Amine-Catalyzed Addition Reaction of Isatins with Allenoates for the Synthesis of Enyne-Containing 3-Hydroxyoxindoles

Panpan Guo; Yabo Zhang; Wenhe Shi; Liangjun Chen; Ran Guo

doi:10.6023/cjoc202510023

Chinese Journal of Organic Chemistry >

2026 , Vol. 46 >Issue 5: 2051 - 2058

DOI: https://doi.org/10.6023/cjoc202510023

ARTICLES

Amine-Catalyzed Addition Reaction of Isatins with Allenoates for the Synthesis of Enyne-Containing 3-Hydroxyoxindoles

Panpan Guo ^a^,^b ,
Yabo Zhang ^b ,
Wenhe Shi ^b ,
Liangjun Chen ^b ,
Ran Guo ^,^b^,^*

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^a Qingdao Second Health School Shandong Province, Jiaozhou, Shandong 266308
^b School of Pharmacy, Hebei Medical University, Shijiazhuang, Hebei 050017

^* E-mail: guoran@hebmu.edu.cn

Received date: 2025-10-26

Revised date: 2026-01-23

Online published: 2026-02-28

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Science and Technology Project of Hebei Education Department Foundation(BJ2025192)

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Abstract

An efficient synthetic methodology for constructing potentially bioactive enyne 3-hydroxyoxindole analogs was developed. The addition reaction between isatins and benzyl 2-(acetoxymethyl)buta-2,3-dienoate was successfully achieved under mild conditions using triphenylamine as an organocatalyst, potassium carbonate as base, and anhydrous N,N-dimethyl- formamide as solvent. This approach enabled the efficient synthesis of sixteen novel 3-hydroxyoxindole derivatives featuring conjugated enyne moieties. The developed protocol offers notable advantages, including mild reaction conditions, broad substrate scope, and excellent yields, thereby establishing a practical route for accessing this class of compounds. The applicability of the synthesis method was further verified by a gram-scale experiment.

Key words： amine catalyzed; isatins; benzyl 2-(acetoxymethyl)buta-2,3-dienoate; addition reaction; 3-hydroxyoxindole

Cite this article

Panpan Guo , Yabo Zhang , Wenhe Shi , Liangjun Chen , Ran Guo . Amine-Catalyzed Addition Reaction of Isatins with Allenoates for the Synthesis of Enyne-Containing 3-Hydroxyoxindoles[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2026 , 46(5) : 2051 -2058 . DOI: 10.6023/cjoc202510023

氧化吲哚是一类重要的氮杂环化合物, 广泛存在于多种天然产物与活性药物分子中. 因其在构建生物活性分子核心骨架及药物研发中不可或缺的作用, 使其成为有机化学研究的热点之一^[1]. 3-取代-3-羟基氧化吲哚作为氧化吲哚的一类重要衍生物, 是众多天然产物的关键结构单元^[2], 也是诸多候选药物的核心骨架, 如口服非肽荷尔蒙生长激素药物SM-130686、具有抑制人类早幼粒白血病细胞HL-60分化作用的天然产物Convolu-tamydines A以及具有抗菌活性的CPC-1等^[3](图1). 因此, 构建结构多样性的3-取代-3-羟基氧化吲哚化合物库, 可以更好地分析结构与活性的对应关系, 为新药发现提供有力支撑.

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图1 含3-羟基氧化吲哚和共轭烯炔结构的代表性药物分子

Figure 1 Typical pharmaceutical molecules containing 3-hydroxyoxindole and conjugated enyne skeletons

另一方面, 作为一类重要的功能骨架, 共轭烯炔凭借其独特的电子与结构性质, 常见于诸多药物活性分子、天然产物以及先进光电材料中. 例如, 具有抗菌活性的萜类化合物(－)-Biscognienyne A、用于治疗浅表真菌感染的烯丙胺类抗真菌药物特比萘芬(terbinafine)以及通过抑制哺乳动物组蛋白去乙酰化酶发挥抗肿瘤作用的HDAC抑制剂奥沙姆丁(oxamflatin). 此外, 作为有机合成中的重要分子砌块, 共轭烯炔还可用于构建各类具有应用价值的有机化合物. 因此, 烯炔类化合物的重要性, 驱动着有机化学家不断开发其合成新方法^[4-6]. 综上, 基于3-取代-3-羟基氧化吲哚和共轭烯炔骨架在药物分子中的重要性以及药物设计的拼合原理^[7], 本研究拟开发一种温和、高效的合成方法, 构建一系列新型含有烯炔结构的3-羟基氧化吲哚化合物, 为今后药物研究提供新的化合物基础.

联烯酸酯作为一类重要的有机化合物, 其高度灵活的反应特性使其成为现代有机合成中不可或缺的合成砌块^[8-10]. 2010年, 童晓峰课题组^[11]通过在联烯酸酯的α-位引入乙酰氧基, 设计合成了一类新型联烯化合物即β'-乙酰氧基联烯酸酯. 该β'-乙酰氧基联烯酸酯可在有机膦催化下形成1,4-双亲电试剂, 即4元合成子, 与双亲核试剂发生一系列[4＋n]环加成反应^[12-18]. 而当使用叔胺催化时, 由于铵离子稳定叶立德的能力较差, 中间体γ-位难以实现与亲电试剂的加成, 则主要在β'-位发生亲核加成, 即发生一系列[3＋n]环加成反应^[19-25]. 总之, 在Lewis碱(膦或胺)的催化下, 该类联烯酸酯可以形成高活性的反应中间体, 发生[4＋n]或[3＋n]环加成反应, 合成一系列环状化合物. 但β'-乙酰氧基联烯酸酯的γ-位作为亲电反应位点, 与亲核试剂发生的亲核加成反应还未见报道. 因此, 本研究拟以安全、易得的叔胺为反应催化剂, 实现取代的靛红和β'-乙酰氧基联烯酸苄酯的加成反应, 构建一系列新型含烯炔结构的3-羟基氧化吲哚类化合物(Scheme 1).

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图式1 靛红与β'-乙酰氧基联烯酸苄酯的加成反应

Scheme 1 Addition reaction of isatins with benzyl 2-(acetoxymethyl)buta-2,3-dienoate

1 结果与讨论

首先, 以0.1 mmol靛红(1a)和0.15 mmol的β'-乙酰氧基联烯酸苄酯(2)作为反应底物, 无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂, 0.02 mmol三乙胺为催化剂, 0.1 mmol碳酸钾为碱, 室温反应2.0 h, 以61%的收率得到了加成产物, 即含烯炔结构的3-羟基氧化吲哚3a(表1, Entry 1). 随后, 系统考察了反应溶剂、碱的种类、催化剂种类、底物化学计量比和反应温度等对反应的影响. 当使用乙腈作为反应溶剂时, 该反应收率下降至50%(表1, Entry 2), 使用二氯甲烷、氯仿和二甲基亚砜等作为反应溶剂时, 反应收率均较低. 而四氢呋喃和甲苯作为反应溶剂时, 该反应均无法顺利进行(表1, Entries 3~7). 综上所述, 最终确定无水DMF为该反应的最优溶剂.

表1 靛红(1a)与β'-乙酰氧基联烯酸苄酯(2)的加成反应条件筛选

Table 1 Screening of addition reaction conditions for isatin (1a) and benzyl 2-(acetoxymethyl)buta-2,3-dienoate (2)

Entry	Catalyst	Solvent	Base	Yield^b/%
1^a	Et₃N	DMF	K₂CO₃	61
2	Et₃N	CH₃CN	K₂CO₃	50
3	Et₃N	Toluene	K₂CO₃	n.r.
4	Et₃N	CH₂Cl₂	K₂CO₃	20
5	Et₃N	CHCl₃	K₂CO₃	30
6	Et₃N	THF	K₂CO₃	n.r.
7	Et₃N	DMSO	K₂CO₃	20
8	Et₃N	DMF	Cs₂CO₃	Trace
9	Et₃N	DMF	Na₂CO₃	42
10	Et₃N	DMF	KHCO₃	52
11	Et₃N	DMF	CH₃COOK	49
12	Et₃N	DMF	DBU	Trace
13	Et₃N	DMF	DABCO	29
14	DMAP	DMF	K₂CO₃	Trace
15	DBU	DMF	K₂CO₃	Trace
16	DABCO	DMF	K₂CO₃	Trace
17	DIPEA	DMF	K₂CO₃	72
18	Ph₃N	DMF	K₂CO₃	80
19^c	Ph₃N	DMF	K₂CO₃	79
20^d	Ph₃N	DMF	K₂CO₃	Trace
21^e	Ph₃N	DMF	K₂CO₃	75

^a Reaction conditions: isatin (1a, 0.1 mmol), benzyl 2-(acetoxymethyl)buta- 2,3-dienoate (2, 0.15 mmol), K₂CO₃ (0.1 mmol), Et₃N (0.02 mmol), temperature (25 ℃). ^b Isolated yield. ^c The amount of benzyl 2-(acetoxymethyl)buta- 2,3-dienoate is 0.2 mmol. ^d 0 ℃. ^e Reaction conditions: isatin (1a, 0.5 mmol), benzyl 2-(acetoxymethyl)buta-2,3-dienoate (2, 0.75 mmol), K₂CO₃ (0.5 mmol), Ph₃N (0.1 mmol), temperature (25 ℃).

随后, 以无水DMF为溶剂, 对不同类型的碱进行了筛选(表1, Entries 8~13). 结果表明: 使用强碱Cs₂CO₃和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)时, 反应仅有痕量的产物生成(表1, Entries 8, 12). 当使用有机碱三乙烯二胺(DABCO)时, 该反应收率仅有29%(表1, Entry 13). 无机碱中乙酸钾(表1, 49%, Entry 11)、KHCO₃(表1, 52%, Entry 10)较Na₂CO₃(表1, 42%, Entry 9)具有更优的产率, 推测可能与钾盐在极性溶剂DMF中的溶解度较好有关. 因此, 最终确定碳酸钾为该反应的最优碱.

接着, 在碳酸钾为碱、无水DMF为反应溶剂的条件下, 对反应的催化剂进一步进行了筛选(表1, Entries 14~18). 实验结果发现, 4-二甲氨基吡啶(DMAP)、DBU和DABCO为催化剂时, 反应均仅有痕量产物生成(表1, Entries 14~16). 当使用二异丙基乙基胺为催化剂时, 反应收率可提高至72%(表1, Entry 17). 当使用位阻较大的三苯胺为催化剂时, 反应以80%的收率得到了目标化合物3a(表1, Entry 18), 可能是因为三苯胺中苯环的共轭结构能够很好地离域正电荷, 使其更容易形成季铵盐. 因此, 最终确定三苯胺为该反应的最优催化剂.

最后, 对反应温度及反应物2的用量进行了筛选(表1, Entries 19~20). 当温度降低至0 ℃时, 仅有痕量产物生成(表1, Entry 20). 当β'-乙酰氧基联烯酸苄酯用量增至0.2 mmol时, 该反应收率未明显提升(表1, Entry 19). 因此, 最终确定该反应的最优条件为: 无水DMF为溶剂, 以0.1 mmol靛红、0.15 mmol β'-乙酰氧基联烯酸苄酯为底物, 0.1 mmol K₂CO₃为碱, 0.02 mmol三苯胺为催化剂, 室温反应2 h. 当底物用量为0.5 mmol时, 该反应收率略有降低, 以75%的收率得到了目标化合物3a (表1, Entry 21).

在最优条件下, 系统考察了靛红苯环上取代基的电子效应与空间位阻效应等对反应的影响, 如Scheme 2所示. 实验发现, 当靛红5-位为给电子基团甲基时, 靛红3-位羰基碳的正电性降低, 反应活性降低, 反应产物3b收率仅为34%. 当靛红5-位为吸电子基团F时, 室温下, 该反应的反应速率显著提高, 但产物3g收率仅20%. 随后, 尝试降低温度至6 ℃时, 该反应可以65%的产率得到产物3g. 此外, 靛红苯环上吸电子取代基的吸电子诱导效应以及取代基的位置对反应收率均具有明显的影响, 呈现如下规律: 4-位(F: 3c, 85%, Cl: 3d, 75%, Br: 3e, 66%, I: 3f, 50%)>5-位(F: 3g, 65%, Cl: 3h, 56%, Br: 3i, 30%, I: 3j, 37%)>6-位(F: 3k, 61%, Cl: 3l, 53%, Br: 3m, 45%). 当靛红苯环4-位为强吸电子基团氰基时, 反应仍可顺利进行(3n, 54%); 当底物为4,6-二氟取代的靛红时, 受电子效应和空间位阻效应的影响, 反应仅以31%的收率得到目标化合物3o; 而当靛红N上未进行保护时, 反应产物收率较低(3p, 37%). 当将靛红苯环替换为吡啶环即N杂靛红时, 只有痕量产物生成, 未能成功分离得到目标产物.

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图式2 靛红1与β'-乙酰氧基联烯酸苄酯2的加成反应的底物适用性考察

Scheme 2 Investigation of substrate scope in the addition reaction of isatins 1 with benzyl 2-(acetoxymethyl)buta-2,3-dienoate 2

Reaction conditions: isatin (1, 0.5 mmol), benzyl 2-(acetoxymethyl)buta-2,3-dienoate (2, 0.75 mmol), K₂CO₃ (0.5 mmol), Ph₃N (0.10 mmol), temperature (25 ℃).

在最优反应条件下, 对该反应进行了克级规模实验. 结果表明, 在相同反应条件下, 克级反应的收率为70%, 进一步验证了该反应的实用性(Scheme 3).

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图式3 靛红1a与β'-乙酰氧基联烯酸苄酯2的加成反应的克级实验

Scheme 3 Gram-scale experiment of addition reaction of isatin and benzyl 2-(acetoxymethyl)buta-2,3-dienoate

随后, 我们根据参考文献^[26-28], 推测了该反应可能的反应机理, 如Scheme 4所示. β'-乙酰氧基联烯酸苄酯与叔胺首先形成两性离子中间体, 随后脱去乙酰氧基, 形成中间体A. 中间体A在碱性条件下发生消除反应,形成烯炔中间体B. 由于端炔氢具有一定的酸性, 因此, 中间体B在碱性条件下失去质子生成碳负离子, 进而进攻靛红3位缺电子的羰基碳, 发生加成反应, 得到目标产物3a (Scheme 4).

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图式4 可能的反应机理

Scheme 4 Proposed mechanism

随后, 对反应机理中推测的中间体B进行了验证. 将底物2在标准条件下反应10 min, 以61%的分离产率得到了中间体B, 并通过核磁共振确证了其结构, 核磁数据与文献报道一致^[29]. 接着, 使用分离得到的中间体B在标准条件下与靛红1a反应, 以58%的产率得到了目标化合物3a (Scheme 5). 以上实验结果验证了反应机理的可行性, 也间接证明了产物结构的准确性.

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图式5 反应中间体B的验证

Scheme 5 Verification of reaction intermediate B

2 结论

报道了一种无需金属催化、条件温和的新方法, 可用于构建含烯炔结构的3-羟基氧化吲哚类化合物. 该方法使用三苯胺为催化剂, 碳酸钾为碱, 室温下即可实现靛红与β'-乙酰氧基联烯酸苄酯的加成反应. 该反应条件温和, 底物适用性良好. 同时, 克级实验进一步验证了该方法的实用性. 总之, 本研究发展了一种新颖、温和的策略, 成功实现了含烯炔结构的3-羟基氧化吲哚的高效构建. 该策略为相关复杂分子的合成提供了有效方法, 在有机合成与药物化学领域展现出良好的应用前景.

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

Bruker AVANCE NEO 600M核磁共振波谱仪; TripleTOF 5600＋四级杆串联飞行时间质谱仪; DZF-6050B型真空干燥箱; EYELA N-1300型旋转蒸发仪; ZNCL-G集热式恒温加热磁力搅拌器; 显微熔点仪WYR-D-2; DLSB-5/20低温冷却液循环泵; SHB-III型循环水式多用真空泵. 展开剂为石油醚(b.p. 60~90 ℃)和乙酸乙酯, 柱层析硅胶(200~300目), 所用化学试剂均为市售分析纯, 直接使用.

3.2 实验方法

3.2.1 目标化合物3的合成

向装有磁力搅拌子的10 mL史莱克瓶中依次加入化合物1 (0.5 mmol, 1.0 equiv.), β'-乙酰氧基联烯酸苄酯2 (0.75 mmol, 1.5 equiv.), 三苯胺(0.1 mmol, 0.2 equiv.), 碳酸钾(0.5 mmol, 1.0 equiv.). 随后, 加入无水DMF (4.0 mL)作为反应溶剂, 室温反应2 h. TLC板监测反应结束后, 反应体系用乙酸乙酯萃取(15 mL×3), 合并有机相, 有机相用无水硫酸钠干燥. 减压蒸除溶剂后, 粗品进行柱层析[石油醚(PE)/乙酸乙酯(EA), V∶V=5∶1~2∶1], 最终分离得到目标产物3.

4-(3-羟基-1-甲基-2-氧代吲哚啉-3-基)-2-亚甲基丁-3-炔酸苄酯(3a): 黄色固体, 产率75%, 130.3 mg. m.p. 132.6~134.6 ℃; ¹H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ: 7.49 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.37~7.29 (m, 6H), 7.10 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.19 (s, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ: 173.48, 163.34, 142.97, 136.26, 135.29, 130.49, 128.50, 128.46, 128.18, 127.86, 124.73, 123.72, 122.92, 108.79, 88.66, 81.18, 69.30, 67.20, 26.57. HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₇O₄NNa [M＋Na]^＋ 370.1050, found 370.1051.

4-(3-羟基-1,5-二甲基-2-氧代吲哚啉-3-基)-2-亚甲基丁-3-炔酸苄酯(3b): 黄色固体, 产率34%, 61.4 mg. m.p. 100.8~102.3 ℃; ¹H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ: 7.30~7.23 (m, 6H), 7.09 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ: 173.38, 163.37, 140.67, 136.19, 135.37, 133.51, 130.85, 128.54, 128.22, 128.20, 127.81, 125.48, 123.01, 108.61, 88.78, 81.22, 69.44, 67.21, 26.65, 21.03. HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₉O₄NK [M＋K]^＋ 400.0946, found 400.0950.

4-(4-氟-3-羟基-1-甲基-2-氧代吲哚啉-3-基)-2-亚甲基丁-3-炔酸苄酯(3c): 黄色固体, 产率85%, 155.3 mg. m.p. 147.8~149.9 ℃; ¹H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ: 7.39~7.30 (m, 6H), 6.80 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.18 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.19 (s, 3H); ¹⁹F NMR (565 MHz, Chloroform-d) δ: －116.92~－116.94 (m); ¹³C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ: 172.60, 163.27, 159.15 (d, J=254.0 Hz), 144.91 (d, J=7.6 Hz), 136.66, 135.31, 132.38 (d, J=8.8 Hz), 128.49, 128.15, 127.83, 122.86, 114.29 (d, J=19.3 Hz), 111.48 (d, J=20.2 Hz), 104.88 (d, J=3.2 Hz), 87.07, 81.28, 68.09, 67.22, 27.04. HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₆FO₄NNa [M＋Na]^＋ 388.0956, found 388.0960.

4-(4-氯-3-羟基-1-甲基-2-氧代吲哚啉-3-基)-2-亚甲基丁-3-炔酸苄酯(3d): 黄色固体, 产率75%, 143.2 mg. m.p. 138.5~140.1 ℃; ¹H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ: 7.34~7.33 (m, 5H), 7.28 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.19 (s, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ: 172.21, 163.28, 144.59, 136.76, 135.30, 131.97, 131.50, 128.48, 128.18, 127.94, 125.05, 124.42, 122.91, 107.24, 86.67, 81.45, 69.29, 67.23, 26.85. HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₇O₄NCl [M＋H]^＋ 382.0841, found 382.0847.

4-(4-溴-3-羟基-1-甲基-2-氧代吲哚啉-3-基)-2-亚甲基丁-3-炔酸苄酯(3e): 黄色固体, 产率66%, 140.7 mg. m.p. 132.1~134.0 ℃; ¹H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ: 7.34~7.30 (m, 5H), 7.22~7.20 (m, 2H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.18 (s, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ: 172.08, 163.28, 144.71, 136.75, 135.28, 131.61, 128.48, 128.19, 127.99, 127.36, 126.87, 122.93, 119.93, 107.75, 86.64, 81.58, 70.12, 67.24, 26.77. HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₆O₄NBrNa [M＋Na]^＋ 448.0155, found 448.0153.

4-(3-羟基-4-碘-1-甲基-2-氧代吲哚啉-3-基)-2-亚甲基丁-3-炔酸苄酯(3f): 黄色固体, 产率50%, 118.3 mg. m.p. 150.9~152.1 ℃; ¹H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ: 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.40~7.30 (m, 5H), 7.05 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.19 (s, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ: 172.05, 163.27, 144.56, 136.83, 135.33, 133.62, 131.68, 130.06, 128.54, 128.27, 128.13, 123.00, 108.53, 91.65, 86.54, 82.08, 71.28, 67.29, 26.63. HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₆O₄NIK [M＋K]^＋ 511.9756, found 511.9751.

4-(5-氟-3-羟基-1-甲基-2-氧代吲哚啉-3-基)-2-亚甲基丁-3-炔酸苄酯(3g): 黄色固体, 产率65%, 118.7 mg. m.p. 143.6~145.7 ℃; ¹H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ: 7.33~7.23 (m, 5H), 7.20~7.19 (m, 1H), 7.01~6.97 (m, 1H), 6.70~6.68 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.12 (s, 3H); ¹⁹F NMR (565 MHz, Chloroform-d) δ: －118.43~－118.54 (m); ¹³C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ: 173.38, 163.27, 159.69 (d, J=243.0 Hz), 138.87 (d, J=2.1 Hz), 136.61, 135.21, 129.92 (d, J=8.1 Hz), 128.57, 128.33, 127.92, 122.81, 116.84 (d, J=23.7 Hz), 112.97 (d, J=25.2 Hz), 109.53 (d, J=7.9 Hz), 88.01, 81.61, 69.37, 67.34, 55.04, 35.63, 26.78. HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₆O₄NFNa [M＋Na]^＋ 388.0956, found 388.0956.

4-(5-氯-3-羟基-1-甲基-2-氧代吲哚啉-3-基)-2-亚甲基丁-3-炔酸苄酯(3h): 黄色固体, 产率56%, 106.9 mg. m.p. 141.4~142.5 ℃; ¹H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ: 7.51 (s, 1H), 7.35 (m, 6H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.19 (s, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ: 173.01, 163.23, 141.58, 136.59, 135.26, 130.50, 129.77, 129.12, 128.59, 128.32, 127.92, 125.34, 122.81, 109.85, 87.88, 81.83, 69.15, 67.33, 26.75. HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₆O₄NClNa [M＋Na]^＋ 404.0660, found 404.0653.

4-(5-溴-3-羟基-1-甲基-2-氧代吲哚啉-3-基)-2-亚甲基丁-3-炔酸苄酯(3i): 黄色固体, 产率30%, 63.9 mg. m.p. 152.1~154.8 ℃; ¹H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ: 7.60 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.45~7.43 (m, 1H), 7.33~7.21 (m, 5H), 6.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.13 (s, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ: 171.97, 162.29, 141.07, 135.56, 134.26, 132.39, 129.16, 127.61, 127.34, 127.07, 126.96, 121.82, 115.30, 109.34, 86.94, 80.83, 68.08, 66.36, 25.72. HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₆O₄NBrNa [M＋Na]^＋ 448.0155, found 448.0159.

4-(3-羟基-5-碘-1-甲基-2-氧代吲哚啉-3-基)-2-亚甲基丁-3-炔酸苄酯(3j): 黄色固体, 产率37%, 87.6 mg. m.p. 150.8~151.9 ℃; ¹H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ: 7.82 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.42~7.30 (m, 5H), 6.67 (s, 1H), 6.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.17 (s, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ: 172.79, 163.29, 142.82, 139.41, 136.62, 135.32, 133.60, 130.39, 128.66, 128.36, 127.97, 122.86, 110.92, 87.95, 86.10, 81.91, 68.96, 67.36, 26.71. HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₆O₄NIK [M＋K]^＋ 511.9756, found 511.9761.

4-(6-氟-3-羟基-1-甲基-2-氧代吲哚啉-3-基)-2-亚甲基丁-3-炔酸苄酯(3k): 黄色固体, 产率61%, 111.4 mg. m.p. 135.2~136.4 ℃; ¹H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ: 7.43~7.40 (m, 1H), 7.36~7.34 (m, 5H), 6.76~6.73 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.20 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.18 (s, 3H); ¹⁹F NMR (565 MHz, Chloroform-d) δ: －108.07~－108.11 (m); ¹³C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ: 173.67, 164.33 (d, J=247.08 Hz), 163.31, 144.76 (d, J=11.78 Hz), 136.39, 135.24, 128.54, 128.30, 127.97, 126.22 (d, J=9.99 Hz), 123.88 (d, J=3.11 Hz), 122.85, 109.85 (d, J=22.46 Hz), 97.76 (d, J=27.72 Hz), 88.27, 81.42, 68.81, 67.34, 26.73. HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₆O₄NFK [M＋K]^＋ 404.0695, found 404.0698.

4-(6-氯-3-羟基-1-甲基-2-氧代吲哚啉-3-基)-2-亚甲基丁-3-炔酸苄酯(3l): 黄色固体, 产率53%, 101.2 mg. m.p. 121.5~123.5 ℃; ¹H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ: 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35~7.31 (m, 5H), 7.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 3.16 (s, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ: 172.52, 162.36, 143.15, 135.46, 135.33, 134.21, 127.56, 127.33, 127.00, 125.90, 124.75, 122.61, 121.81, 108.62, 87.17, 80.48, 67.85, 66.37, 25.71. HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₆O₄NClNa [M＋Na]^＋ 404.0660, found 404.0663.

4-(6-溴-3-羟基-1-甲基-2-氧代吲哚啉-3-基)-2-亚甲基丁-3-炔酸苄酯(3m): 黄色固体, 产率45%, 95.9 mg. m.p. 116.7~117.5 ℃; ¹H NMR (600 MHz, Chloroform- d) δ: 7.38~7.32 (m, 5H), 7.31 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.18 (s, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ: 173.24, 163.30, 144.32, 136.52, 135.26, 128.61, 128.39, 128.04, 127.21, 126.63, 126.08, 124.39, 122.85, 112.46, 87.99, 81.67, 68.94, 67.41, 26.76. HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₆O₄NBrK [M＋K]^＋ 463.9894, found 463.9896.

4-(4-氰基-3-羟基-1-甲基-2-氧代吲哚啉-3-基)-2-亚甲基丁-3-炔酸苄酯(3n): 黄色固体, 产率54%, 100.5 mg. m.p. 116.9~117.5 ℃; ¹H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ: 7.46 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.39~7.29 (m, 6H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.22 (d, J=2.6 Hz, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.22 (s, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ: 171.32, 162.22, 143.00, 137.30, 136.29, 134.29, 130.21, 129.99, 127.55, 126.57, 125.81, 121.67, 114.16, 113.01, 108.33, 84.98, 81.78, 67.56, 66.44, 25.87. HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₆O₄N₂K [M＋K]^＋ 411.0742, found 411.0736.

4-(4,6-二氟-3-羟基-1-甲基-2-氧代吲哚啉-3-基)-2-亚甲基丁-3-炔酸苄酯(3o): 黄色固体, 产率31%, 59.4 mg. m.p. 140.1~141.7 ℃; ¹H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ: 7.35~7.34 (m, 5H), 6.69 (s, 1H), 6.51 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.18 (s, 3H); ¹⁹F NMR (565 MHz, Chloroform-d) δ: －104.05~－104.10 (m), －113.10~－113.13 (m); ¹³C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ: 172.68, 164.93 (dd, J=250.9, 12.7 Hz), 163.21, 159.39 (dd, J=255.6, 14.5 Hz), 145.89 (dd, J=13.9, 10.0 Hz), 136.81, 135.27, 128.52, 128.25, 127.92, 122.79, 110.04 (dd, J=19.5, 3.6 Hz), 99.12 (dd, J=26.2, 24.5 Hz), 94.22 (dd, J=27.9, 3.6 Hz), 86.65, 81.51, 67.71, 67.32, 27.13. HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₅O₄NF₂Na [M＋Na]^＋ 406.0861, found 406.0863.

4-(3-羟基-2-氧代吲哚啉-3-基)-2-亚甲基丁-3-炔酸苄酯(3p): 黄色固体, 产率37%, 61.7 mg. m.p. 110.5~112.5 ℃; ¹H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ: 7.47 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.98~6.93 (m, 2H), 6.77 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.19~6.18 (m, 1H), 5.91 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J=12.3 Hz, 1H), 5.25 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.58~4.54 (m, 1H), 3.87~3.84 (m, 1H), 3.47 (s, 1H); ¹³C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ: 207.72, 174.35, 163.78, 139.72, 134.49, 129.78, 127.75, 127.56, 127.18, 125.25, 123.70, 121.30, 107.06, 99.73, 99.06, 72.90, 66.28, 35.97. HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₆O₄N [M＋H]^＋ 334.1074, found 334.1067.

3.2.2 反应中间体B的合成

向装有磁力搅拌子的10 mL史莱克瓶中加入三苯胺(0.04 mmol, 0.2 equiv.), 碳酸钾(0.2 mmol, 1.0 equiv.), 无水DMF (1.0 mL). 随后, 滴加入用无水DMF (1.0 mL)溶解的底物2, 滴毕, 室温反应10 min. TLC板监测反应结束后, 反应体系用二氯甲烷萃取(15 mL×2), 合并有机相, 有机相用无水硫酸钠干燥. 减压蒸除溶剂后, 粗品进行柱层析(PE/EA, V∶V=10∶1), 最终分离得到反应中间体B. 产率58%, 黄色液体. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.42~7.32 (m, 5H), 6.69 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.12 (s, 1H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃) δ: 163.75, 136.34, 135.60, 128.72, 128.47, 128.22, 123.47, 80.71, 78.76, 67.46. HRMS (ESI) calcd for C₁₂H₁₀O₂Na [M＋Na]^＋ 209.0573, found 209.0580.

辅助材料(Supporting Information) 化合物3a~3p及中间体B的¹H NMR、¹³C NMR和¹⁹F NMR谱图. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

(Lu, Y.)

References

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图1 含3-羟基氧化吲哚和共轭烯炔结构的代表性药物分子

图式1 靛红与β'-乙酰氧基联烯酸苄酯的加成反应

1 结果与讨论

表1 靛红(1a)与β'-乙酰氧基联烯酸苄酯(2)的加成反应条件筛选

图式2 靛红1与β'-乙酰氧基联烯酸苄酯2的加成反应的底物适用性考察

图式3 靛红1a与β'-乙酰氧基联烯酸苄酯2的加成反应的克级实验

图式4 可能的反应机理

图式5 反应中间体B的验证

2 结论

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

3.2 实验方法

3.2.1 目标化合物3的合成

3.2.2 反应中间体B的合成

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