随着不对称合成化学的深入发展, 以碳原子为中心的对映选择性构建策略已日臻完善. 相比之下, 杂原子(如磷等)手性的调控仍面临诸多挑战, 发展相对滞后. 以含五价磷中心的手性化合物为代表, 此类分子广泛存在于天然产物、药物、农用化学品、生物活性分子以及催化剂等诸多功能分子中, 展现出独特的结构和功能特性[1]. 例如, 替诺福韦阿拉芬酰胺可作为慢性乙型肝炎的一线治疗药物, (－)-SMT022332是杜氏肌营养不良症的潜在治疗候选药物(图1). 开发高效且高选择性的方法, 以合成具有新颖结构和多样功能基团的P(V)手性化合物, 无疑在药物发现和有机合成领域具有重要的科研价值和应用前景. 传统手性磷化合物的合成主要依赖于手性拆分以及手性辅基驱动的非对映选择性转化. 这些方法通常需要使用等量甚至过量的手性试剂, 从而导致较高的经济成本. 相比之下, 不对称催化是构建P(V)手性中心最直接且高效的合成方法.
近年来, 在通过催化去对称化策略构建具有P-杂原子键的手性P(V)中心方面取得了一些突破. Jacobsen等[2]开创性地开发了第一种由氢键给体催化的芳基膦酰二氯去对称化反应, 实现了P(V)手性分子高效构建. Dixon/Yamazaki[3]和池永贵/伍星星团队[4]分别用超碱性双功能亚胺基膦催化剂和氮杂环卡宾(NHC)催化方法, 从膦酸二酯底物制备含有C—P键的P(V)手性化合物. 此外, 利用该去对称化策略, 李光勋[5]、何智涛[6]、张清伟[7]和商明等[8]研究团队分别开发了几种高效的P(V)手性化合物的不对称合成方法. 尽管取得了这些进展, 开发新的催化体系以解决上述反应的不足, 尤其是在使用易得催化剂实现高对映选择性方面仍然非常迫切.
上海交通大学化学化工学院张万斌小组[9]在2012年通过新型手性双环咪唑催化剂对外消旋的的膦酰氯进行动力学拆分, 建立了手性膦酰胺不对称合成的首个催化体系, 现已广泛应用于含磷手性中心的核苷、糖以及瑞德西韦药物的不对称合成中. 基于此, 该团队[10]以“键角调控”策略开发的手性双环咪唑催化剂, 将前手性膦酰二氯的去对称化与立体专一的SN2亲核取代反应相结合, 一锅法成功地构建了含C—P键的多样化P(V)手性化合物(图2). 该反应使用的催化剂合成简洁高效, 催化效率优异, 产物收率高达99%, ee值高达98%. 该方法可以高效制备系列含有P—O/P—S/P—N键结构的P(V)-手性分子, 实现了手性膦酰胺酯、膦酸酯、硫代膦酸酯以及膦酰二胺等有价值的化合物的合成, 且收率与对映选择性表现优异. 所得手性P(V)化合物具有广泛的合成转化潜力, 可成功应用于抗杜氏肌营养不良候选药物(－)-SMT022332的不对称合成前体制备.
在机理研究方面, 通过密度泛函理论(DFT)计算与IGMH分析揭示了反应机理与手性控制来源. 手性双环咪唑催化剂C10的酰胺N—H基团与底物膦酰二氯的P=O基团形成强氢键(TS-1, 约－3.9 kcal/mol), 稳定催化中间体并增强P(V)中心亲电性; 关键过渡态TS-3b与TS-4a的能量差(ΔΔG=1.85 kcal/mol)解释了对映选择性的来源, 计算所得97% ee与实验96% ee高度吻合, 验证了催化剂中氨基甲酸酯结构(OCONH)及氢键作用在立体控制中的核心作用.
张万斌和张振锋团队基于手性双环咪唑催化, 发展了一种高效的一锅法策略[10], 通过催化去对称化和立体专一性的SN2置换反应, 以优异产率和对映选择性合成了结构多样的具有C—P键的手性P(V)化合物, 为高价值生物活性分子的合成提供了通用平台. 该方法在磷手性药物的合成方面具有广阔的应用前景.
(Lu, Y.)