吸电性, 使其比游离亚甲基卡宾具有更高的稳定性. 十九世纪中叶, 研究发现CHCl3在醇的碱性溶液中会发生分解. 1954年, Doering与Hoffmann将环己烯溶于KOtBu的tBuOH溶液中, 低温下逐滴加入CHCl3, 最终得到双环产物[29](Scheme 6). 研究发现, CHCl3在强碱的作用下会发生α-消除, 形成二氯卡宾(:CCl2), 后者进一步与烯烃底物环化. 反应过程中体系明显放热, 同时生成KCl沉淀. 与此类似, 其他卤仿(CF3H、CHBr3)也能在碱性条件下产生相应的二卤卡宾.
此类反应通常在室温条件下进行, 条件较为温和, 反应速率较快, 产率也较高, 对底物的适用范围也较为广泛, 尤其是对多取代的高位阻烯烃环化具有更高的反应活性, 并且对许多官能团具有较好的耐受性. 其缺点是产生的二卤卡宾活性很高, 易发生副反应, 如卡宾的插入反应. 此外, 氯仿等试剂具有一定的毒性, 对环境不友好. 产物所包含的两个卤素取代基可能需要进一步修饰, 比如在药物或燃料分子合成中, 需将反应所得的偕二卤还原, 这会导致经济性差等问题.
针对卤素修饰这一问题, Wood等[31a]报道了偕二溴环丙烷在温和条件下的脱卤还原法, 这为合成纯环丙烷提供了一种简便、绿色的方法. 该方法使用0.5~5.0 mol%的TMPhen-镍作为催化剂, 采用氢化物源(如硼氢化钠)激活后, 可对二溴环丙烷进行选择性脱卤. 双还原反应(脱除两个卤素)在20~45 ℃下可一步实现. 该方法在催化剂中镍负载量较低且没有配体或有2,2'-联吡啶的情况下, 不仅可合成单溴环丙烷化合物, 还能合成单氚代或双氚代环丙烷类似物, 如Scheme 8所示. 除此之外, 偕二卤环丙烷脱卤素方法还发展的有烷基锂还原、催化氢化还原和电化学还原等(Scheme 9)[31].
二卤卡宾对较高位阻烯烃的环化具有较好的选择性, 其中高活性卡宾导致的副反应可通过开发新型二卤代试剂, 如含氟试剂等改善. 对于纯环丙烷结构的合成, 需要对烷化产物进行脱卤还原, 但上述还原体系还存在需要使用有毒、危险的富氢试剂, 且烷基锂价格昂贵, 催化氢化反应催化剂负载高, 反应选择性差、活泼碱金属易燃以及电还原体系复杂等问题. 为解决这一问题, 发展脱卤素的新催化还原体系(如采用相对廉价的还原金属Zn等)是未来二卤卡宾制备环丙烷的重要方向.
1.3 Simmons-Smith环丙烷化反应
1958年, Ronald Smith和Howard Simmons报道使用甲烷、活性锌粉与烯烃制备环丙烷类化合物的方法. 该方法涉及碘甲基锌(铜)类卡宾中间体, 属于一种类金属卡宾反应. 反应历程如Scheme 10所示[32]. Simmons- Smith环丙烷化反应适用于多种富电子及缺电子的烯烃底物, 反应机理为协同反应机制. 首先由CH2I2与锌粉反应形成活性卡宾体, 之后按照亚甲基转移路径与烯烃形成类似于“蝴蝶型”过渡态, 从而进一步转化为环丙烷类产物和碘化锌. 反应通过协同的[2＋1]环加成进行, 即两个新的碳-碳键同时形成, 避免了分步反应中可能的中间体旋转或异构化, 此外反应中间体与烯烃形成的环状三中心过渡态, 锌原子在此过程中起到稳定作用, 通过空间和电子效应固定烯烃构型, 维持原有立体化学, 所以该反应具有优异的立体选择性, 并且底物的立体化学决定产物最终构型[33]. 例如, Z型的1,2-二取代烯烃参与反应可选择性得到顺式(cis)的1,2-二取代环丙烷, 反之则为反式(trans), 并且由于试剂的亲电子特性, 富电子烯烃的环丙烷化反应速率想对更快, 但取代基较多的烯烃, 由于其位阻较大, 通常会导致反应速率降低.
该反应对于底物烯烃结构以及所含官能团等表现出一些独有的特性[34]. 例如, 当烯烃含有杂原子官能团, 如羟基、乙酸根和甲氧基等, 这些官能团有很强的诱导效应, 有机锌试剂会在离官能团较近的一侧进行反应, 这样可以提高反应的活性或者立体选择性; 环状烯醇参与反应时, 立体化学结果和环大小有关: 五元环、六元环和七元环具有很高的顺式非对映选择性, 而更大的环一般得到的是反式非对映选择性产物. 此外, 碘或氯甲基碘化钐(Sm/Hg/CH2I2)在多个双键存在时, 对烯丙醇位的双键具有很好的化学选择性, 而二烃基(碘甲基)铝(i-Bu3Al/CH2I2)在烯丙醇位双键存在时对无官能团烯烃有很好的选择性. 当然该反应也存在难以解决的痼疾, 例如常规采用的二碘甲烷具有自燃性, 且与锌反应经常表现出反应延迟并突然放热的现象, 这在大规模的生产中尤为明显, 给安全生产带来巨大压力. 1982年, Repič等[35]发现采用超声波激活锌, 可使反应顺利进行, 且在一定程度上减缓了延迟放热效应. 另外, 由于类碳锌的亲电性质, 溶剂的选择对反应有很大的影响, 随着溶剂碱度的增加, 环丙烷化速率降低. 为提高反应效率, 研究人员在Et2Zn-CH2I2体系中添加有机酸RCOOH, 发现反应效果提高显著[3]. 例如以甲基苯乙烯为底物参与环丙烷化时, 所加入RCOOH的酸性越强, 底物的转化率就越高, 添加CF3COOH后的反应效果最明显, 在反应1 h后甲基苯乙烯的转化率便达到了100%. 但CF3COOH催化的反应存在成本过高, 环境危害较大等问题. 为解决这一问题, Liu等[36]采用湿浸渍法制备了一系列高活性的固体酸催化剂, 其中5% HPW/MCM-41在用于双环戊二烯的环丙烷化中转化率和双环产物的选择率分别为93.4%和55.7%, 均优于CF3COOH催化.
可见反应体系中的催化剂是影响此类反应效率的重要因素, 除超声的方式以及三氟乙酸等试剂外, 未来还可发展光、电等催化的新体系以及探索新的溶剂体系. 开发新型催化剂体系也是Simmons-Smith反应发展的一个重要方向, 包括稀土金属配合物的应用, 利用其独特电子性质增强反应效率; 也可采用纳米催化剂, 利用纳米Zn、Cu或Pd颗粒的高比表面积和活性, 提高反应效率并降低催化剂用量; 抑或是将金属催化剂负载于多孔材料(如MOFs、COFs)或磁性纳米颗粒上, 便于回收与重复使用.
2 叶立德参与的环丙烷化反应
2.1 硫叶立德(Corey-Chaykovsky反应)
硫叶立德相对于前文所属卡宾前体更加稳定, 环丙烷化反应的副产物通常为二烷基亚砜, 对环境友好, 可以在相对温和的条件下进行环丙烷化反应, 但其反应活性相对较低, 难以精确控制产物的立体构型.
2.2 碘叶立德参与的环丙烷化反应
2017年, Murphy等[44]报道了一种碘叶立德与烯烃快速、温和且无金属催化剂的分子间环化反应. 在PhI(OAc)2•Bu4NI存在下, 1,3-二羰基碘叶立德可与多种结构类型的取代烯烃进行反应, 得到了29种环丙烷化产物, 且收率高达97%. 实验数据表明, 不同类型的碘源均可与PhI(OAc)2配合使用, 生成环丙烷化产物. 2018年, Li等[45]提出了碘苯叶立德与缺电子烯烃的分子间环丙烷化反应, 如Scheme 17所示. 这类反应在无任何催化剂存在且室温条件下, 在短时间内可以实现完全转化. 重要的是, 这类反应在水中甚至在无溶剂条件下都能很好地进行, 这为具有不同取代基和官能团的乙烯基环丙烷提供了一种绿色、方便、有效的方法.
叶立德作为一类高效的卡宾前体, 一定程度上可替代具有危险性的重氮化合物, 且特别适用于烯烃的环丙烷化反应. 随着针对碘叶立德反应特性和用途研究的不断深入, 越来越多包含碘叶立德的新类型反应正在被开发, 虽然其适用于多种亲电烯烃以及酮、酰胺基烯烃的环化反应, 并且对于多种官能团具有良好的耐受性, 但对于不对称环丙烷化反应的开发较少, 且对映选择性较低.
3 金属环丙烷参与的环丙烷化反应
3.1 Kulinkovich反应
由于其活性中间体为钛杂环丙烷中间体, 相当于1,2-碳负离子等价物, 对羰基进行两次烷基化, 且采用复杂的格式试剂参与反应, 可使反应具有良好的非对映选择性. 该反应的优势在于其高效的反应活性以及简单的步骤, 适用于多种羧酸酯和酰胺, 底物的适用范围较广, 且能生成特定构型的环丙烷, 催化剂也易于制备和使用. 但其缺点也很明显, 如钛催化剂较为昂贵, 对空气和水分较为敏感, 需在惰性气氛中进行反应, 且R1基团对反应的进行影响较大. 当R1基团为芳酯基时反应难以发生, 空间位阻也对反应速率产生影响.
4 光、电、酶催化环丙烷化反应
4.1 光催化环丙烷化
相比于金属卡宾/类卡宾与烯烃的环丙烷化反应, 通过自由基途径完成烯烃环丙烷化的报道较少. 近年来, 随着光氧化还原催化领域研究的发展, 各种不同类型的化学转化都可通过这种策略得到实现[51].
2015年, Guo等[53]最先使用Ru(bpy)3Cl2•6H2O作为光氧化还原催化剂, 室温下能以优异的收率实现2,2-二溴代丙二酸二乙酯对苯乙烯类化合物的环丙烷化. 他提出反应过程中C1合成子连续经历了两次SET, 首先在还原态Ru(bpy)3＋催化活性物种的作用下形成α-溴代碳自由基, 由于后者的α位修饰了两个强吸电子基团, 很容易进一步单电子还原得到相应的碳负离子中间体后, 再与烯烃底物Michael加成, 随后发生分子内的亲核取代得到最终的环化产物. 该反应具有良好的选择性, 无论是使用顺式(Z)还是反式(E)的烯烃作为原料, 最终都会得到反式(trans)的环丙烷. 不过, 所考察的烯烃结构较为特殊, 局限于活化的苯乙烯类化合物, 且碳碳双键的一侧需要同时修饰两个吸电子取代基(Scheme 25).
从以上内容可以看出, 借助光氧化还原催化体系实现烯烃的环丙烷化不仅条件更加温和, 绝大多数情况下反应在室温便可顺利进行, 还能构建一些传统方法难以得到的分子结构, 如Charette课题组[54]采用二碘甲基频哪醇硼酸酯作为自由基源合成含硼环丙烷. 美中不足的是, 受反应机制的影响, 这种策略一般无法用来合成顺式(cis)的环丙烷.
4.2 电催化环丙烷化
除光催化外, 电催化是构建环丙烷的另一种可行的方式, 且其过程具有出色的区域选择性. 亚甲基化合物是构建环丙烷结构理想的C1组分, 当分子中存在两种类型的碳-碳双键时, 反应优先在末端烯烃上发生; 在特定情况下, 如形成更稳定的三级碳自由基中间体时, 反应也能选择性地在内部烯烃位置进行.
尽管电催化环丙烷化方法对于底物的兼容性较好, 能适用于各种亚甲基化合物以及取代的乙烯基三氟硼酸盐等, 并且反应的条件较为温和, 也无需采用如重氮甲烷、溴化碘等危险试剂. 此外该方法具有出色的区域选择性, 当分子中存在两种类型的碳碳双键时, 反应优先在末端烯烃上发生; 在特定情况下, 如形成更稳定的三级碳自由基中间体时, 反应也能选择性地在内部烯烃位置进行. 该方法也存在一定局限性: 主要体现为对反应设备要求较高, 需配备专用的电化学合成装置(如电极、电解池等), 这些设备不仅需具备良好的性能和稳定性, 也增加了实验成本与操作复杂度. 反应的机理也较为复杂, 涉及单电子转移、自由基加成和中间体捕获等多个步骤, 并且反应对溶剂和电解质的选择较为敏感, 不同的溶剂和电解质可能会影响反应的活性、选择性和产率, 需要进行大量的筛选和优化工作, 工业化道路还很长.
4.3 酶催化环丙烷化
Key等[57]将天然血红素蛋白(P450酶)中的铁替换为铱, 构建Ir(Me)-PIX人工金属酶(基于CYP119骨架), 并通过定向进化对活性位点突变, 如L69、V254等, 优化酶活性和立体选择性, 从而提高环化底物的普适性. 该酶催化环丙烷化体系还具有独特的底物选择性, 例如在混合烯烃(如1-辛烯与2-辛烯)中, 优先催化反应性较低的2-辛烯, 而传统金属催化剂倾向反应性更高的末端烯烃.
虽然酶催化环丙烷化选择性较高, 能够精确地控制环丙烷产物的构型和手性, 合成出具有特定立体结构的环丙烷化合物, 非常适用于药物分子的合成. 酶催化反应通常在温和的条件下进行, 如常温、常压和水相等, 不需要使用有毒有害的有机溶剂和强酸强碱等试剂, 并且酶在反应后, 可以通过一定的方法进行回收和重复使用, 提高了酶的利用率和经济性. 然而, 酶本身存在的稳定性问题是限制此类方法应用开发的最大障碍, 酶在反应过程中可能会受到各种因素的影响, 如温度、pH值、有机溶剂和金属离子等, 导致酶的活性降低或失活, 影响反应的进行和产物的收率. 此外, 目前酶的生产、纯化和使用成本相对较高, 工业生产仍具有较大的挑战性.
5 分子内环丙烷化反应
5.1 金属还原法构建环丙烷
1882年, Freund[61]合成了环丙烷, 其在用钠处理1,3-二溴丙烷时, 将反应产生的气体收集, 用氢碘酸处理得到溴代丙烷, 再用液溴处理得到相应的1,3-二溴丙烷, 从而确定生成的气体为环丙烷. 在此基础上, Gustavson[62]采用锌粉代替钠, 提高了福兰特反应的反应温度和产率, 并且合成出有取代基的环丙烷. 但该反应只适用于伯、仲卤代烃. Hass等[63]在Gustavson的研究基础上, 在反应中加入碘化钠, 使反应速率和产率得到大幅度的提高(Scheme 28). 作为最早发现的环丙烷化合成方法, 反应涉及活泼金属以及强腐蚀性的试剂, 难以实现工业化, 所以后续研究较少.
5.2 Wolff-Kishner反应
5.3 Favorskii缩环反应
5.4 丙二酸烷基酯与活化双键的环丙烷化反应
上述逐个构建环丙烷的方法需在特定的分子结构的前提下才可进行, 如含端溴取代的烷烃、不饱和醛酮等, 相比于Simmons-Smith等方法, 此类方法缺乏底物的普适性.
6 环丙烷构建方法的应用进展
6.1 药物化学
特定取代基修饰的环丙烷具有一定的动力学稳定性, 许多天然产物中存在这种片段, 其中一些还能发挥独特的生物活性. 相比其他的烷基, 环丙基不仅能提高药物分子的结构刚性, 更有效地固定其与生物靶点作用的构象, 同时还具有更优的代谢稳定性. 因此许多药物中也含有环丙烷结构.
此外, 如Scheme 34所示, 重氮化合物衍生的金属卡宾也可参与多种类型的环丙烷化反应, 但在设计环丙烷化过程时需注意规避其他副反应途径(如C—H键插入). 重氮化合物与烯烃混合时也要控制添加速率, 避免卡宾直接发生二聚. 2008年, Chen等[67]采用重氮化合物衍生的金属卡宾开发了一种优于Simmons-Smith方法的公斤量级合成选择性血清再吸收抑制剂的路线, 其间涉及对乙烯基吲哚7进行不对称环丙烷化. 他们选择[RuCl2(p-cymene)]2作为Ru催化前体, (R,R)-Pybox作为手性三齿氮配体, 重氮乙酸乙酯用作卡宾前体, 能以良好的收率和立体选择性(dr=10∶1, ee=86%)得到反式(trans)的环丙甲酸酯8a, 后者的酯基水解则可获取相应的环丙甲酸9a.
2023年, 沈敬山课题组与Vigonvita生物医药公 司[70]联合研发了一种抗病毒药物Tecovirimat的规模化制备工艺(Scheme 36), 其核心步骤是通过环己烯的二氯环丙烷化反应构建关键中间体. 该研究团队采用苄基三乙基氯化铵(TEBA)作为相转移催化剂, 在碱性条件下, 氯仿分解生成的活性二氯卡宾(:CCl2)与环己烯(15)发生高效环加成反应, 成功制备了7,7-二氯二环[4.1.0]庚烷(16), 收率达到75%. 由于该反应为放热过程, 实验中采用逐滴加入NaOH水溶液的方式控制反应速率, 并将反应温度严格维持在50~60 ℃范围内, 以确保实验安全. Tecovirimat作为一种广谱抗病毒化合物, 对猴痘病毒及其他正痘病毒属病原体具有显著的抑制活性.
6.2 天然产物全合成
天然产物经过生物体长期的自然选择和优化, 往往具有独特的结构以及和特定靶标相互结合的能力, 环丙基是其中非常重要的结构, 也是其与特定靶标结合的关键所在.
1977年, Cory团队[71]对二卤卡宾在有机合成中的应用进行了充分发掘(Scheme 37). 他们在构建倍半萜类天然产物Ishwarane (24)的稠合三环结构22时, 采用CBr4作为二溴卡宾(:CBr2)的前体, 在－78 ℃的低温下与过量的MeLi作用, 形成的(:CBr2)再对烯烃21二溴环丙烷化. 原位生成的二溴卡宾(:CBr2)与烯烃21发生二溴环丙烷加成. 进一步通过温度调控策略, 体系升温至－30 ℃时, 中间体21中的二溴环丙烷结构在MeLi作用下经历锂-卤交换反应, 生成高活性环丙基卡宾23. 该卡宾物种通过选择性插入桥头甲基的C—H键, 最终实现目标产物的高效合成. 该研究为卡宾介导的环化反应在复杂分子合成中的应用提供了重要范例.
2001年, 从真菌Omphalotus illudens中分离得到倍半萜烯(＋)-Omphadiol (32). 该天然产物分子中包含5-7-3环系结构, 六个连续的手性中心. 为合成此结构, Kalesse等[72]采用了一种立体选择性合成反式环戊烷的方法, 首先对双环烯酮25进行共轭加成, 然后与27进行羟醛缩合得到28. 该序列利用降冰片烯的屏蔽效应来确保烯酮官能化从凹面发生, 然后对高级中间体29进行快速真空热解, 以75%的产率得到高度取代的环戊烷30. 最后, 通过后续反应得到的31在Simmons-Smith反应条件下合成倍半萜烯(＋)-Omphadiol 32 (Scheme 38).
2012年从Pallavicinia ambigua的提取物中分离出Pallambins A (33)和B (34)[73], 其全合成工作中都面临着巨大的挑战, 尤其是四环[4.4.03,5.02,8]癸烷核心, 该核心包括一个受阻的环丙烷. Ebner等[74]在全合成的Pallam- bins A和B的方案中, 计划在安装甲基之前引入环丙烷. 因此, 设想了二烯烃36的非对映选择性Simmons-Smith环丙烷化, 然后是剩余外烯烃的非对映选择性氢化. Diene 36是由喷黄酚(38)和丙烯酸甲酯之间的Diels- Alder反应制备的. 36在Denmark的反应条件生成环丙烷35, 产率为85%, 作为单一非对映异构体. 随后用Wilkinson催化剂还原剩余的烯烃, 以96%的收率得到酯39. 天然产物的四环核心通过重氮转移和C—H插入40制备, 得到二酮42, 总产率为76%. 最后Ebner等[74]采用钯基催化剂催化环丙烷化反应合成44, 然后在进行羟醛缩合, 产生Pallambins A和B (Scheme 39).
6.3 高能量密度液体碳氢燃料
本课题组开发了新型磷取代呋喃配体, 构建了其与醋酸钯配位的均相钯催化剂, 在重氮甲烷参与的环状烯烃催化环丙烷化反应中, 展现出优异的反应活性和稳定性. 基于该新型钯配位催化剂, 本课题组相继突破了脲前驱体可控分解原位制备高危重氮甲烷、多环烯烃高效环丙烷化、多段鼓泡塔设计等一系列关键技术, 于2017年实现了重氮甲烷法连续安全高效合成环丙烷基多环烃燃料的工业化, 并应用于我国多型特种高速飞行器. 基于开发的催化环丙烷化反应技术, 进一步拓展应用于高附加值医药中间体环丙胺类化合物的低成本高效合成. 此外, 为了解决均相催化剂贵金属回收困难导致的高成本问题, 本课题组系统开展了负载型非均相金属催化剂研究, 研制出钯基-氮掺杂碳的催化剂, 实现了其在以重氮乙酸乙酯为原料的环丙烷化反应体系中的多次重复使用, 为环丙烷化工业用均相催化剂的“非均相化”提供了坚实的技术基础[82].
7 结论与展望
环丙烷作为一类高张力、高反应活性的三元环结构单元, 在药物化学、天然产物合成及高能量密度燃料开发等领域展现出极其重要理论和应用研究价值. 尽管现有方法(如过渡金属催化重氮化合物、Simmons-Smith反应、光催化体系等)已实现环丙烷结构的构建, 但在反应选择性、安全性和绿色性等方面仍有较大提升空间. 未来需重点在以下方向进行深入思考和研究:
新型高效催化剂的构筑: 当前环丙烷化工业生产中, ppm (parts per million)级负载量的均相贵金属催化剂虽能实现高效催化, 但高昂成本仍是显著瓶颈, 难以分离回收的特性进一步加剧了资源浪费. 为此, 开发廉价金属催化剂与纳米负载非均相催化剂成为突破方向, 如铜、铁、钴等储量丰富的廉价金属已展现出替代潜力, 在特定环丙化体系中可维持较高产率并大幅降低成本; 纳米负载非均相催化剂通过将活性组分固定于二氧化硅和碳纳米管等载体, 既能提升催化活性与稳定性, 又便于分离回收, 且适配固定床反应器等工业场景需求, 未来通过调控载体织构性质、纳米粒子种类与结构形貌等可实现催化性能的进一步提升, 从而为环丙化反应的低成本、工业化应用提供了可行路径.
绿色安全新方法的探索: 现有方法主要依赖于重氮甲烷、卤仿等高危试剂, 尽管通过实验手段与工程化技术能一定程度降低反应风险, 却不可避免地增加了成本投入与控制环节的复杂性. 因此, 环境友好型合成策略仍是未来研究的重要目标, 其中生物酶催化和光催化是重点发展方向. 通过定向进化技术改造环丙烷合成酶, 扩大其对非天然烯烃的识别范围, 提升酶对长链烯烃的催化活性. 同时, 利用微生物代谢途径实现辅酶再生, 有效降低酶催化的成本, 为生物转化从实验室规模向公斤级制备拓展提供了可行路径, 进而推动环丙烷合成向更绿色、安全、经济的方向发展. 利用光催化体系(如LED蓝光激发碘叶立德)可实现无金属参与的反应, 通过双自由基中间体的精准调控(如光催化双自由基路径), 有望突破传统高活性自由基反应控制难题, 实现对复杂分子(如萜类天然产物)的定向合成.
新兴环丙化反应机理深入研究: 传统的环丙烷化反应机理研究相对较为深入, 而光、电和酶等新兴环丙烷化反应是未来的重要发展方向, 但反应机理研究整体薄弱, 后续需借助先进物理、化学表征以及AI技术, 结合理论分析, 深度解析反应动力学和作用机制, 为高效、高选择性构建环丙烷结构提供关键理论支撑. 例如, 光催化中需明确光激发态物种的生成路径与反应活性, 通过原位光谱技术捕捉激发态中间体的动态变化; 电催化中需解析电极表面电子转移规律及电场对反应中间体稳定性的影响; 酶催化则需结合晶体结构分析, 揭示酶活性中心与底物的特异性结合模式及构象变化对反应路径的调控. 不对称合成机理研究则通过手性催化剂与底物的立体匹配模型, 结合理论计算, 揭示手性诱导过程中过渡态的空间构型, 明确取代基电子效应与空间位阻对对映选择性的影响, 为设计高对映体过量值的催化体系提供分子层面的理论依据.
合成方法工业应用安全性设计: 重氮化合物参与的烯烃催化环丙烷化具有原子利用率高和一步成环的显著优势, 潜在工业价值巨大, 但是重氮化合物感度高和毒性大是其致命缺陷, 因此, 在其规模化利用的过程中需特别注意安全问题. 利用微流控系统的微通道特性, 可实现前体化合物(如甲基亚硝基脲)与钯催化剂/碱的高效混合, 原位可控生成重氮甲烷, 在此基础上, 通过严格控制反应液浓度和停留时间, 能显著降低重氮甲烷在体系中的累积量, 抑制其自聚爆炸风险. 此外, 借鉴微流控系统的连续化操作特性, 可采用模块化设计实现原料输送、反应与产物分离的闭环流程, 避免人工接触高风险中间体. 并且, 可实时监测通道内温度、压力及pH值, 联动调控进料速率与催化剂浓度, 防止局部过热或浓度骤升引发的副反应. 上述相关安全性设计为重氮甲烷环丙化的工业化放大提供了安全可控的技术支撑.
(Lu, Y.)