过去数十年来, 有机光化学一直处于有机化学研究的前沿[1], 各类光催化反应取得了迅速的发展, 已经成为构建碳碳键以及碳杂原子键的高效、高原子经济性的手段[2]. 光照条件下, 光催化剂或光敏剂被激发, 经氧化还原或能量转移(EnT)介导生成相应的自由基. 这些自由基可以实现许多独特的转化, 从而实现相应目标反应. 由于自由基反应具有区别于离子反应的独特性质, 大量光催化反应难以被其他方法替代, 因此受到了研究人员的广泛关注[3].
氨基, 作为最重要的官能团之一, 广泛存在于农用化学品、药物、润滑剂、食品添加剂以及聚合物中, 在药物化学与化学工业领域中有着不可或缺的地位[4]. 正由于其显著的重要性, 各类型胺的合成也在不断地吸引着人们的兴趣[5]. 在众多氨基的构建方法中, 通过亚胺进行转化, 已被证明是一种强有力的方法[2d-2g,6]. 但是, 离子反应的经典方法对于亚胺的转化而言, 存在着一定不足. 一方面, 亚胺的极性反转比较困难[7], 使其与亲电试剂的反应受限; 另一方面, 能与亚胺反应的传统亲核试剂反应性过强, 使其对官能团的兼容能力下降[8].
而光化学的发展恰为亚胺的各类型转化提供了很好的突破口[9]. 在光氧化还原催化剂的作用下, 亚胺可以被单电子还原生成α-氨基烷基自由基阴离子, 并进一步发生自由基-自由基偶联或对缺电子π体系进行加成, 而这两种极性反转的反应模式是离子反应所难以达到的. 随着光化学的不断发展, 亚胺的反应活性已经得到了彻底的改造[2d-2g].
结合上述研究, 本文总结了光催化条件下亚胺经α-氨基烷基自由基中间体转化、高效构筑胺类化合物的最新研究进展. 综述按照反应类型分类, 重点介绍了各反应的特点、适用范围以及机理, 以期对该领域的进一步研究有所帮助.
1 光催化亚胺的加成反应
在光催化亚胺合成胺的反应中, 研究最多的就是亚胺和各类试剂的加成反应. 光氧化还原催化亚胺极性反转合成胺的方法, 主要通过亚胺的单电子还原、氢原子转移(HAT)或质子耦合电子转移(PCET)生成α-氨基烷基自由基, 继而与自由基前体产生的自由基、缺电子π体系等发生自由基偶联或加成反应. 以下我们按照反应的试剂类型进行描述.
1.1 亚胺与烯烃、烷烃的反应
三丁基胺在反应中起到了“三重作用”. 首先, 三级胺淬灭激发态光催化剂, 同时被氧化为氨基自由基阳离子; 其次, 1,2-氢迁移生成α-氨基烷基自由基后, 它与底物亚胺形成氢键并发生PCET, 后者转化为氨基烷基自由基, 并与烯丙基酯加成; 最后, 形成的α-酯基自由基从三级胺上攫取氢原子, 形成GABA衍生物.
机理方面, 通过量化计算与副产物分析, 作者认为本反应通过EnT机制进行. 光照条件下, 亚胺可以直接被激发至三重态, 但快速的系间窜跃(ISC)衰变显著降低了激发态亚胺的浓度. 相比之下, 二苯甲酮受到激发后会转化为相对稳定的三重态二苯甲酮, 并通过EnT不断增加激发态亚胺的浓度. 激发态亚胺首先与碳氢键供体发生HAT, 并转化成为三重态自由基对; 后者随后通过ISC转换回单重态. 最后, 自由基对发生自由基-自由基交叉偶联, 从而得到伯胺产物.
1.2 亚胺与烯丙基砜及烯丙基溴的反应
1.3 亚胺与醛、酮的反应
Stern-Volmer荧光淬灭实验表明三乙烯二胺(DABCO)参与了激发态光催化剂的淬灭, 因此机理可能为: DABCO被激发态光催化剂氧化为自由基阳离子后, 攫取烯胺氮的一个电子, 后者转化为氨基自由基阳离子, 然后经历自旋中心转移和去质子化得到β-氨基碳自由基. 同时, 亚胺与还原态光催化剂作用, 生成氨基烷基自由基, 然后二者发生自由基偶联反应得到产物.
1.4 亚胺与汉斯酯衍生物的反应
向反应中加入四甲基哌啶氧化物(TEMPO)后, 体系中产生了酰胺与TEMPO的加合物, 由此可以证明酰氨基自由基的产生. 此外, 作者测得反应的量子产率Φ为0.86%, 排除了自由基链式机理的可能性, 并猜测反应中酰胺自由基与α-氨基烷基自由基发生了偶联, 从而得到α-氨基酰胺产物.
1.5 亚胺与羧酸及其衍生物的反应
1.6 亚胺与胺、吡啶衍生物的反应
1.7 亚胺与有机硼试剂的反应
亚胺盐与硼烷或硼氢化物的反应是还原亚胺的重要反应之一, 反应的结果是生成含氮硼键的反应中间体. 然而, 亚胺的反区域选择性硼氢化, 即生成硼原子与亚胺碳相连的中间体, 则鲜见报道. 2018年, 朱成建课题组[35]报道了光催化亚胺的反区域选择性硼氢化反应(Scheme 23). 以氮杂环卡宾硼烷(NHC—BH3)为试剂, 芳基亚胺上芳基和N-芳基上即使有不同电性的取代基, 反应都可以得到产物; 官能团耐受性较好, 分子中存在的酯基、酰基、炔基、烯基等官能团, 都不会受反应影响. 反应中只生成单硼化产物, 未观测到多硼化产物的产生, 保证了反应的合成实用性. 机理方面, 作者认为硫醇的作用是HAT催化剂. 激发态光催化剂会从巯基负离子接受一个电子, 并将后者转化为硫自由基. 这种硫自由基电位很高, 可以快速与硼烷配合物发生HAT, 并生成硼烷自由基. 最后, 硼烷自由基与单电子还原得到的α-氨基烷基自由基发生偶联, 得到反区域选择性加成产物. 密度泛函理论(DFT)计算验证了这种机理的可能性.
2023年, Sharma课题组[36]报道了一种光催化硼酸衍生物参与的四组分反应(Scheme 24). 在Opatz课题 组[14]光催化反应的基础上, Sharma将底物中的磺酸盐试剂更换为硼酸试剂, 并将光催化剂以有机染料4CzIPN代替了铱化合物, 实现了复杂仲胺的合成. 环烷基、3-丁烯基、苯乙基, 甚至是反应活性较低的甲基硼酸衍生物或硼酸频哪醇酯衍生物, 都可以进行反应. 亚胺上芳基取代基的电性也几乎不会对苯乙烯底物与苯胺底物的反应性产生影响. 而通过连续流光反应器进行反应, 反应时间可以缩短至50 min, 而且产率较固定反应器有所提高, 其原因可能是长时间的光照会促使产物的分解.
2 光催化亚胺的环加成和环化反应
亚胺环加成反应同样是合成杂环的重要途径之一. 波瓦罗夫反应(Povarov reaction)是合成四氢喹啉的重要手段, 但其对于烯烃的区域选择性也导致了合成某些产物时反应的失效. 2018年, Dixon课题组[37]报道了利用光催化下极性反转的Povarov反应合成四氢喹啉化合物的方法(Scheme 25). N-苯基上具有不同电性与位置取代基的亚胺均有较好的反应性. 不同电性芳香醛形成的亚胺反应难易不同, 富电子和中性芳基取代的亚胺产率较好, 而缺电子芳基取代的亚胺则需要更长的反应时间, 甚至丧失反应活性. 烯烃试剂可以拓展至马来酰亚胺及其N-衍生物, 但是, 酮亚胺在此条件下不反应. 值得注意的是, 该转化可以拓展至醛、胺、烯烃三组分一瓶反应, 大大增强了其实用性.
作为还原剂的汉斯酯仅需10 mol%, 说明它更类似于链式反应中的引发剂. 基于此, 作者提出了如下机理: 汉斯酯首先与激发态光催化剂发生作用, 转化为自由基阳离子, 然后与亚胺底物通过PCET生成α-氨基烷基自由基. 该自由基随后与烯烃发生自由基环加成, 并脱去质子形成芳环的自由基阴离子. 最后, 自由基阴离子与另一分子亚胺底物反应, 并经历质子化, 同时得到四氢喹啉产物以及另一分子的α-氨基烷基自由基中间体, 从而进入链式反应. 反应的量子产率Φ为18.29, 同样印证了链式反应的推测.
机理研究表明, 反应首先经历了与Scheme 25类似的过程生成α-氨基烷基自由基, 后者与喹啉底物在C-4位发生自由基加成, 并再次经历PCET过程得到中间产物二氢喹啉. 计算化学表明, C-4加成产物能量相较于C-2加成低6.3 kJ/mol, 由于自由基加成可逆, 故在C-2与C-4产物的竞争中, 反应倾向于热力学C-4产物. 该中间产物随后经历质子转移互变异构, 并发生氨基对亚胺的加成, 从而得到桥环产物.
3 光催化亚胺的还原偶联反应
1,2-二胺是重要的配体与手性助剂前体, 其最简便的直接合成方法无疑是亚胺的还原偶联反应[39]. 这类反应常常使用金属试剂实现, 如镁、二价衫离子与三价钛离子等. 最近, 有机光化学的进展为这类反应的发生提供了新的可能.
值得注意的是, 利用该条件还可以实现一级亚胺的其他转化. 如在体系中加入PhSH, 可以得到亚胺的还原产物; 而加入4-氰基吡啶, 则可以得到形式上吡啶对亚胺的加成产物.
4 光催化亚胺的还原反应
羰基化合物的还原胺化反应无疑是合成胺类化合物最重要、最广泛的途径之一. 最常见的还原试剂是NaBH3CN, 但存在毒性较大、对空气和水分敏感的缺点. 因此, 其他还原剂, 包括氢气、硅烷、甲酸盐和汉斯酯等, 也在被研究人员陆续报道. 最近, 随着光化学的不断发展, 通过光催化途径还原亚胺得到了越来越广泛的研究, 并取得了重大的进展.
作者随后对Et3N的作用进行了探究. 当Et3N被Et3N-d15替换时, 体系中生成了75%的C—D键. 但将溶剂替换为MeCN-d3时, 没有观察到C—D键的生成, 说明Et3N具有单电子还原剂和氢原子供体的双重作用.
值得注意的是, 体系中没有观察到亚胺与Cy2NMe的加成副产物, 意味着该反应进行的途径与上述其他亚胺的光催化还原反应不尽相同. 当水被替换为重水时, 新生成的C—H键产生了93%的氘掺杂, 说明反应经过碳负离子中间体, 而不是氮负离子. 后续研究表明, 以重水为原料的氘化还原反应即使在放大至克级的情况下, 仍能得到令人满意的产率与氘代比率.
荧光淬灭实验证明, ArSH是量子点的主要淬灭试剂, 因此反应机理可能是量子点吸收光子, 生成电子-空穴对. 然后, ArSH被单电子氧化生成自由基阳离子, 随后对亚胺进行质子化(Route 1); 或ArSH对亚胺进行质子化, 然后巯基负离子受到氧化生成巯基自由基(Route 2). 最后, 质子化后的亚胺被单电子还原为α-氨基烷基自由基, 接着与ArSH发生HAT, 生成产物.
5 总结与展望
在过去的十年中, 随着有机光化学的长足发展, 科研人员愈发重视通过光催化方法进行亚胺及其衍生物的转化以合成胺或氮杂环, 并取得了重大的进展. 通过可见光作为能量来源, 反应兼有绿色环保与条件温和的独特优点, 不但操作更为简便, 也避免了传统高毒性自由基引发剂的使用, 使得底物中官能团的兼容性大大提高. 同时, 传统的离子反应模式下, 亚胺只能作为亲电试剂, 接受亲核试剂的进攻; 而自由基机理以其独特的化学选择性打破了离子机理中电性对反应模式的束缚: 在光催化剂作用下, 亚胺等化合物可以被单电子还原, 从而简便地转化为亲核性的α-氨基烷基自由基, 使得各种需要亚胺“极性反转”的反应成为了可能. 当然, 该类型反应的模式虽然已日趋成熟, 但仍面临着许多挑战, 如光催化亚胺不对称转化的相关研究仍不充分, 目前只有烯烃或汉斯酯衍生物可与亚胺不对称加成; 而其他卤代烃、醛、酮等化合物与亚胺的光催化不对称加成反应, 则未见报道. 总之, 在光催化亚胺转化领域不断有新的报道的同时, 今后的研究也应部分侧重于以下几个前沿领域: (1)扩大亚胺底物的范围: 为提高亚胺的反应活性, 大部分反应采用了N-芳基亚胺作为反应底物, 而N-脂肪烃基亚胺的研究相对较少; (2)拓展不对称合成领域的研究: 探索更多可以与亚胺发生不对称加成的化合物, 使其不再局限于烯烃与汉斯酯衍生物; (3)开发具有双功能的光催化剂: 在光催化剂中引入手性基团, 使其既可以接受光子并转化反应底物, 又可以对反应进行不对称诱导调控. 我们相信, 随着光催化领域的进一步发展, 以亚胺为底物的具有高产率、高选择性反应将会不断出现, 并对合成化学、药物化学等领域的发展发挥重要作用.
(Cheng, F.)