长春质碱(Catharanthine, 1)是从原产于马达加斯加的长春花(Catharanthus roseus)中分离得到的具有典型结构的Iboga型生物碱[1], 具有6/5/7/6/6的五环稠合结构、三个手性中心. Catharanthine不仅具有降压[2]、调节多巴胺传递[3]、诱导细胞凋亡与自噬[4]等多种药理活性, 同时也是抗癌药物长春碱(Vinblastine) 2及其类似物长春新碱(Vincristine, 3)的关键结构片段之一. 自1959年Svobod等分离得到该化合物至今, 长春碱类药物仍是多种癌症联合治疗方案的核心药物[5]. 虽然全球长春花资源较为丰富, 但Catharanthine的含量仅为0.32 μg/g, 目前全球长春碱的供应主要靠长春花植物中提取的Catharanthine和Vindoline通过化学偶联方法得到[6]. 由于Catharanthine独特的化学结构(图1)与丰富的临床价值, 使其不仅在天然产物合成领域备受关注, 同时也在以抗癌药物为代表的药物合成研究中展现出不可替代的应用潜力.
自1969年Büchi团队完成Catharanthine的消旋全合成以来, 这一领域便持续吸引着众多化学家的目光. 截至目前, 共有18个团队相继报道了Catharanthine的不同全合成路线. 值得一提的是, Catharanthine作为一种重要的天然产物, 其生物合成途径同样是研究的关键方向. 时至今日, 尽管已有多篇综述性文章提及Catharanthine相关研究[7], 但目前尚未见针对其全合成的系统性综述，也未见将生物合成纳入其中的整合分析综述. 鉴于此, 本文将按时间顺序系统梳理Catharan- thine的全合成进展, 并同步整合其生物合成领域的研究成果与前沿动态. 通过对比与关联分析, 旨在为该领域研究者提供更为全面的认识与启示, 以期推动后续研究取得新的突破.
1 Catharanthine的生源合成与异源合成
Catharanthine是从长春花中提取的主要吲哚类生物碱之一, 广泛应用于抗肿瘤药物的研发. 作为长春碱类药物的重要前体, Catharanthine在植物中的生物合成途径一直是化学与合成生物学领域的研究热点. 尽管早期研究已明确了其合成的基本框架, 但直到2018年, Catharanthine的完整生物合成途径才被彻底揭示, 这一进展为后续的生物合成优化与异源合成提供了关键支持.
1.1 Catharanthine的生源合成途径
Catharanthine是一种五环单萜类吲哚生物碱, 该化合物的生源合成途径研究可追溯至20世纪60年代, 早期研究初步明确了其合成的起始原料为色氨酸和异戊烯基焦磷酸(IPP), 并成功鉴定出包括色氨酸脱羧酶(TDC)、异胡豆苷合成酶(STR)在内的多个关键催化酶, 为途径上游合成框架的搭建提供了核心依据[8]. 然而, 受限于当时的研究技术与方法, 途径中涉及中间产物转化的核心催化环节仍存在关键信息空白, 导致长春质碱完整的生源合成路径长期未能得到系统解析, 这一瓶颈成为制约其合成调控与高效生产研究的主要障碍.
直至2018年, O'Connor及其团队[9]通过现代基因组测序技术, 历时15年的持续探索, 成功鉴定出Catharanthine合成通路中之前未知的最后几个关键基因, 并对催化生成Catharanthine的关键酶进行了表征. 这一突破性研究成果标志着Catharanthine完整生源合成途径的彻底解析. Catharanthine的生源合成可分为三个主要阶段(Scheme 1): 第一阶段涉及含氮萜类吲哚骨架与萜类骨架的独立合成. 萜类骨架的形成起始于一些萜烯前体, 这些前体主要在细胞质中以乙酰辅酶A为起点, 通过甲羟戊酸途径(Mevalonate pathway)生成异戊烯焦磷酸(IPP)和二甲基烯丙基焦磷酸(DMAPP), 二者在香叶基二磷酸合酶(GPPS2)的催化下缩合, 生成牻牛儿焦磷酸(Geranyl pyrophosphate, GPP, 4), 进而经过香叶醇合酶的催化生成香叶醇(Geraniol, 5). 通过一系列酶促反应, 最终生成裂环马钱子苷(Secologanin, 15). 而吲哚骨架则由植物通过莽草酸途径(Shikimate pathway)合成的色氨酸16生成, 随后在色氨酸脱羧酶(TDC)的作用下脱羧, 形成色胺17, 从而构建了吲哚生物碱的核心氮源骨架. 第二阶段主要是单萜吲哚生物碱核心前体“异胡豆苷”的形成, 前期生成的吲哚骨架17与萜类骨架15在异胡豆苷合成酶(STR)的作用下缩合, 形成单萜吲哚生物碱的唯一前体——异胡豆苷(Strictosidine, 18)[10]. 第三阶段涉及从缝籽木早碱到Catharanthine的特异性合成. 异胡豆苷在异胡豆苷-β-D-型葡萄糖苷酶(SGD)的作用下水解为异胡豆苷苷元(Strictosidine aglycone, 19), 但异胡豆苷苷元是一种不稳定的活性中间体, 它自发地转化为4,21-脱氢缝籽木早碱(4,21-Dehydrogeissoschizine), 随后在缝籽木早碱合酶(GS)的作用下被还原为缝籽木早碱(Geissoschizine, 20). 在植物体内, 缝籽木早碱经过缝籽木早碱氧化酶(GO)、氧化还原酶Redox 1和Redox 2的催化, 生成花冠木碱(Stemmadenine, 22), 接着被花冠木碱-O-酰基转移酶(SAT)乙酰化, 形成酰基花冠木碱(Stemmadeine acetate, 23), 再在前骨节心蛤碱乙酸酯合酶(PAS)的作用下氧化生成Preakuammicine acetate (24), 进而双键在脱氢前骨节心蛤碱乙酸酯合酶(DPAS)的作用下被还原, 形成不稳定的中间体Dihyde-hydroprecondylocarpine acetate (25). 最终, 该中间体在长春质碱合酶(CS)的作用下, 通过[4＋2]环加成反应生成Catharanthine.
图式1 Catharanthine的生源合成途径Scheme 1 Biosynthesis route of Catharanthine GES, Geraniol synthase; G8H, Geraniol 8-hydroxylase; CPR, Cytochrome P450 reductase; GOR, 8-Hydroxygeraniol oxidoreductase; ISY, Isopiperitenone synthase; MLPL, Monoterpenyl phosphate phosphatase; IO, Iridoid oxidase; CYPADH2, Cytochrome P450-dependent alcohol dehydrogenase 2; 7DLGT, 7-Deoxyloganic acid glucosyltransferase; LAMT, Loganic acid O-methyl-transferase; SLS, Secologanin synthase; TDC, Tryptophan decarboxylase; STR, Strictosidine synthase; SGD, Strictosidine β-D-glucosidase; GS, Geissoschizine synthase; GO, Geissoschizine oxidase; Redox 1, Redoxase 1; Redox 2, Redoxase 2; SAT, Coronaridine-O-acetyltransferase; PAS, precondylocarpine acetate synthase; DPAS, Dihydroprecondylocarpine synthase; CS, Catharanthine synthase. |
1.2 Catharanthine的异源合成
随着研究人员对Catharanthine的生物合成途径的逐步解析, 目前已成功在酵母、本氏烟草等异源宿主中重建其已知的生源合成途径(Scheme 1). 这些研究已成功实现了Catharanthine与长春花中的另一种单萜类吲哚生物碱文多灵(Vindoline)的异源合成, 并且通过体外化学偶联合成方式实现药物长春碱(Vinblastine)的合成.
1.2.1 酵母底盘中Catharanthine的生物合成
酵母作为合成生物学中的重要底盘细胞, 在天然产物生物合成中不仅具备真核生物的典型特性, 还具有遗传操作简便、代谢多样性高及耐受性强等多重优势[11]. 早期长春碱的生物合成途径已被部分重构到酵母细胞中[12]. 2022年, Keasling团队[6b]共计对酵母菌进行了56次基因编辑, 包括异源表达34个植物基因, 敲除、敲低和过表达10个酵母基因, 将31步生物合成途径整合到酵母菌中, 整个过程涉及30多个酶促反应, 是目前在微生物中重编程最长的生物合成途径, 最终以13.2和91.4 μg/L的产量异源表达出Vindoline和Catharanthine[6]. 次年, 连佳长团队[13]通过组合代谢工程整合了30多个异源基因表达, 以异胡豆苷和荆芥醇作为节点, 把Catharanthine的合成途径分成三个功能模块, 在毕赤酵母内分模块依次进行整合和优化, 在毕赤酵母中实现了Catharanthine的从头合成. 构建的毕赤酵母工程菌株CAN19在摇瓶和发酵罐上的产量分别为0.38和2.57 mg/L.
1.2.2 植物底盘中Catharanthine的生物合成
相较于酵母底盘等微生物底盘, 植物底盘更适合复杂天然产物(尤其是植物次生代谢产物)的合成, 特别是依赖多步修饰、特殊辅因子或组织特异性的产物, 对于Catharanthine这种复杂的天然产物合成也具有显著优势. 本氏烟草(Nicotiana benthamiana)已成功替代生产宿主成为模式植物宿主, 与天然产物生产者共享细胞区室化特征和酶辅因子, 便于进行遗传操作[14], 且已广泛用于紫杉醇[15]、葡萄糖苷[16]和秋水仙碱[17]等多种天然产物生物合成途径的重建. O'Connor团队[18]选择本氏烟草作为底盘, 利用先进的模块化载体组装技术, 对从异胡豆苷到Stemmadenine acetate的6个生物合成步骤进行优化, 以最佳调控元件组合构建了不同的转录单元, 成功地重建了长春碱前体Tabersonine和Catharanthine的生物合成步骤, 证实本氏烟草可用于Catharanthine及其相关前体物质的合成. 植物底盘虽然在复杂天然产物的合成中具有一定优势, 但目前该系列底盘用于Catharanthine的研究较少, 后续在植物底盘中进行该系列生物碱的合成及其产率提高仍是一种解决抗癌药物长春碱短缺的可行途径.
综上所述, Catharanthine的生物合成途径已得到完整解析, 从吲哚骨架与萜类骨架的分别构建, 到两者缩合形成关键前体异胡豆苷, 再经一系列酶促反应最终生成Catharanthine, 关键酶的解析为其异源合成奠定了重要基础, 而在酵母与本氏烟草等异源宿主中的成功实践, 不仅验证了该生物合成途径的可行性, 更通过代谢工程与模块化组装等技术手段, 为Catharanthine及下游抗癌药物长春碱的规模化生产开辟了新路径. 尽管植物与酵母异源合成体系仍面临挑战, 但随着合成生物学技术的革新, 这些系统拥有巨大的优化空间. 它们的成熟与推广, 将为从根本上解决长春碱等稀缺药物供应短缺的难题提供可持续的解决方案, 具有深远的研究意义与市场应用前景.
2 Catharanthine的化学合成
Büchi团队[19]于1969年完成了Catharanthine的全合成, 在此之后的半个世纪, 有多个团队陆续对该分子做了合成探索. 目前已发展出多种合成策略性路径, 其核心在于多环骨架的高效构建与关键手性中心的精确控制. 为全面呈现这一研究领域的进展, 下文将按时间顺序系统梳理不同团队的化学合成策略.
2.1 Büchi团队对(±)-Catharanthine的全合成
该团队以先前用于全合成Iboga类生物碱的异奎宁26为起始原料, 在饱和叔丁醇钾-叔丁醇溶液中氧化得到羟基酮27, 之后用硼氢化钠将其还原为二醇28, 再经高碘酸钠氧化切断得到酮29, 之后对羰基进行缩酮保护, 经过霍夫曼重排得到酮31. 随后31氢化脱除苄基, 与吲哚乙酸钠32缩合, 得到酰胺化合物33, 并在对甲苯磺酸作用下发生环化反应, 生成关环产物34. 34与乙烯基溴化镁发生格氏反应得到烯丙醇产物35, 再经烯烃还原得到醇36. 随后36经还原、氧化两步反应, 转化为3-氯假吲哚化合物38. 该化合物再经取代得到羟基腈化合物39, 最后经脱水、水解及后续酯化反应, 即可完成(±)-Catharanthine的合成.
2.2 Kutney团队对(±)-Catharanthine的合成
2.3 Trost团队对(±)-Catharanthine的形式合成
该团队以二烯46和丙烯醛47为原料, 先通过Diels-Alder反应形成六元环化合物48, 之后经还原胺化得到仲胺化合物49. 随后经过第一次钯催化完成了异奎宁骨架的构建, 得到化合物50. 再经第二次钯催化环化构建了Catharanthine基本骨架, 得到七元环化合物51. 随后经过还原、Pfitzner-Moffatt氧化、格氏反应得到Büchi团队[19]的中间体37, 完成了(±)-Catharanthine的形式合成.
2.4 Beisler团队对(±)-Catharanthine的消旋全合成
该团队以3-二乙氧基丙烷-1,1-二甲酸二乙酯(54)与丙烯酸甲酯(55)为原料, 经过Michael加成反应得到多酯化合物56, 与色胺17发生酯胺交换, 得到二酯化合物57, 并经回流水解、热解脱羧生成单酸59, 再经酯化得到关键中间体60, 这种转化路线较为繁琐且收率不高. Krapcho等[24]报道了一种新的合成方法, 可将二甲基苯胺直接转化为相应的单酯. 该团队利用该方法将多酯化合物56转化为内酰胺酯60, 极大地缩短了该中间体的合成路线, 为其提供了一种便利的合成方法. 内酰胺酯50经过还原、甲酰化及加热分解得到季铵盐化合物62. 之后与氰化钾作用引入氰基, 随后在盐酸甲醇溶液中水解并酯化, 得到关键中间体化合物64. 最后根据已知的Cleavamine类化合物合成策略转化为(±)-Catharanthine等各种Iboga类生物碱[25], 实现了目标产物的形式合成.
2.5 Tmanishi团队对(±)-Catharanthine的形式合成
以1,6-二氢-3(2H)-吡啶酮-1-羧酸乙酯(65)为原料, 先经过格氏加成, 再进行缩酮保护得到化合物66, 随后再经氧化、缩醛化得到化合物67. 67经水解得到相应的仲胺化合物68, 之后在N上引入便于后续进行氢解, 脱除保护的苄酯(Cbz)保护基, 再在酸性条件下水解, 发生分子内Aldol反应得到异奎宁化合物71. 71与原甲酸三甲酯反应生成二甲基缩酮72, 经过氯铬酸吡啶盐(PCC)氧化得到酮73, 之后在钯催化作用下氢解得到不稳定的氨基酮中间体74, 立即将74与3-吲哚乙酸发生缩合转化为酰胺75. 随后再经环化得到Büchi团队[19]的中间体34, 最后参照该团队的方法完成目标产物(±)-Catha- ranthine的合成.
2.6 Das团队对(±)-Catharanthine的仿生合成
2.7 Raucher团队对(±)-Catharanthine的全合成
该团队从3-乙基吡啶(83)出发, 首先与氯化苄反应成盐, 随后还原得到化合物84. 将84中的苄基(Bn)保护基置换为甲酯, 再与溴素发生加成反应, 得到二溴化合物85. 随后通过该团队之前开发的脱氢溴化反应, 得到二氢吡啶化合物86. 该化合物与亲双烯体87发生Diels-Alder反应, 得到了异奎宁混合物88a与88b. 混合物经过脱保护基成盐后直接与3-吲哚乙酰氯反应得到混合物89. 该混合物与Lawesson试剂反应得到硫代酰胺化合物90, 随后在汞灯照射下得到关环产物91, 最后将其还原脱除硫羰基, 得到目标产物(±)-Catharanthine.
2.8 Kuehne团队对(±)-Catharanthine的合成
1986年该团队第一次合成以丁醛92为起始原料, 经过Vilsmeier反应得到氯醛93, 之后经格氏加成、氧化反应生成所需的烯酮94, 与吲哚化合物95缩合得到关键中间体96. 随后在碱的作用下发生分子内环化反应得到化合物97, 脱除TBS保护基后与五硫化磷反应, 得到了一对开环硫酮异构体98a和98b. 最后硫代酮经碘甲烷活化形成硫鎓离子, 进而发生分子内Michael加成环化形成相应的硫代烯醇甲醚, 再用兰尼镍脱硫后完成(±)-Catharanthine的全合成.
2008年, 该团队对前面的合成路线进行改进, 以丁酸甲酯(99)为起始原料, 经过甲酰化、缩合和还原得到醇103. 随后进行Swern氧化、Wittig反应, 生成缩醛酯104, 再经水解得到所需的前体化合物105. 将吲哚化合物106与醛105缩合得到中间体化合物107. 之后选择性还原位阻较小的甲酯并对羟基进行Ts保护, 脱除苄基保护得到仲胺109, 最后发生烷基化反应关环, 得到目标产物(±)-Catharanthine.
2.9 Szántay团队对(＋)-Catharanthine的不对称合成
该团队从市售三乙基吡啶(83)出发, 先通过苄基化、还原、取代、溴化和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)消除, 得到二氢吡啶113. 113再经环加成、脱掉氮上的保护基形成铵盐, 随后用(＋)-二苯甲酰基-D-酒石酸进行手性拆分, 得到不对称中间体116. 从手性116出发, 先与3-吲哚乙酸缩合, 再在低压汞灯激发下环化, 最后进行酰胺还原, 实现(＋)-Catharanthine的不对称合成.
2.10 Fukuyama团队对(±)-Catharanthine的立体控制全合成
该团队的合成从市售的3-乙基吡啶开始, 通过4步合成Szántay团队[31]报道的二氢吡啶化合物113. 110经氢化、原位脱除乙醇后与113发生[4＋2]环加成, 再与二溴化合物经过皂化、碘化等四步得到所需的内酯121, 至此异奎宁部分已构建完成. 吲哚骨架部分由异喹啉出发, 与硫光气、硼氢化钠等经过两步反应, 然后再经氨化得到了所需的顺式-2-烯基苯胺122. 接下来化合物121和122缩合得到苯胺碘内酯123, 在锌和乙酸作用下内酯环打开, 与重氮甲烷反应得到所需的甲酯124. 然后在Lawesson试剂作用下得到自由基环化前体硫代酰胺125, 再经过关键的自由基环化反应构建吲哚骨架得到吲哚化合物126. 最后将乙酰基(Ac)保护置换为Ms保护基, 在钯催化还原条件下直接脱除Cbz保护基, 并发生SN2烷基化反应, 实现(±)-Catharanthine的合成.
2.11 Doris团队对(＋)-Catharanthine的形式合成
该团队以丝氨酸衍生物128为起始原料, 经过酯化、烯丙基化、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)介导的偶联转化为相应的酰胺131. 之后经格氏反应得到烯酮化合物132, 在第二代Grubbs催化剂作用下, 经烯烃复分解反应实现环化, 得到关键中间体133. 随后经亲核加成反应得到顺式异构体134, 将134的羰基进行缩酮保护后, 在碱性条件下水解得到化合物136. 对136的仲胺进行甲酯保护后, 经四丙基高钌酸铵(TPAP)/N-甲基吗啉氧化物(NMO)氧化、亚甲基化反应, 得到关环前体化合物139. 139再次经分子内闭环烯烃复分解反应生成异奎宁骨架化合物140. 随后140脱去甲酯保护, 与3-吲哚乙酸缩合得到产物142. 142脱除缩酮保护后, 利用Trost等[25]开发的Pd(Ⅱ)/AgI混合金属介导的环化反应, 得到关环产物144. 144经过格氏加成和两步还原得到中间体37, 最后参照Büchi团队[19]的方法, 实现了(＋)-Catharanthine的形式全合成.
2.12 Oguri团队对(－)-Catharanthine的不对称合成
该团队从色胺盐酸盐147出发, 经过4步反应得到化合物148, 接下来, 以噁唑烷酮化合物149作为手性源, 其手性辅基可调控后续反应, 以构建含手性的二氢吡咯环, 并诱导后期[4＋2]环加成反应. 化合物148与149经过霍夫曼消除反应得到化合物150, 随后在Cu(I)催化下先形成二氢吡咯环, 随后发生串联的[4＋2]环化反应, 得到化合物152. 化合物152先经醇解脱去手性辅基, 再通过选择性还原得到烯丙醇, 进而经进一步转化得到烯丙基磷酸酯化合物154. 最后, 在铁催化下, 与甲基格氏试剂发生交叉偶联, 完成了(－)-Catharan- thine的仿生合成.
2.13 Ishihara团队对(－)/(＋)-Catharanthine的形式合成
2014年Ishihara通过手性伯胺催化1, 2-二氢吡啶与丙烯醛的对映选择性Diels-Alder反应, 直接合成了关键手性异奎宁骨架[35]. 2015年, 该团队进一步研究此类反应, 发现BBr3-手性磷酸配合物的协同催化可促进反应进行, 并将其应用到上述反应中[36], 先后两次分别完成了(－)/(＋)-Catharanthine的形式全合成(Schemes 15, 16).
该团队以N取代的吡啶化合物155为起始原料, 在手性胺催化剂作用下与丙烯醛156发生Diels-Alder反应, 得到中间体158. 158经过还原、水解和脱去甲氧基苄酯保护, 生成二醇160. 随后将二醇以缩醛形式进行保护, 再与吲哚乙酸缩合, 脱除缩醛保护后经氧化得到Doris团队[33]的关键中间体143, 从而完成(－)-Catha- ranthine的不对称形式合成.
2015年该团队同样以N取代的吡啶化合物155为起始原料, 与2-溴丙烯醛在有机磷酸催化剂164催化下发生Diels-Alder反应, 构建了Catharanthine的手性异奎宁骨架, 得到化合物165. 随后经过还原、环氧化得到环氧化合物166. 再经过开环氧、高碘酸氧化切断得到醛167, 经酯交换即可得到Doris团队[33]形式全合成的关键中间体140. 最后按照Doris团队报道的合成路线完成(＋)-Catharanthine的不对称形式合成.
2.14 罗佗平团队对(＋)-Catharanthine的形式合成
2.15 Batey团队对(＋)-Catharanthine的全合成
该团队以吡啶175为原料, 经还原取代得到二氢吡啶155, 之后与丙烯醛在手性胺催化剂176催化下发生Diels-Alder反应得到醛177. 随后在光氧化还原催化条件下, 完成了醛到酮的关键转化. 对酮178进行保护再脱除N保护基得到缩酮180, 再与3-吲哚乙酸缩合得到酰胺181. 之后经过Trost环化反应得到关环产物182, 再经脱保护、格氏加成、氢化反应得到化合物146. 最后按照Doris团队[33]的方法即可合成(＋)-Catharanthine.
2.16 Nemoto团队对(＋)-Catharanthine的不对称合成
该团队以4-甲氧基苄胺(185)和衣康酸二甲酯(184)为原料, 二者经环化缩合、酯基水解并转化为酰氯、Arndt-Eistert反应得到重氮酮186. 然后通过酰胺插入金属卡宾, 再进行非对映选择性还原、取代, 基团替换得到醇189. 在手性膦酸催化剂190的催化下189发生酯化得到了相应的手性酯191. 随后发生Albright-Gold- man反应氧化为酮, 再活化为三氟甲磺酸酯193, 并在钯催化条件下还原为烯烃、脱去异丙酯保护得到醇195. 再经过Albright-Goldman氧化、脱除苯磺酰基(NS)保护基、与3-吲哚乙酸缩合三步反应得到吲哚化合物143. 最后通过Pd介导环化反应及后续的酰胺还原[41], 实现产物(＋)-Catharanthine的形式合成.
2.17 Dixon团队对(±)-Catharanthine的合成
该团队以市售的色胺17和二氢吡喃酮196为起始原料, 先在高温下反应生成不饱和内酰胺的构型异构体混合物, 随后经去质子化、α烷基化反应, 生成了所需的α取代的β, γ-不饱和δ-内酰胺197. 随后, 在铱的催化下, 在吲哚的C-2位置引入一个磷酸酯基团, 得到磷酸酯化合物198. 再经过Horner-Wadsworth-Emmons反应, 得到末端亚甲基化合物199. 最后经过铱(I)催化生成的双烯胺活性中间体, 再与亲双烯体发生[4＋2]环加成反应, 最终以5步反应得到目标产物(±)-Catharanthine.
2.18 Gröger团队对映选择性合成(－)-Catharanthine
该团队先以4-甲氧基苄胺(200)和4-溴巴豆酸甲酯(201)为原料, 经过4步反应得到Nemoto团队[40]报道的二酮186. 随后, 在金属催化剂作用下, 将碳插入到酰胺键中组装异奎宁骨架, 再经还原、乙酰化得到用于酶解的前手性底物202. 在猪胰脂肪酶的酶解下, 获得了所需的手性氨基醇203. 随后经Albright-Goldman氧化、酮的烯醇三氟甲烷磺酸酯化, 再在钯催化下还原得到化合物206. 接下来先水解, 再通过Albright-Goldman氧化转化为羰基, 得到氨基酮208. 氨基官能团的连续转化和N-氨基甲酰化后, 与3-吲哚乙酸缩合, 得到化合物143. 最后经过Pd催化的分子内环化反应得到Doris团队[33]中间体144, 再经过酰胺还原实现了(－)-Catharan- thine的形式合成.
3 结语与展望
本文系统梳理了吲哚生物碱Catharanthine的合成研究进展, 涵盖生物合成、化学合成两个维度(表1). 在生物合成领域, 其完整的生物合成途径已被全面解析, 这一里程碑式的成果打通了从基础骨架构建到关键前体异源合成的全链条, 为在酵母及本氏烟草等宿主中实现生产铺平了道路, 尤其为长春碱等抗癌药物的规模化、可持续制备带来了突破性进展; 而化学全合成的发展历经半个世纪, 其历程以Büchi团队的首次合成为标志性起点. 随着逆羟醛裂解、钯催化及光化学反应等新技术的引入, 合成路线日趋优化, 在效率与简洁性上均实现了显著突破, 为复杂天然产物的合成提供了重要的方法学借鉴.
通过对现有研究的分析可见, Catharanthine的合成发展始终围绕“效率提升”与“绿色可持续”两大核心目标. 生物合成凭借高选择性、环境友好的优势, 在天然途径复刻与规模化生产中展现潜力, 但受限于合成体系稳定性与结构衍生能力的不足; 化学合成则以策略灵活、适用范围广的特点突破结构限制, 却面临原子经济性低、环境负担较重的挑战. 而化学-酶法合成的兴起, 通过整合两者优势, 为平衡效率与绿色性提供了新思路, 成为复杂分子合成的重要方向. 未来Catharanthine的合成研究, 可聚焦深化合成生物学技术应用, 通过酶工程改造、代谢网络优化提升底盘产率, 同时探索植物底盘调控以突破产量瓶颈. 此外, 还需创新化学合成方法, 发展高选择性与原子经济性反应, 从而简化合成步骤、降低生产成本并减少环境影响. 更重要的是, 可推动化学与生物学领域的交叉融合, 将“自然启发”与“理性设计”有机地结合在一起, 发展一种化学-酶学结合的策略, 实现其高效合成, 以期将来应用于工业化生产, 为突破天然产物及其衍生物的药源供应瓶颈提供新思路.
表1 Catharanthine的全合成研究工作总结Table 1 Summary of total synthesis of Catharanthine |
| Entry | Research group | Year | (±/＋/－)-Catharanthine | Steps | Yield/% | Reference |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Büchiʼ group | 1969 | (±)-Catharanthine | 17 | 1.4 | [19] |
| 2 | Kutneyʼ group | 1975 | (±)-Catharanthine | 12 | <1 | [20] |
| 3 | Trostʼ group | 1979 | (±)-Catharanthine | 12 | 13 | [22] |
| 4 | Beislerʼ group | 1980 | (±)-Catharanthine | 14 | <1 | [23] |
| 5 | Tmanishiʼ group | 1980 | (±)-Catharanthine | 19 | <1 | [26] |
| 6 | Dasʼ group | 1981 | (±)-Catharanthine | 10 | 1.4 | [27] |
| 7 | Raucherʼ group | 1985 | (±)-Catharanthine | 10 | 13 | [29] |
| 8 | Kuehneʼ group | 1986 | (±)-Catharanthine | 9 | 11 | [30a] |
| 9 | Kuehneʼ group | 2008 | (±)-Catharanthine | 12 | 2.6 | [30b] |
| 10 | Szántayʼ group | 1990 | (＋)-Catharanthine | 9 | 6.3 | [31] |
| 11 | Fukuyamaʼ group | 1999 | (±)-Catharanthine | 13 | 12.4 | [32a] |
| 12 | Dorisʼ group | 2006 | (＋)-Catharanthine | 24 | <1 | [33] |
| 13 | Oguriʼ group | 2013 | (－)-Catharanthine | 10 | 3.2 | [34] |
| 14 | Ishiharaʼ group | 2014 | (－)-Catharanthine | 17 | <1 | [35] |
| 15 | Ishiharaʼ group | 2015 | (＋)-Catharanthine | 19 | <1 | [36] |
| 16 | Tuoping Luoʼ group | 2016 | (＋)-Catharanthine | 13 | <1 | [37] |
| 17 | Bateyʼ group | 2018 | (＋)-Catharanthine | 15 | <1 | [39] |
| 18 | Nemotoʼ group | 2019 | (＋)-Catharanthine | 27 | <1 | [40] |
| 19 | Dixonʼ group | 2021 | (±)-Catharanthine | 5 | 2.1 | [42] |
| 20 | Grögerʼ group | 2023 | (－)-Catharanthine | 22 | <1 | [43] |
总之, Catharanthine的合成研究是复杂天然产物全合成领域的缩影, 也反映了多学科交叉融合的驱动趋势. 未来, 通过理论、技术与应用的协同创新, 必将为吲哚生物碱乃至整个天然产物全合成领域注入新动能, 展现出巨大的科学与社会价值.
(Lu, Y.)