以廉价易得的大宗化学品为原料, 开发绿色高效的合成策略, 实现高价值化学品的可持续制备, 已成为有机合成化学领域的核心目标之一. 氮杂芳烃作为一类至关重要的优势骨架, 广泛存在于天然产物、生物活性分子以及现代药物分子中, 因而其高效合成与后期精准修饰具有重大的基础性与应用性研究价值. 2023年全球销售额排名前200种小分子药物中, 约有30%的药物结构包含苄基片段, 因此发展绿色高效的氮杂芳烃苄基化方法已成为科研界关注的研究热点. 近年来, 可见光催化技术日渐突起, 被证实是一种极具吸引力的可持续合成策略. 它通过光敏剂在可见光照射下产生激发态, 并通过单电子转移、能量转移和氢原子转移等过程, 能够温和地产生各种自由基中间体, 从而广泛应用于以往难以实现的自由基成键反应, 这为绿色高效地制备苄基化氮杂芳烃化合物提供了新途径.
在众多潜在的原料中, 芳香醛, 尤其是苯甲醛, 因其价格低廉和来源广泛的优势被视为实现这一转化的理想候选者. 近年来, 以醛作为酰基源的可见光催化酰基化反应已得到较好发展, 成为制备酰基化氮杂芳烃的重要手段. 然而, 利用芳香醛作为直接的苄基化试剂却长期未能取得突破, 这一挑战的根源在于其极高的还原电势. 以苯甲醛为例, 还原电位为－1.93 V (vs. Ag/ AgCl)[1], 这意味着要直接对其进行单电子还原以启动脱氧过程, 在热力学上极为困难. 传统的解决方案是引入化学计量的强还原剂(如锌粉或硼氢化钠等)来克服这一能垒, 但这种方法存在明显弊端: 首先, 化学计量还原剂的使用本身违背了“原子经济性”的绿色化学原则, 并产生大量副产物, 降低了反应的可持续性; 其次, 这些强还原剂通常与分子中许多其他重要官能团不相容, 严重限制了该方法在复杂分子后期修饰中的应用潜力. 因此, 开发一种无需强还原剂的可见光驱动芳香醛直接脱氧苄基化体系, 是一项意义重大但极具挑战性的工作.
南华大学化学化工学院何卫民课题组[2]长期致力于绿色合成方法学研究, 在发展可见光催化反应及高价值化学品绿色制备方面积累了一系列成果. 近期, 该课题组创新性地将可见光诱导的质子耦合电子转移(PCET)[3]与自旋中心转移(SCS)[4]这两个关键机制进行巧妙结合[5]. PCET过程通过协同的质子-电子转移, 能够有效地降低单一电子转移步骤的热力学势垒, 为活化高还原电位的苯甲醛提供了可能; 后续的SCS过程则确保反应能顺利地经由自由基途径完成脱氧, 最终生成所需的苄基产物. 这一精妙的机理设计成功绕开了直接电子还原的困境, 实现了首例可见光催化氮杂芳烃与苯甲醛的连续流C—H苄基化反应(Scheme 1).
该反应的实用价值在放大实验中得到进一步体现(Scheme 2). 传统釜式光反应由于光的穿透能力有限、传质传热效率低等问题, 在反应54 h后仅能以51% (0.76 g)的收率得到目标产物, 效率与收率均不理想. 相比之下, 连续流光催化[6]技术凭借其巨大的比表面积所带来的极高光照效率, 以及优异的传质传热性能, 将反应时间急剧缩短至仅需4 h, 并以73% (1.1 g)的高收率稳定获得产物. 这一显著对比不仅证实了该方法的高效性, 更凸显了连续流工艺相较于传统釜式反应在光化学合成领域的颠覆性技术优势, 为该工艺从实验室研究迈向实际应用奠定了坚实基础.
总之, 何卫民课题组的研究工作从科学上解决了芳香醛直接用作苄基源的热力学难题, 通过PCET/SCS机理协同的策略, 为处理高还原电位芳香醛底物提供了全新的思路; 从技术上展示了连续流光催化在绿色合成中的巨大潜力, 为芳香醛这一大宗化学品的高值化利用开辟了崭新的途径, 也为利用连续流光催化技术合成其他高附加值化学品奠定了实践基础, 对推动整个光催化合成领域的进步具有深远影响.
(Zhao, C.)