砜类化合物是许多药物和生物活性分子中的核心结构, 既是重要的合成中间体, 也是能有效增强药物与靶点间氢键相互作用的羰基生物电子等排体[1]. 目前, 利用亚磺酸钠、磺酰氯、二氧化硫等砜源, 通过生成磺酰阴离子或自由基, 与烯烃、联烯等受体反应构建C(sp3)—SO2键的研究已取得了显著进展[2]. 其中, 基于磺酰自由基中间体的反应策略极大地拓展了砜类化合物的结构多样性[3], 然而实现磺酰自由基的高对映选择性转化仍面临重大挑战.
磺酰自由基对烯烃的不对称加成反应已有若干报道. 例如龚磊课题组[4]利用光/镍催化, 通过烷烃氢原子转移产生自由基, 与二氧化硫及不饱和烯烃发生不对称磺酰化反应. 随后, 吴劼课题组[5]以氟硼酸盐为自由基前体, 实现了类似反应. 近期, Hong课题组[6]利用光催化氯原子转移与镍催化单电子还原相结合的策略, 成功构建了手性C(sp3)—SO2键. 此外, 池永贵课题组[7]报道了N-杂环卡宾(NHC)催化芳香醛与磺酰氯的不对称磺酰化反应, 通过磺酰阴离子合成了含砜双环内酯类化合物(Scheme 1a). 尽管如此, 现有不对称自由基磺酰化的底物范围主要局限于α,β-不饱和羰基化合物, 因此发展更具普适性的方法来立体选择性构建C(sp3)—SO2键具有重要意义.
近日, 四川大学化学学院冯小明和刘小华团队[8]采用其自主开发的手性双氮氧-金属配合物作为催化剂, 在碘化钠/叔丁基过氧化苯甲酰(NaI/TBPB)氧化体系下, 成功实现了β-酮酰胺与亚磺酸钠的高对映选择性自由基α-磺酰化反应. 值得注意的是, 该体系不仅适用于β-酮酰胺, 还可拓展至2-萘酚, 从而实现了2-萘酚的对映选择性去芳构化磺酰化反应, 为手性α-磺酰基萘-2-酮类化合物的合成提供了一条高效路径(Scheme 1b).
对β-酮酰胺反应的底物适用性研究发现, 在手性双氮氧-镁配合物的催化条件下, 多种芳基取代的亚磺酸钠均能顺利发生反应(Scheme 2). 其中, 以甲基亚磺酸钠作为砜源的产物收率及对映选择性均低于对甲基苯基亚磺酸钠得到的产物(3b vs 3a). 此外, 在Fe(OTf)2/ L2的催化条件下, 芳基或烷基取代的非环状β-酮酰胺以中等至良好的收率和对映选择性得到目标产物(3c~3d). 值得注意的是, 与β-酮酰胺相比, 茚酮衍生的β-酮酸酯参与反应的对映选择性显著降低(3e). 作者也将该策略拓展至2-萘酚的不对称α-磺酰化去芳化反应. 甲基、炔丙基取代的2-萘酚以良好的收率及优异的对映选择性转化为目标产物(5a~5b), 而苄基取代的萘酚虽能保持高收率, 但对映选择性显著下降(5c). 在考察不同取代的亚磺酸盐时, 发现烷基取代的亚磺酸盐在收率和对映选择性上均低于芳基取代的类似物(5e vs 5a和5d). 总的来说, 该方法具有反应条件温和、对映选择性高、官能团兼容性好等优点.
在机理研究方面, 作者首先以α-碘代β-酮酸酯作为底物应用于该催化体系中, 发现不论是否加入TBPB/ NaI, 均未检测到目标产物, 从而排除了先碘代再取代形成C(sp3)—SO2键反应路径的可能性. 另一方面, 当使用对甲苯磺酰碘代替对甲基苯亚磺酸钠, 并以叔丁醇钠为碱时, 能得到目标产物(58% yield, 46% ee), 说明磺酰碘可能是反应的中间体. 自由基捕获实验表明, 反应体系中包含磺酰自由基和β-酮酰胺衍生的α-碳自由基中间体. 电子顺磁共振(EPR)测试进一步证实了这两种自由基物种的存在. 综上, 该反应可能的机理为: TBPB/ NaI体系氧化亚磺酸钠产生磺酰自由基, 随后在N,N'-二氧化物-金属配合物催化下, 对烯醇化的β-酮酰胺或2-萘酚进行不对称加成, 最终生成手性α-磺酰羰基化合物.
总体来说, 冯小明和刘小华团队利用手性双氮氧-金属配合物的催化体系, 在TBPB/NaI氧化条件下, 基于砜基自由基加成历程, 实现了β-酮酰胺与2-萘酚的不对称α-磺酰化反应.
(Cheng, F.)