REVIEWS

Advances in the Construction Methods of Cyclopropane Skeleton and Their Applications

  • Junfeng Guo ,
  • Chunying Li , * ,
  • Ronggui Hu ,
  • Haojie Rong ,
  • Jiangwei Li ,
  • Yongmei Du ,
  • Yue Qin ,
  • Jian* Lü , * ,
  • Dao'an Sun , *
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  • State Key Laboratory of Fluorine & Nitrogen Chemical, Xi'an Modern Chemistry Research Institute, Xi'an 710065

Received date: 2025-10-03

  Revised date: 2025-10-16

  Online published: 2025-11-11

Supported by

Open Fund of State Key Laboratory of Fluorine & Nitrogen Chemical New Materials(FDKFJJ202502)

National Special Support Program for High Level Talents(J-10-16-2024036)

Abstract

The cyclopropane skeleton holds significant theoretical and practical value in diverse fields, such as medicinal chemistry and fuel chemistry, owing to its highly strained ring structure and favorable lipophilicity. This review systematically summarizes the strategies developed over the past two decades for constructing the cyclopropane framework, including cycloaddition reactions of carbenes and carbenoids with alkenes, ylide-mediated cyclizations, metallocyclopropane-involved cyclopropanations, intramolecular cyclopropanations, as well as emerging photocatalytic, electrocatalytic, and enzymatic cyclopropanation methods. Emphasis is placed on the mechanistic pathways, substrate compatibility, and stereoselectivity of the products. Furthermore, this review highlights the recent advances in the application of cyclopropane construction strategies across various domains, such as drug development (e.g., synthesis of antiviral and neuroregulatory agents), total synthesis of natural products, and the design of high-energy-density fuel molecules. Finally, the future development prospects of cyclopropane synthesis are discussed, pointing to the importance of novel high-efficiency catalysts (e.g., nano-supported and porous framework catalysts), advanced photocatalytic technologies, and greener synthetic methodologies as key research directions.

Cite this article

Junfeng Guo , Chunying Li , Ronggui Hu , Haojie Rong , Jiangwei Li , Yongmei Du , Yue Qin , Jian* Lü , Dao'an Sun . Advances in the Construction Methods of Cyclopropane Skeleton and Their Applications[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2026 , 46(2) : 379 -398 . DOI: 10.6023/cjoc202507041

环丙烷作为一种稳定高张力三元环结构, 广泛存在于萜类、生物碱、核苷和聚酮类等众多活性天然产物中, 也是药物及药物中间体中常见的结构单元[1]. 在药物化学领域, 环丙烷结构能够有效固定药物分子的空间构象, 从而增强药物分子的结构刚性, 提高代谢稳定性. 此外, 环丙烷结构有利于增加药物溶解度、口服生物利用度和活性等[2,3]. 例如, 匹伐他汀作为一种降血脂类药物, 环丙烷结构的引入使其半数抑制浓度IC50从19 nmol/L降低至4.1 nmol/L, 药物活性提高, 一定程度上增强药效[4](Scheme 1). 此外, 环丙烷特殊的价键结构, 使其C—C键长(约0.151 nm)略短于单键(0.153 nm), 键角畸变至60°, 导致环张力能高达113 kJ/mol[5]. 在燃料化学领域, 这一特性被充分利用: 在碳氢燃料分子中引入环丙烷结构, 可显著提高燃料的密度和热值[6,7]. 同时, 环丙烷结构解离能相对较低(272 kJ/mol), 含该结构的碳氢燃料分子反应活性较高, 在燃烧过程中易于解离生成高活性自由基, 从而改善燃料的点火和燃烧性能. 环丙烷凭借其独特的化学结构及性质, 在药物化学与燃料化学领域展现出不可替代的核心价值, 其合成与应用研究对推动医药和能源等产业的发展具有深远影响.
图式1 环丙烷对药物药效以及燃料密度和体积热值的影响

Scheme 1 Influence of cyclopropane on pharmacological efficacy as well as fuel density and volumetric calorific value

自然界中环丙烷结构的合成途径通常涉及阳离子中间体的碳骨架重排、环丙烷氨基酸的分子内亲核取代(SN1)反应、过渡金属参与的自由基环化反应及光诱导环丙烷化等[8-9]. 化学合成环丙烷结构的主要策略包括卡宾/类卡宾与烯烃的环加成反应、叶立德与烯烃的环丙烷化、金属环丙烷参与的环丙烷化反应、分子内环丙烷化反应及近年来所发展的光、电、酶催化的环丙烷化反应等[1,10-12] (Scheme 2). 关于环丙烷的构建方法已有相关综述报道(表1). 2018年, 唐功利等[9]简要归纳和总结了化学合成和生物合成构筑环丙烷的策略, 两种策略相互促进、并行发展; 同年, Tomilov等[11]以Donor-Acceptor环丙烷化的角度综述了环丙烷结构的构建方法, 主要涉及卡宾/类卡宾及叶立德与烯烃的环化反应; 随后, 该课题组重点关注钯催化的不饱和化合物与重氮甲烷的环丙烷化反应, 系统整理了底物结构和催化剂组分对反应区域选择性及立体选择性影响, 并探讨了重氮甲烷安全制备方法; 2019年, Suero等[13]介绍了光氧化还原催化, 借助光催化生成自由基卡宾或类卡宾自由基作为环丙烷化试剂合成环丙烷环的方法. 近年来, 环丙烷化反应方法学持续创新与发展, 特别是一些新方法、新策略及其相关应用取得了阶段性进展. 例如, Molander等[14]通过光催化产生烷基自由基, 实现惰性烯烃环丙烷化; Giri课题组[15]采用光氧化还原催化体系, 反应在空气或氧气环境下进行, 以4CzIPN为光催化剂, 碘作为共催化剂, 在蓝光照射下实现了非活化烯烃与活性亚甲基化合物的分子间环丙烷化反应; 邹吉军课题组[16-18]采用多种环化方法合成了环丙基高能量密度燃料分子. 鉴于此, 本综述系统总结了环丙烷构建方法, 除经典的合成策略外, 还涉及光、电、酶催化环丙烷化反应, 论述了各类合成策略在药物化学、天然产物及高能量密度燃料合成领域的应用及前景, 并特别介绍了本课题组在环丙烷化反应工业化制备高能燃料的研究工作.
图式2 环丙烷化构建策略

Scheme 2 Construction strategy of cyclopropanation

表1 环丙烷构建方法的相关综述报道

Table 1 A review of advances in cyclopropane construction methods

年份 作者 内容
2018 唐功利 总结了天然产物中环丙烷官能团的化学合成与生物合成策略, 主要包括卡宾参与的环丙烷化、分子内SN2反应、环异构化以及生物合成等策略.
2018 Yury V. Tomilov 主要聚焦于供体-受体环丙烷(Donor-acceptor cyclopropanes, DACs)的合成方法, 包括亲核烯烃与重氮化合物和碘叶立德的反应, 以及亲电烯烃与硫叶立德的反应(Corey-Chaykovsky反应).
2021 Yury V. Tomilov 系统综述了重氮甲烷(CH₂N₂)催化环丙烷化的最新进展, 包括核心催化剂钯基催化剂(如Pd(OAc)2), 以及安全合成技术和原位生成法, 解决CH₂N₂爆炸性难题; 底物适用性: 单/双取代烯烃、多烯、杂环烯烃均可环丙烷化, 但三取代烯烃需过量CH₂N₂(产率≤50%); 局限性: 不对称环丙烷化效果差(ee<2%).
2019 Marcos G. Suero 总结了2017~2019年光氧化还原催化自由基类卡宾环丙烷化的突破性进展.
2021 王也铭, 王自坤 总结了碘叶立德在有机合成中的研究进展, 其中涉及的环丙烷化反应主要包括金属催化、无金属催化(如PhI(OAc)₂/Bu₄NI体系)、光催化及无催化剂策略.

1 卡宾参与的环丙烷化反应

卡宾(:CR2)作为一种高活性中间体, 其碳原子拥有两个成键电子对和两个非键电子, 存在两种电子构型, 分别是单线态和三线态. 前者非键电子自旋相反的形式占据同一轨道, 即sp2杂化, 具有亲电性, 含有的空p轨道与烯烃的π电子发生协同反应([2+1]环加成), 可一步合成环丙烷; 三线态卡宾中非键电子分别占据两个轨道, 即sp杂化, 表现为双自由基的性质, 其中一个未成对电子可以烯烃π电子结合, 形成第一个C—C键, 生成双自由基中间体, 再通过自旋翻转闭合第二个C—C键形成环丙烷. 上述两种卡宾形态均可实现环丙烷的合成. 卡宾高反应活性及轨道对称性匹配的特性, 使其成为构建环丙烷结构单元的高效工具.

1.1 过渡金属催化重氮化合物与烯烃的环丙烷化反应

重氮化合物是一类在光、热等引发条件下可分解并产生卡宾中间体的物质, 其与特定的过渡金属前体结合可形成高活性的亲核金属卡宾中间体, 进而进行环丙烷化等多种反应[19]. 不同金属催化剂催化分解重氮化合物产生的金属卡宾配合物具有不同的稳定性和反应活性, 研究最早的是铜卡宾[20]. 1906年, 英国化学家Silberrad[21]发现重氮乙酸乙酯与铜粉混合可发生分解, 同时释放出大量的热. 自此, 重氮化合物在单质Cu的作用下参与的环丙烷化反应开始被关注. 但此类异相反应通常要在较高的温度下进行(60~80 ℃), 且催化剂负载量较高, 产物收率较低, 相关研究进展十分缓慢.
1966年, Nozaki团队[22,23]报道了均相Cu催化体系. 以Cu(acac)2作为催化剂, 与二苯基重氮甲烷、重氮乙酸乙酯等重氮化合物混合, 可消除一分子N2形成相应的铜卡宾活性中间体, 进而与烯烃环化得到环丙基甲酸酯产物. 若在体系中加入手性双齿螯合配体, 还能实现不对称模式的反应(Scheme 3). 此后, 其他团队也相继报道了不同手性配体修饰的Cu催化剂用于不对称环丙烷化, 可使产物的对映选择性进一步提升.
图式3 重氮乙酸乙酯在手性Cu催化剂作用下的烯烃不对称环丙烷化

Scheme 3 Asymmetric cyclopropanation of olefins with ethyl diazoacetate catalyzed by chiral copper catalysts

相比于Cu基催化剂, 贵金属基催化剂, 如Rh、Pd等类型的金属卡宾, 则更加稳定, 反应活性更高. 其中, 金属Pd催化剂研究最为广泛且综合性能较为优异, 其特殊性在于其作用机理与Cu、Rh和Fe等金属催化剂的作用机理不同, 如Scheme 4所示, Cu, Fe, Ru, Rh或者Co基金属催化剂催化反应过程中, 重氮甲烷在催化剂(M)的配位不饱和位点上作用, 生成N2后与金属催化剂形成金属卡宾配合物. 随后, 该卡宾配合物与烯烃进行[2+1]环加成, 得到环丙烷产物[24,25].
图式4 重氮甲烷与不同催化剂催化环丙烷化反应的机制

Scheme 4 Mechanism of cyclopropanation with diazomethane catalyzed by different catalysts

Pd基催化的环丙烷化反应过程则是从低价钯和烯烃之间形成络合物开始, 与重氮化合物反应得到金属环丁烷中间体之后, 转化为环丙烷产物[8]. 因此, 钯化合物催化烯烃环丙烷化仅适用于位阻较小的烯烃底物. Pd基催化剂对烯烃的环丙烷化的高活性还表现在其他方面, 如Pd(0)配合物能够高效地促进卡宾中间体的形成和转移, 并且与手性配体结合时, 通过金属中心的电子和空间效应, 可精确控制反应的立体选择性; Cu等催化剂需要在更高的温度或更长的反应时间才能达到相同的效果, 并且手性控制效果较弱. 此外, Pd(0)催化剂对烯烃的电子性质更敏感, 可优先与缺电子烯烃反应, 缺电子烯烃更容易接受Pd(0), 从而增强配位键的稳定性, 促进后续环化的反应.
重氮甲烷作为重氮化合物中分子利用率和反应活性较高的物质, 其分解副产物仅有一分子N2, 是用途较广泛的有机试剂之一, 但其存在高毒性、高挥发性和爆炸性等缺陷. 1984年发现重氮甲烷可作为卡宾试剂参与环化反应, 在Pd(0)-烯烃配合物参与降冰片二烯等环烯的环丙烷化反应中, CH2N2的加入使最初的烯烃配合物溶液体系变成黄色, 而CH2N2的进一步加入诱导了反应, 并生成对应的环丙烷[26]. Dzhemilev等[27]探究了金属钯催化剂催化重氮甲烷与环烯烃的环丙烷化反应, 结果表明反应中底物的反应活性随着环的增大而逐渐提高. 反应中烯烃位阻的大小也对产物的收率有显著影响, 对反应结果监测发现, 采用(PhCN)2PdCl2作为催化剂时, 环丙烷结构几乎仅在位阻效应弱的双键处形成, 而在高位阻的双键处很难形成, (PhCN)2PdCl2催化剂受烯烃底物的位阻效应影响尤为显著[28].
Dzhemilev等[27]比较了一系列烯烃在钯催化剂下的反应效果, 结果如表2所示. 以降冰片烯的催化反应速率为基准, 序号2所对应的烯烃的反应速率高于降冰片烯, 这源于其分子结构的C=C双键数是降冰片烯的2倍, 显著增加了被催化剂和CH2N2进攻并发生环丙烷化反应的概率. 序号3和4对应的烯烃均具有比降冰片烯更大的环张力, 使其更容易和催化剂发生配位作用并发生环丙烷化反应; 序号5所对应的底物由于C=C双键周围空间位阻较大且分子整体尺寸较大, 使其环丙烷化反应受到一定程度的抑制. 这些结果表明Pd(OAc)2等Pd2+催化剂有着相似的催化活性, 对底物烯烃的空间效应十分敏感, 并倾向于促进高张力烯烃的环丙烷化.
表2 系列烯烃在Pd(OAc)2、Pd(acac)2和(Ph3P)2PdCl2催化下的相对反应速率

Table 2 Relative reaction rates of a series of olefins catalyzed by Pd(OAc)2, Pd(acac)2, and (Ph3P)2PdCl2

序号 底物 产物 相对反应速率
Pd(OAc)2 Pd(acac)2 (Ph3P)2PdCl2
1 1 1 1
2 1.05 1.33 1.12
3 2.25 3.00 3.80
4 2.50 1.68 1.86
5 0.08a 0.10
6 0.02 0.08 0.03
7 ≈0.001 ≈0.001 <0.002
8 0.18 0.24 0.24

a Catalyst: (PhCN)2PdCl2.

在工程应用方面, 为解决重氮甲烷易爆和高毒性问题, 已有研究采用连续管式反应工艺技术, 可有效避免重氮甲烷的毒性等危险, 从而提高反应放大的安全性. 例如在管中管反应器中连续产生无水重氮甲烷[1], 如Scheme 5所示. 采用此类方法可以将产生的有毒且具有爆炸性的重氮甲烷及时消耗掉, 为工业化提供了安全且高效的技术路径; 同时, 以重氮甲烷作为卡宾前体能够提升原子利用率, 降低工业合成成本. 因此, 连续流管式反应是该类方法实现工业化的重要发展方向.
图式5 “管中管”反应器示意图[1]

Scheme 5 Schematic diagram of tube-in-tube reactor[1]

1.2 偕二卤卡宾参与的环丙烷化反应

尽管直接通过卡宾与烯烃的[1+2]环加成是构建环丙烷最简单的方法, 但游离的亚甲基卡宾(:CH2)十分不稳定, 一般要借助特定的金属前体形成对应的金属卡宾再完成后续转化. 相比之下, 二卤卡宾(:CX2, X=F, Cl, Br)因为卤素的吸电性, 使其比游离亚甲基卡宾具有更高的稳定性. 十九世纪中叶, 研究发现CHCl3在醇的碱性溶液中会发生分解. 1954年, Doering与Hoffmann将环己烯溶于KOtBu的tBuOH溶液中, 低温下逐滴加入CHCl3, 最终得到双环产物[29](Scheme 6). 研究发现, CHCl3在强碱的作用下会发生α-消除, 形成二氯卡宾(:CCl2), 后者进一步与烯烃底物环化. 反应过程中体系明显放热, 同时生成KCl沉淀. 与此类似, 其他卤仿(CF3H、CHBr3)也能在碱性条件下产生相应的二卤卡宾.
图式6 氯仿作为二氯卡宾前体对环己烯进行环丙烷化

Scheme 6 Cyclopropanation of cyclohexene using chloroform as a dichlorocarbene precursor

Ziyat等[30]也采用此方法对柠檬烯及其衍生物进行了环化实验, 如Scheme 7所示. 室温下, 在CHCl3、NaOH溶液和苄基三乙基氯化铵(TEBAC)的反应体系下合成柠檬烯等的gem-二氯环丙基衍生物, 得到单环丙烷产品, 收率良好.
图式7 萜烯的二氯环丙烷化

Scheme 7 Dichlorocyclopropanation of terpenes

此类反应通常在室温条件下进行, 条件较为温和, 反应速率较快, 产率也较高, 对底物的适用范围也较为广泛, 尤其是对多取代的高位阻烯烃环化具有更高的反应活性, 并且对许多官能团具有较好的耐受性. 其缺点是产生的二卤卡宾活性很高, 易发生副反应, 如卡宾的插入反应. 此外, 氯仿等试剂具有一定的毒性, 对环境不友好. 产物所包含的两个卤素取代基可能需要进一步修饰, 比如在药物或燃料分子合成中, 需将反应所得的偕二卤还原, 这会导致经济性差等问题.
针对卤素修饰这一问题, Wood等[31a]报道了偕二溴环丙烷在温和条件下的脱卤还原法, 这为合成纯环丙烷提供了一种简便、绿色的方法. 该方法使用0.5~5.0 mol%的TMPhen-镍作为催化剂, 采用氢化物源(如硼氢化钠)激活后, 可对二溴环丙烷进行选择性脱卤. 双还原反应(脱除两个卤素)在20~45 ℃下可一步实现. 该方法在催化剂中镍负载量较低且没有配体或有2,2'-联吡啶的情况下, 不仅可合成单溴环丙烷化合物, 还能合成单氚代或双氚代环丙烷类似物, 如Scheme 8所示. 除此之外, 偕二卤环丙烷脱卤素方法还发展的有烷基锂还原、催化氢化还原和电化学还原等(Scheme 9)[31].
图式8 偕二卤环丙烷脱卤还原反应

Scheme 8 Reductive dehalogenation of gem-dihalocyclopro- panes

图式9 文献报道的偕二卤环丙烷脱卤素策略

Scheme 9 Literature-reported strategies for the dehalogenation of gem-dihalocyclopropanes

二卤卡宾对较高位阻烯烃的环化具有较好的选择性, 其中高活性卡宾导致的副反应可通过开发新型二卤代试剂, 如含氟试剂等改善. 对于纯环丙烷结构的合成, 需要对烷化产物进行脱卤还原, 但上述还原体系还存在需要使用有毒、危险的富氢试剂, 且烷基锂价格昂贵, 催化氢化反应催化剂负载高, 反应选择性差、活泼碱金属易燃以及电还原体系复杂等问题. 为解决这一问题, 发展脱卤素的新催化还原体系(如采用相对廉价的还原金属Zn等)是未来二卤卡宾制备环丙烷的重要方向.

1.3 Simmons-Smith环丙烷化反应

1958年, Ronald Smith和Howard Simmons报道使用甲烷、活性锌粉与烯烃制备环丙烷类化合物的方法. 该方法涉及碘甲基锌(铜)类卡宾中间体, 属于一种类金属卡宾反应. 反应历程如Scheme 10所示[32]. Simmons- Smith环丙烷化反应适用于多种富电子及缺电子的烯烃底物, 反应机理为协同反应机制. 首先由CH2I2与锌粉反应形成活性卡宾体, 之后按照亚甲基转移路径与烯烃形成类似于“蝴蝶型”过渡态, 从而进一步转化为环丙烷类产物和碘化锌. 反应通过协同的[2+1]环加成进行, 即两个新的碳-碳键同时形成, 避免了分步反应中可能的中间体旋转或异构化, 此外反应中间体与烯烃形成的环状三中心过渡态, 锌原子在此过程中起到稳定作用, 通过空间和电子效应固定烯烃构型, 维持原有立体化学, 所以该反应具有优异的立体选择性, 并且底物的立体化学决定产物最终构型[33]. 例如, Z型的1,2-二取代烯烃参与反应可选择性得到顺式(cis)的1,2-二取代环丙烷, 反之则为反式(trans), 并且由于试剂的亲电子特性, 富电子烯烃的环丙烷化反应速率想对更快, 但取代基较多的烯烃, 由于其位阻较大, 通常会导致反应速率降低.
图式10 Simmons-Smith反应历程

Scheme 10 Mechanism of the Simmons-Smith reaction

该反应对于底物烯烃结构以及所含官能团等表现出一些独有的特性[34]. 例如, 当烯烃含有杂原子官能团, 如羟基、乙酸根和甲氧基等, 这些官能团有很强的诱导效应, 有机锌试剂会在离官能团较近的一侧进行反应, 这样可以提高反应的活性或者立体选择性; 环状烯醇参与反应时, 立体化学结果和环大小有关: 五元环、六元环和七元环具有很高的顺式非对映选择性, 而更大的环一般得到的是反式非对映选择性产物. 此外, 碘或氯甲基碘化钐(Sm/Hg/CH2I2)在多个双键存在时, 对烯丙醇位的双键具有很好的化学选择性, 而二烃基(碘甲基)铝(i-Bu3Al/CH2I2)在烯丙醇位双键存在时对无官能团烯烃有很好的选择性. 当然该反应也存在难以解决的痼疾, 例如常规采用的二碘甲烷具有自燃性, 且与锌反应经常表现出反应延迟并突然放热的现象, 这在大规模的生产中尤为明显, 给安全生产带来巨大压力. 1982年, Repič等[35]发现采用超声波激活锌, 可使反应顺利进行, 且在一定程度上减缓了延迟放热效应. 另外, 由于类碳锌的亲电性质, 溶剂的选择对反应有很大的影响, 随着溶剂碱度的增加, 环丙烷化速率降低. 为提高反应效率, 研究人员在Et2Zn-CH2I2体系中添加有机酸RCOOH, 发现反应效果提高显著[3]. 例如以甲基苯乙烯为底物参与环丙烷化时, 所加入RCOOH的酸性越强, 底物的转化率就越高, 添加CF3COOH后的反应效果最明显, 在反应1 h后甲基苯乙烯的转化率便达到了100%. 但CF3COOH催化的反应存在成本过高, 环境危害较大等问题. 为解决这一问题, Liu等[36]采用湿浸渍法制备了一系列高活性的固体酸催化剂, 其中5% HPW/MCM-41在用于双环戊二烯的环丙烷化中转化率和双环产物的选择率分别为93.4%和55.7%, 均优于CF3COOH催化.
可见反应体系中的催化剂是影响此类反应效率的重要因素, 除超声的方式以及三氟乙酸等试剂外, 未来还可发展光、电等催化的新体系以及探索新的溶剂体系. 开发新型催化剂体系也是Simmons-Smith反应发展的一个重要方向, 包括稀土金属配合物的应用, 利用其独特电子性质增强反应效率; 也可采用纳米催化剂, 利用纳米Zn、Cu或Pd颗粒的高比表面积和活性, 提高反应效率并降低催化剂用量; 抑或是将金属催化剂负载于多孔材料(如MOFs、COFs)或磁性纳米颗粒上, 便于回收与重复使用.

2 叶立德参与的环丙烷化反应

2.1 硫叶立德(Corey-Chaykovsky反应)

1962年, Corey与Chaykovsky在William Johnson的研究基础上开发了一种叶立德参与的环丙烷化方法[37a] (Scheme 11). 该方法以三甲基氧代硫鎓盐为前体, 在NaH作用下经去质子化生成高反应活性的锍叶立德(I), 研究发现, 该叶立德与α,β-不饱和羰基化合物反应时发生共轭加成, 实现烯烃的环丙烷化; 而与醛、酮类化合物作用则生成环氧化物. 后续研究表明, 三甲基硫鎓盐也可通过类似途径转化, 其生成的硫叶立德(II)具有更高反应活性, 通常需在低温条件下进行反应. 机理研究表明, 硫叶立德对烯基和羰基的加成遵循分步反应机制(Scheme 12).
图式11 Corey-Chaykovsky环丙烷化反应

Scheme 11 Corey-Chaykovsky cyclopropanation reaction

图式12 硫叶立德对不饱和碳氢化合物加成反应机制

Scheme 12 Mechanism of sulfur ylide addition to unsaturated hydrocarbons

1967年, Buono[38]报道了磺酰基化合物与双键的加成反应, 尤其是二甲基亚磺酰基乙酸乙酯(EDSA)与α,β-不饱和酮、酯、醛的反应, 可更容易获得环丙基化合物(Scheme 13).
图式13 反式-(二氧代)-氮杂双环-[3.1.0]-己烷羧酸盐的合成

Scheme 13 Synthesis of trans-(dioxo)-azabicyclo[3.1.0]-hexa- ne-carboxylate

除了二甲基磺酰基化合物参与的Corey-Chay-kovsky反应外, 还有多硫化物也可发生类似的环丙烷化反应. 例如, 磺鎓盐可与丙二腈和芳香醛在乙醇或离子液体中发生缩合反应, 生成反式2-芳基-3-酰基氯丙烷-1,1-二腈(Scheme 14)[39].
图式14 磺鎓盐与醛类及丙二腈在乙醇和离子液体中的三组分反应

Scheme 14 Three-component reaction of sulfonium salts with aldehydes and malononitrile in ethanol and ionic liquids

Robiette等[40]也报道了硫叶立德与甲基戊二烯酸酯的反应, 可生成两种环丙基化合物的混合物(Scheme 15). 与此类似的, 芳亚甲基丙二酸酯类化合物也可与4-硝基苯基及4-氰基苯基取代的硫叶立德反应, 以高于90%的产率得到环丙烷化合物[41].
图式15 硫叶立德与甲基戊二烯酸酯反应构建环丙烷

Scheme 15 Construction of cyclopropanes via reaction of sulfur ylides with methyl penta-2,4-dienoate

硫叶立德相对于前文所属卡宾前体更加稳定, 环丙烷化反应的副产物通常为二烷基亚砜, 对环境友好, 可以在相对温和的条件下进行环丙烷化反应, 但其反应活性相对较低, 难以精确控制产物的立体构型.

2.2 碘叶立德参与的环丙烷化反应

除了硫叶立德外, 后续研究发现碘叶立德等在金属催化剂作用下也可与烯烃发生环丙烷化反应[42]. 2009年, Charette课题组[43]在其开发的一种从丙二酸酯合成碘叶立德的通用方法基础上, 发现碘叶立德可用于铑或铜催化的环丙烷化反应. 其中丙二酸二甲酯对应生成的碘叶立德与铑基催化剂配合使用时, 是一种安全、方便的重氮化合物替代方案, 该方法是制备1,1-环丙烷二酯的有效方法(Scheme 16).
图式16 碘叶立德合成1,1-环丙烷二酯[43]

Scheme 16 Synthesis of 1,1-cyclopropanediesters using iodonium ylides[43]

2017年, Murphy等[44]报道了一种碘叶立德与烯烃快速、温和且无金属催化剂的分子间环化反应. 在PhI(OAc)2•Bu4NI存在下, 1,3-二羰基碘叶立德可与多种结构类型的取代烯烃进行反应, 得到了29种环丙烷化产物, 且收率高达97%. 实验数据表明, 不同类型的碘源均可与PhI(OAc)2配合使用, 生成环丙烷化产物. 2018年, Li等[45]提出了碘苯叶立德与缺电子烯烃的分子间环丙烷化反应, 如Scheme 17所示. 这类反应在无任何催化剂存在且室温条件下, 在短时间内可以实现完全转化. 重要的是, 这类反应在水中甚至在无溶剂条件下都能很好地进行, 这为具有不同取代基和官能团的乙烯基环丙烷提供了一种绿色、方便、有效的方法.
图式17 碘叶立德与缺电子烯烃无催化剂环丙烷化反应

Scheme 17 Catalyst-free cyclopropanation of electron-deficient alkenes using iodonium ylides

近年来, 针对碘叶立德反应, 新型光催化体系的开发取得了新进展, 如采用可见光催化替代传统的金属催化剂. 2019年, Murphy课题组[46]报道了通过LED蓝光照射烯烃和1,3-二羰基碘叶立德混合物的方式, 合成活性环丙烷的方法, 如Scheme 18所示. 这种不含金属催化剂的合成方法, 可使环丙烷的产率达到96%, 对环状和非环状叶立德均适用, 并可与多类型的烯烃进行反应. 计算分析表明, 采用光激发得到的中间体是一个双自由基中间体, 而非游离卡宾, 这是反应中得到较高化学选择性的主要原因. 这项研究将为开发可见光引发的高价碘试剂反应打开新的研究思路和方向.
图式18 LED蓝光照射下碘叶立德与烯烃的环丙烷化反应

Scheme 18 Photocatalyzed cyclopropanation of alkenes with iodonium ylides under LED blue light irradiation

叶立德作为一类高效的卡宾前体, 一定程度上可替代具有危险性的重氮化合物, 且特别适用于烯烃的环丙烷化反应. 随着针对碘叶立德反应特性和用途研究的不断深入, 越来越多包含碘叶立德的新类型反应正在被开发, 虽然其适用于多种亲电烯烃以及酮、酰胺基烯烃的环化反应, 并且对于多种官能团具有良好的耐受性, 但对于不对称环丙烷化反应的开发较少, 且对映选择性较低.
除硫、碘叶立德外, 环丙烷化反应还可通过其他叶立德实现(Scheme 19), 包括亚胺叶立德[47]、铵叶立德[48]、碲叶立德49], 以及砷叶立德和磷叶立德等. 但目前这些叶立德仅适用于构建供体-受体环丙烷, 即给电子基团和吸电子基团修饰的环丙烷衍生物.
图式19 其他叶立德构建环丙烷

Scheme 19 Cyclopropane construction using alternative ylides

3 金属环丙烷参与的环丙烷化反应

3.1 Kulinkovich反应

以脂肪族羧酸酯作为原料, 一锅合成1-取代环丙醇的转化过程命名为Kulinkovich反应. 相比上文提到的其他方法, Kulinkovich反应起步较晚. 1989年, Kulinkovich等[50]将烷基羧酸甲酯与3 equiv.的EtMgBr、化学计量的Ti(Oi-Pr)4混合, 在-78~-40 ℃的低温条件下可以得到1-烷基环丙醇类产物. 随后研究发现, 仅加入催化剂负载量的Ti(Oi-Pr)4也能在室温条件下完成同样的转化(Scheme 20).
图式20 脂肪族羟酸酯参与的Kulinkovich反应

Scheme 20 Kulinkovich reaction involving aliphatic carboxylate esters

反应可能的机理如Scheme 21所示, 反应过程中Ti(Oi-Pr)4先与2 equiv.的EtMgBr进行配阴离子交换, 形成不稳定的二乙基钛物质, 后者迅速发生β-H消除得到环丙基钛活性中间体[29]. 该结构可看作1,2-双碳负离子的等价物, 与烷基羧酸酯底物反应形成氧杂钛杂环戊烷, 经后续转化得到最终的环丙醇产物. 这种反应机制也得到了同位素标记实验与理论计算的验证, EtMgBr换成其他长脂肪链的烷基格氏试剂, 则可得到顺式(cis)构型的1,2-二取代环丙醇.
图式21 Kulinkovich反应可能的机理

Scheme 21 Proposed mechanism of the Kulinkovich reaction

后续科研人员对这种转化的底物类型进行了拓展, de Meijere等[37b]发现各种不同结构的N,N-二烷基酰胺也能在Ti(Oi-Pr)4、格氏试剂的作用下转化为相应的环丙胺. Szymoniak等[37c]则从腈类化合物出发, 利用这种方法同样可得到类似结构的产物(Scheme 22).
图式22 N,N-二烷基酰胺参与的Kulinkovich反应

Scheme 22 Kulinkovich reaction involving N,N-dialkylamides

由于其活性中间体为钛杂环丙烷中间体, 相当于1,2-碳负离子等价物, 对羰基进行两次烷基化, 且采用复杂的格式试剂参与反应, 可使反应具有良好的非对映选择性. 该反应的优势在于其高效的反应活性以及简单的步骤, 适用于多种羧酸酯和酰胺, 底物的适用范围较广, 且能生成特定构型的环丙烷, 催化剂也易于制备和使用. 但其缺点也很明显, 如钛催化剂较为昂贵, 对空气和水分较为敏感, 需在惰性气氛中进行反应, 且R1基团对反应的进行影响较大. 当R1基团为芳酯基时反应难以发生, 空间位阻也对反应速率产生影响.

4 光、电、酶催化环丙烷化反应

4.1 光催化环丙烷化

相比于金属卡宾/类卡宾与烯烃的环丙烷化反应, 通过自由基途径完成烯烃环丙烷化的报道较少. 近年来, 随着光氧化还原催化领域研究的发展, 各种不同类型的化学转化都可通过这种策略得到实现[51].
早期研究证实了卤代烷烃能在可见光条件下α-裂解形成碳自由基, 后者可对烯烃自由基加成得到新的自由基[8]. 如果选择偕二卤代烃作为C1合成子, 该自由基(γ-卤代自由基)便可通过3-exo-tet的方式环化, 同时消除另一个卤素原子. γ-卤代自由基也可能通过SET转化为相应的碳负离子, 随后发生分子内亲核取代得到目标产物[13], 反应机制如Scheme 23所示.
图式23 环丙烷合成过程中的活性物种和利用可见光光氧化催化的新自由基方法[13]

Scheme 23 Reactive intermediates in cyclopropane synthesis and a novel radical approach leveraging visible-light photoredox catalysis[13]

Ferreira团队[52a]以重氮乙酸乙酯作为C1合成子, [Cr(Ph2phen)3](BF4)3用作光氧化还原催化剂, 完成了苯乙烯类化合物的环丙烷化(Scheme 24). Li等[13,52b]同样从重氮乙酸乙酯出发, 在Ru(bpy)3Cl2的催化下实现了类似的转化. 体系中需同时加入催化剂负载量的I2, 将重氮乙酸乙酯原位转化为I2CHCOOEt, 再参与后续的环丙烷化.
图式24 [Cr(Ph2phen)3](BF4)3催化重氮乙酸乙酯对苯乙烯的环丙烷化

Scheme 24 Cyclopropanation of styrene with ethyl diazoacetate catalyzed by [Cr(Ph2phen)3](BF4)3

2015年, Guo等[53]最先使用Ru(bpy)3Cl2•6H2O作为光氧化还原催化剂, 室温下能以优异的收率实现2,2-二溴代丙二酸二乙酯对苯乙烯类化合物的环丙烷化. 他提出反应过程中C1合成子连续经历了两次SET, 首先在还原态Ru(bpy)3+催化活性物种的作用下形成α-溴代碳自由基, 由于后者的α位修饰了两个强吸电子基团, 很容易进一步单电子还原得到相应的碳负离子中间体后, 再与烯烃底物Michael加成, 随后发生分子内的亲核取代得到最终的环化产物. 该反应具有良好的选择性, 无论是使用顺式(Z)还是反式(E)的烯烃作为原料, 最终都会得到反式(trans)的环丙烷. 不过, 所考察的烯烃结构较为特殊, 局限于活化的苯乙烯类化合物, 且碳碳双键的一侧需要同时修饰两个吸电子取代基(Scheme 25).
图式25 2,2-二溴代丙二酸二乙酯为C1合成子对苯乙烯的环丙烷化

Scheme 25 Cyclopropanation of styrene using diethyl 2,2-dibromomalonate as a C1 synthon

从以上内容可以看出, 借助光氧化还原催化体系实现烯烃的环丙烷化不仅条件更加温和, 绝大多数情况下反应在室温便可顺利进行, 还能构建一些传统方法难以得到的分子结构, 如Charette课题组[54]采用二碘甲基频哪醇硼酸酯作为自由基源合成含硼环丙烷. 美中不足的是, 受反应机制的影响, 这种策略一般无法用来合成顺式(cis)的环丙烷.

4.2 电催化环丙烷化

除光催化外, 电催化是构建环丙烷的另一种可行的方式, 且其过程具有出色的区域选择性. 亚甲基化合物是构建环丙烷结构理想的C1组分, 当分子中存在两种类型的碳-碳双键时, 反应优先在末端烯烃上发生; 在特定情况下, 如形成更稳定的三级碳自由基中间体时, 反应也能选择性地在内部烯烃位置进行.
Xu等[55]发现使用吩噻嗪催化剂, 可以将活性亚甲基化合物与烯烃进行分子内的电催化环丙烷化反应, 但该电催化方式无法进行分子间的环丙烷化. 2022年Shu等[56]报道了一种以游离XH2 (X=C或N)与烯烃为原料, 经噻蒽化反应构建环丙烷的策略, 即在碱性条件下烯基噻吩鎓盐与烯烃的分子间环丙烷化反应. 2023年Wickens等[22]也做了类似的报道, 这些噻蒽盐需通过Ritter条件或者在分层电池中电解进行烯烃的噻蒽化预先制得(Scheme 26).
图式26 电催化环丙烷化

Scheme 26 Electrocatalyzed cyclopropanation

尽管电催化环丙烷化方法对于底物的兼容性较好, 能适用于各种亚甲基化合物以及取代的乙烯基三氟硼酸盐等, 并且反应的条件较为温和, 也无需采用如重氮甲烷、溴化碘等危险试剂. 此外该方法具有出色的区域选择性, 当分子中存在两种类型的碳碳双键时, 反应优先在末端烯烃上发生; 在特定情况下, 如形成更稳定的三级碳自由基中间体时, 反应也能选择性地在内部烯烃位置进行. 该方法也存在一定局限性: 主要体现为对反应设备要求较高, 需配备专用的电化学合成装置(如电极、电解池等), 这些设备不仅需具备良好的性能和稳定性, 也增加了实验成本与操作复杂度. 反应的机理也较为复杂, 涉及单电子转移、自由基加成和中间体捕获等多个步骤, 并且反应对溶剂和电解质的选择较为敏感, 不同的溶剂和电解质可能会影响反应的活性、选择性和产率, 需要进行大量的筛选和优化工作, 工业化道路还很长.

4.3 酶催化环丙烷化

相比于光、电催化环化体系, 酶催化是一种具有极高选择性催化的体系, 包括化学选择性、立体选择性和底物选择性. 金属酶是研究此类反应的重要蛋白模板, 结构中含有金属辅因子结构. 铁卟啉和salen小分子催化剂的出现, 促进研究者开发出可模拟P450酶催化转碳、转氮等人工反应体系[58]. Arnold等[59]实现P450BM3催化碳烯转移构建环丙烷, 突变体可调控选择性. Fasan等[60]随后发现肌红蛋白也具有类似活性, 后续研究进一步拓展了含辅基蛋白在碳烯、氮烯转移等非天然反应中的催化能力(Scheme 27).
图式27 铁卟啉催化烯烃环丙烷化和P450酶催化环丙烷化

Scheme 27 Iron porphyrin-catalyzed cyclopropanation of alkenes and P450 enzyme-catalyzed cyclopropanation

Key等[57]将天然血红素蛋白(P450酶)中的铁替换为铱, 构建Ir(Me)-PIX人工金属酶(基于CYP119骨架), 并通过定向进化对活性位点突变, 如L69、V254等, 优化酶活性和立体选择性, 从而提高环化底物的普适性. 该酶催化环丙烷化体系还具有独特的底物选择性, 例如在混合烯烃(如1-辛烯与2-辛烯)中, 优先催化反应性较低的2-辛烯, 而传统金属催化剂倾向反应性更高的末端烯烃.
虽然酶催化环丙烷化选择性较高, 能够精确地控制环丙烷产物的构型和手性, 合成出具有特定立体结构的环丙烷化合物, 非常适用于药物分子的合成. 酶催化反应通常在温和的条件下进行, 如常温、常压和水相等, 不需要使用有毒有害的有机溶剂和强酸强碱等试剂, 并且酶在反应后, 可以通过一定的方法进行回收和重复使用, 提高了酶的利用率和经济性. 然而, 酶本身存在的稳定性问题是限制此类方法应用开发的最大障碍, 酶在反应过程中可能会受到各种因素的影响, 如温度、pH值、有机溶剂和金属离子等, 导致酶的活性降低或失活, 影响反应的进行和产物的收率. 此外, 目前酶的生产、纯化和使用成本相对较高, 工业生产仍具有较大的挑战性.

5 分子内环丙烷化反应

5.1 金属还原法构建环丙烷

1882年, Freund[61]合成了环丙烷, 其在用钠处理1,3-二溴丙烷时, 将反应产生的气体收集, 用氢碘酸处理得到溴代丙烷, 再用液溴处理得到相应的1,3-二溴丙烷, 从而确定生成的气体为环丙烷. 在此基础上, Gustavson[62]采用锌粉代替钠, 提高了福兰特反应的反应温度和产率, 并且合成出有取代基的环丙烷. 但该反应只适用于伯、仲卤代烃. Hass等[63]在Gustavson的研究基础上, 在反应中加入碘化钠, 使反应速率和产率得到大幅度的提高(Scheme 28). 作为最早发现的环丙烷化合成方法, 反应涉及活泼金属以及强腐蚀性的试剂, 难以实现工业化, 所以后续研究较少.
图式28 金属还原法构建环丙烷

Scheme 28 Metal-reductive cyclopropanation

5.2 Wolff-Kishner反应

Kishner等[64]通过加热α,β-不饱和醛酮与肼反应所得的吡唑啉合成环丙烷化合物(Scheme 29). 该反应不发生碳骨架的重排, 对于合成特定结构的纯烷烃效果较好, 但不具备普适性, 并且涉及的试剂肼是一种剧毒且具有爆炸风险的物质, 还原条件也非常剧烈, 不适合工业化拓展.
图式29 Wolff-Kishner还原法构建环丙烷

Scheme 29 Construction of cyclopropanes via Wolff-Kishner reduction methodology

5.3 Favorskii缩环反应

四元环化合物经过缩环反应可制备三元环化合物, 该方法限制条件较多, 首先α-卤代酮底物就不易制备和储存, 反应条件也为强碱, 可能对底物中敏感的官能团不兼容, 此外反应过程中涉及骨架的重构. 可能发生消除反应生成烯酮等副反应, 难以作为环丙烷结构构建的通用方法(Scheme 30)[65].
图式30 缩环反应构建环丙烷

Scheme 30 Ring contraction approaches to cyclopropane synthesis

5.4 丙二酸烷基酯与活化双键的环丙烷化反应

另一种构建环丙烷结构的方法是通过丙二酸酯(及其衍生物)与具有活化碳碳双键发生反应, 在通过迈克尔加成后进行闭环[66]. 此类底物双键的活化通常是通过硫(硒)离子以及类似的取代基(如SeO2R)来实现, 这些取代基在后续的闭环过程中作为良好的离去基团. 如Scheme 31所示, 溴单质与二甲基硫醚在碱的作用下, 与苯乙烯生成对应的中间体, 随后加入丙二酸根离子, 硫醚基团发生分子内亲核反应, 脱除含硫的基团后, 生成对应的环丙烷结构. 此类方法可以获得多种取代的环丙烷结构, 并且产率较高.
图式31 丙二酸烷基酯与活化双键构建环丙烷的通用路线

Scheme 31 A general protocol for cyclopropane construction from alkyl malonates and activated alkenes

上述逐个构建环丙烷的方法需在特定的分子结构的前提下才可进行, 如含端溴取代的烷烃、不饱和醛酮等, 相比于Simmons-Smith等方法, 此类方法缺乏底物的普适性.

6 环丙烷构建方法的应用进展

6.1 药物化学

特定取代基修饰的环丙烷具有一定的动力学稳定性, 许多天然产物中存在这种片段, 其中一些还能发挥独特的生物活性. 相比其他的烷基, 环丙基不仅能提高药物分子的结构刚性, 更有效地固定其与生物靶点作用的构象, 同时还具有更优的代谢稳定性. 因此许多药物中也含有环丙烷结构.
2008年, Chen团队[67]在优化选择性血清再吸收抑制剂(SSRI)的合成路径时, 重点研究了将吲哚丙烯醇1转化为手性环丙烷中间体2的过程. 最初, 他们尝试使用手性Ti催化剂进行不对称Simmons-Smith环丙烷化反应, 但结果仅能以中等收率获得目标产物, 且立体选择性不理想. 随后, 他们转而采用手性酒石酰胺衍生的二氧杂硼烷3作为催化剂, 显著提高了环丙烷化反应的效率, 不仅将产物收率提高至83%, 还大幅增强了立体选择性(88% ee), 并且成功实现了十克级的反应规模(Scheme 32).
图式32 吲哚丙烯醇转化为手性环丙烷中间体

Scheme 32 Conversion of indole acryl alcohols to chiral cyclopropane intermediates

2022年, Zhang等[68]开发了一种用于合成γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体激动剂环丙酚(Cipepofol)的公斤级工艺. 与早期合成路线相比, 缩短了反应步骤并大幅提高了整体收率. 在构建环丙基片段的关键步骤中, 他们利用Simmons-Smith环丙烷化反应将末端烯烃5转化为目标中间体6 (Scheme 33). 研究发现, 向反应体系中加入CF3COOH, 可以有效加速反应进程, 但需严格控制用量(物质的量), 其用量不得超过Et2Zn, 否则会导致分子中的氨基甲酸酯基团发生水解, 影响反应的选择性和产物的稳定性.
图式33 利用Simmons-Smith环丙烷化方法转化末端烯烃

Scheme 33 Transformation of terminal alkenes utilizing the Simmons-Smith cyclopropanation protocol

此外, 如Scheme 34所示, 重氮化合物衍生的金属卡宾也可参与多种类型的环丙烷化反应, 但在设计环丙烷化过程时需注意规避其他副反应途径(如C—H键插入). 重氮化合物与烯烃混合时也要控制添加速率, 避免卡宾直接发生二聚. 2008年, Chen等[67]采用重氮化合物衍生的金属卡宾开发了一种优于Simmons-Smith方法的公斤量级合成选择性血清再吸收抑制剂的路线, 其间涉及对乙烯基吲哚7进行不对称环丙烷化. 他们选择[RuCl2(p-cymene)]2作为Ru催化前体, (R,R)-Pybox作为手性三齿氮配体, 重氮乙酸乙酯用作卡宾前体, 能以良好的收率和立体选择性(dr=10∶1, ee=86%)得到反式(trans)的环丙甲酸酯8a, 后者的酯基水解则可获取相应的环丙甲酸9a.
图式34 Ru催化重氮乙酸乙酯对乙烯基吲哚7的不对称环丙烷化

Scheme 34 Ru-catalyzed asymmetric cyclopropanation of vinylindole 7 with ethyl diazoacetate

2012年, Li等[69]在开发淋巴细胞功能相关抗原14 (LFA-1)拮抗剂的关键中间体14的合成路线时, 以2-氰基吡啶(10)为起始原料, 通过Kulinkovich反应成功构建了吡啶基环丙胺12, 并实现了十公斤级的规模化制备. 随后, 研究人员将中间体12N-Boc保护的丙氨酸13进行缩合反应, 顺利获得了目标产物14 (Scheme 35).
图式35 利用Kulinkovich反应合成吡啶基环丙胺12

Scheme 35 Synthesis of pyridylcyclopropylamine 12 utilizing the Kulinkovich reaction

2023年, 沈敬山课题组与Vigonvita生物医药公 司[70]联合研发了一种抗病毒药物Tecovirimat的规模化制备工艺(Scheme 36), 其核心步骤是通过环己烯的二氯环丙烷化反应构建关键中间体. 该研究团队采用苄基三乙基氯化铵(TEBA)作为相转移催化剂, 在碱性条件下, 氯仿分解生成的活性二氯卡宾(:CCl2)与环己烯(15)发生高效环加成反应, 成功制备了7,7-二氯二环[4.1.0]庚烷(16), 收率达到75%. 由于该反应为放热过程, 实验中采用逐滴加入NaOH水溶液的方式控制反应速率, 并将反应温度严格维持在50~60 ℃范围内, 以确保实验安全. Tecovirimat作为一种广谱抗病毒化合物, 对猴痘病毒及其他正痘病毒属病原体具有显著的抑制活性.
图式36 Tecovirimat的合成线路

Scheme 36 Synthesis route of tecovirimat

6.2 天然产物全合成

天然产物经过生物体长期的自然选择和优化, 往往具有独特的结构以及和特定靶标相互结合的能力, 环丙基是其中非常重要的结构, 也是其与特定靶标结合的关键所在.
1977年, Cory团队[71]对二卤卡宾在有机合成中的应用进行了充分发掘(Scheme 37). 他们在构建倍半萜类天然产物Ishwarane (24)的稠合三环结构22时, 采用CBr4作为二溴卡宾(:CBr2)的前体, 在-78 ℃的低温下与过量的MeLi作用, 形成的(:CBr2)再对烯烃21二溴环丙烷化. 原位生成的二溴卡宾(:CBr2)与烯烃21发生二溴环丙烷加成. 进一步通过温度调控策略, 体系升温至-30 ℃时, 中间体21中的二溴环丙烷结构在MeLi作用下经历锂-卤交换反应, 生成高活性环丙基卡宾23. 该卡宾物种通过选择性插入桥头甲基的C—H键, 最终实现目标产物的高效合成. 该研究为卡宾介导的环化反应在复杂分子合成中的应用提供了重要范例.
图式37 倍半萜类天然产物Ishwarane的合成

Scheme 37 Total synthesis of the sesquiterpenoid natural product ishwarane

2001年, 从真菌Omphalotus illudens中分离得到倍半萜烯(+)-Omphadiol (32). 该天然产物分子中包含5-7-3环系结构, 六个连续的手性中心. 为合成此结构, Kalesse等[72]采用了一种立体选择性合成反式环戊烷的方法, 首先对双环烯酮25进行共轭加成, 然后与27进行羟醛缩合得到28. 该序列利用降冰片烯的屏蔽效应来确保烯酮官能化从凹面发生, 然后对高级中间体29进行快速真空热解, 以75%的产率得到高度取代的环戊烷30. 最后, 通过后续反应得到的31在Simmons-Smith反应条件下合成倍半萜烯(+)-Omphadiol 32 (Scheme 38).
图式38 倍半萜烯(+)-Omphadiol的合成

Scheme 38 Total synthesis of the sesquiterpene (+)-omphadiol

2012年从Pallavicinia ambigua的提取物中分离出Pallambins A (33)和B (34)[73], 其全合成工作中都面临着巨大的挑战, 尤其是四环[4.4.03,5.02,8]癸烷核心, 该核心包括一个受阻的环丙烷. Ebner等[74]在全合成的Pallam- bins A和B的方案中, 计划在安装甲基之前引入环丙烷. 因此, 设想了二烯烃36的非对映选择性Simmons-Smith环丙烷化, 然后是剩余外烯烃的非对映选择性氢化. Diene 36是由喷黄酚(38)和丙烯酸甲酯之间的Diels- Alder反应制备的. 36在Denmark的反应条件生成环丙烷35, 产率为85%, 作为单一非对映异构体. 随后用Wilkinson催化剂还原剩余的烯烃, 以96%的收率得到酯39. 天然产物的四环核心通过重氮转移和C—H插入40制备, 得到二酮42, 总产率为76%. 最后Ebner等[74]采用钯基催化剂催化环丙烷化反应合成44, 然后在进行羟醛缩合, 产生Pallambins A和B (Scheme 39).
图式39 Pallambins A和B的全合成

Scheme 39 Total synthesis of pallambins A and B

6.3 高能量密度液体碳氢燃料

高能量密度燃料是作为飞行器推进系统的动力源, 是飞行器实现远航程、高航速的重要基石[75,76]. 环丙烷具有更高的张力能(115 kJ/mol), 在燃料结构中增加环丙烷结构, 在降低H/C摩尔比的同时, 所含高张力能可以弥补氢含量降低导致的质量热值的降低, 从而使然料具备更高的密度、体积热值[77,78].
Bajase等[79]采用Simmons-Smith 环丙烷化法制备了含六个环丙烷结构的高张力液体燃料“Ivyane”, 密度可达0.987 g/cm3, 质量热值为48.50 MJ/kg, 比JP-10燃料高出15.2%, 接近环丙烷分子的质量热值(49.7 MJ/kg), 是目前报道的质量热值最高的燃料之一. “Ivyane”的制备过程如Scheme 40所示, 当Et2Zn、CF3COOH和二碘甲烷与烯烃的物质的量比为1.5∶1时, 产物收率达到89%. 该燃料所含的环丙烷结构数多、张力能大. 虽然性能优异, 但目前未见相关应用的报道.
图式40 Ivyane的制备

Scheme 40 Synthesis of ivyane

2020年, Liu等[80]采用月桂烯为原料, 使用Sim- mons-Smith环丙烷化方法, 制备了一种高能量密度的燃料, 如Scheme 41所示. 其结构与Syntin相似, 也含有三个环丙烷结构, 制备过程包含两个步骤, 即卡宾体的合成和月桂烯烯烃的环丙烷化. 三环燃料的密度达到0.85 g/cm3, 凝固点为-70 ℃, 质量热值达到43.42 MJ/kg, 热分解温度为419 ℃, 比冲为328.25 s, 比JP-10高4.95 s.
图式41 月桂烯环丙烷化

Scheme 41 Cyclopropanation of myrcene

Liu等[18]也采用同样的方式对蒎烯进行环化, 分别合成两种不同结构的环丙基多环烃, 如Scheme 42所示, α-pinane和β-pinane的密度分别可以达到0.90和0.91 g/cm3, 质量热值达到43.23、43.19 MJ/kg, 比冲也可达到330.58和330.39 s, 高于已有报道的火箭燃料, 并且冰点均低于-65 ℃. 410 ℃时, 环丙烷化α-和β-蒎烷的点火延迟时间分别比JP-10短56%和63%. 与JP-10相比, 它们具有良好的低温性能和更好的点火和燃烧性能.
图式42 蒎烯环丙烷化

Scheme 42 Cyclopropanation of pinene

2021年, Pan等[81]同样采用Simmons-Smith环丙烷化方法, 以二甲基环戊二烯、5-亚乙基-2-降冰片烯和三环戊二烯为原料合成对应的环丙基多环烃, 如Scheme 43所示. 环丙基多环烃的密度依次为0.99、0.95、1.15、1.15 g/cm3, 体积热值分别可达到42.12、40.24、48.82、48.82 MJ/L, 除后两者碳数过大, 冰点较高外, 前两者均具有优异的低温性能, 冰点<-55 ℃. 该方法下合成的环戊二烯基三元环燃料的收率>90%, 但目前这些组分在燃料配方中未见报道.
图式43 二甲基环戊二烯、5-亚乙基-2-降冰片烯和三环戊二烯的环丙烷化

Scheme 43 Cyclopropanation of dimethylcyclopentadiene, 5-ethylene-2-norbornene, and tricyclopentadiene

本课题组开发了新型磷取代呋喃配体, 构建了其与醋酸钯配位的均相钯催化剂, 在重氮甲烷参与的环状烯烃催化环丙烷化反应中, 展现出优异的反应活性和稳定性. 基于该新型钯配位催化剂, 本课题组相继突破了脲前驱体可控分解原位制备高危重氮甲烷、多环烯烃高效环丙烷化、多段鼓泡塔设计等一系列关键技术, 于2017年实现了重氮甲烷法连续安全高效合成环丙烷基多环烃燃料的工业化, 并应用于我国多型特种高速飞行器. 基于开发的催化环丙烷化反应技术, 进一步拓展应用于高附加值医药中间体环丙胺类化合物的低成本高效合成. 此外, 为了解决均相催化剂贵金属回收困难导致的高成本问题, 本课题组系统开展了负载型非均相金属催化剂研究, 研制出钯基-氮掺杂碳的催化剂, 实现了其在以重氮乙酸乙酯为原料的环丙烷化反应体系中的多次重复使用, 为环丙烷化工业用均相催化剂的“非均相化”提供了坚实的技术基础[82].

7 结论与展望

环丙烷作为一类高张力、高反应活性的三元环结构单元, 在药物化学、天然产物合成及高能量密度燃料开发等领域展现出极其重要理论和应用研究价值. 尽管现有方法(如过渡金属催化重氮化合物、Simmons-Smith反应、光催化体系等)已实现环丙烷结构的构建, 但在反应选择性、安全性和绿色性等方面仍有较大提升空间. 未来需重点在以下方向进行深入思考和研究:
新型高效催化剂的构筑: 当前环丙烷化工业生产中, ppm (parts per million)级负载量的均相贵金属催化剂虽能实现高效催化, 但高昂成本仍是显著瓶颈, 难以分离回收的特性进一步加剧了资源浪费. 为此, 开发廉价金属催化剂与纳米负载非均相催化剂成为突破方向, 如铜、铁、钴等储量丰富的廉价金属已展现出替代潜力, 在特定环丙化体系中可维持较高产率并大幅降低成本; 纳米负载非均相催化剂通过将活性组分固定于二氧化硅和碳纳米管等载体, 既能提升催化活性与稳定性, 又便于分离回收, 且适配固定床反应器等工业场景需求, 未来通过调控载体织构性质、纳米粒子种类与结构形貌等可实现催化性能的进一步提升, 从而为环丙化反应的低成本、工业化应用提供了可行路径.
绿色安全新方法的探索: 现有方法主要依赖于重氮甲烷、卤仿等高危试剂, 尽管通过实验手段与工程化技术能一定程度降低反应风险, 却不可避免地增加了成本投入与控制环节的复杂性. 因此, 环境友好型合成策略仍是未来研究的重要目标, 其中生物酶催化和光催化是重点发展方向. 通过定向进化技术改造环丙烷合成酶, 扩大其对非天然烯烃的识别范围, 提升酶对长链烯烃的催化活性. 同时, 利用微生物代谢途径实现辅酶再生, 有效降低酶催化的成本, 为生物转化从实验室规模向公斤级制备拓展提供了可行路径, 进而推动环丙烷合成向更绿色、安全、经济的方向发展. 利用光催化体系(如LED蓝光激发碘叶立德)可实现无金属参与的反应, 通过双自由基中间体的精准调控(如光催化双自由基路径), 有望突破传统高活性自由基反应控制难题, 实现对复杂分子(如萜类天然产物)的定向合成.
新兴环丙化反应机理深入研究: 传统的环丙烷化反应机理研究相对较为深入, 而光、电和酶等新兴环丙烷化反应是未来的重要发展方向, 但反应机理研究整体薄弱, 后续需借助先进物理、化学表征以及AI技术, 结合理论分析, 深度解析反应动力学和作用机制, 为高效、高选择性构建环丙烷结构提供关键理论支撑. 例如, 光催化中需明确光激发态物种的生成路径与反应活性, 通过原位光谱技术捕捉激发态中间体的动态变化; 电催化中需解析电极表面电子转移规律及电场对反应中间体稳定性的影响; 酶催化则需结合晶体结构分析, 揭示酶活性中心与底物的特异性结合模式及构象变化对反应路径的调控. 不对称合成机理研究则通过手性催化剂与底物的立体匹配模型, 结合理论计算, 揭示手性诱导过程中过渡态的空间构型, 明确取代基电子效应与空间位阻对对映选择性的影响, 为设计高对映体过量值的催化体系提供分子层面的理论依据.
合成方法工业应用安全性设计: 重氮化合物参与的烯烃催化环丙烷化具有原子利用率高和一步成环的显著优势, 潜在工业价值巨大, 但是重氮化合物感度高和毒性大是其致命缺陷, 因此, 在其规模化利用的过程中需特别注意安全问题. 利用微流控系统的微通道特性, 可实现前体化合物(如甲基亚硝基脲)与钯催化剂/碱的高效混合, 原位可控生成重氮甲烷, 在此基础上, 通过严格控制反应液浓度和停留时间, 能显著降低重氮甲烷在体系中的累积量, 抑制其自聚爆炸风险. 此外, 借鉴微流控系统的连续化操作特性, 可采用模块化设计实现原料输送、反应与产物分离的闭环流程, 避免人工接触高风险中间体. 并且, 可实时监测通道内温度、压力及pH值, 联动调控进料速率与催化剂浓度, 防止局部过热或浓度骤升引发的副反应. 上述相关安全性设计为重氮甲烷环丙化的工业化放大提供了安全可控的技术支撑.
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