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2026 , Vol. 46 >Issue 4: 1464 - 1480

DOI: https://doi.org/10.6023/cjoc202512007

REVIEWS

Research Progress on the Functionalization of [1.1.1]Propellane via Radical Pathways

  • Jianyang Dong , * ,
  • Dong Xue , *
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  • Key Laboratory of Applied Surface and Colloid Chemistry, Ministry of Education, School of Chemistry and Chemical Engineering, Shaanxi Normal University, Xi'an 710119
*E-mail: ;

Received date: 2025-12-05

  Revised date: 2026-01-07

  Online published: 2026-03-10

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National Natural Science Foundation of China(22471150)

National Natural Science Foundation of China(22401177)

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© 2026 Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences
Fold

Abstract

Bicyclo[1.1.1]pentane (BCP), a three-dimensional bridged ring scaffold, has been widely used in medicinal chemistry due to its role as a bioisostere for groups such as benzene rings, tert-butyl groups, and alkynes. Currently, the radical ring-opening reaction of [1.1.1]propellane has become the most common strategy for constructing BCP derivatives. Traditional radical functionalization of [1.1.1]propellane typically requires harsh conditions and exhibits poor functional group compatibility. In recent years, with the rapid development of photocatalysis in organic synthesis, various photocatalytic functionalizations of [1.1.1]propellane have been reported and successfully applied in the synthesis of drug molecules. Herein, a concise overview of recent advances in radical-based functionalization of [1.1.1]propellane is provided.

Key words： 1.1.1]propellane; bicyclo[1.1.1]pentane; radical; photocatalysis; functionalization

Cite this article

Jianyang Dong , Dong Xue . Research Progress on the Functionalization of [1.1.1]Propellane via Radical Pathways[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2026 , 46(4) : 1464 -1480 . DOI: 10.6023/cjoc202512007

苯环作为药物化学中一类极为重要且普遍存在的结构单元, 广泛存在于天然产物与生物活性分子中, 是约45%市售小分子药物的结构基础[1-2]. 然而, 统计研究表明, 小分子药物中若含有三个及以上苯环结构, 常对其成药性产生不利影响, 具体表现为溶解性降低、膜渗透性减弱以及代谢稳定性下降等问题[3]. 2009年, Lovering等[4]提出“逃离平面(escaping from flatland)”概念, 主张采用富含sp3杂化碳的三维骨架作为芳环的生物电子等排体, 以此改善化合物的成药性, 这一策略也由此掀起了该研究领域的热潮. 在过去十多年中, 药物化学家广泛利用这类高sp3特征骨架替代平面芳环, 以改善候选化合物的药代动力学性质. 其中, 双环[1.1.1]戊烷(BCP)作为对位取代芳环的生物电子等排体, 因其较苯环具有更小的空间和更高的sp3杂化碳比例, 能有效打破分子平面性, 进而改善溶解性、渗透性、代谢稳定性及靶标结合特异性, 因而受到广泛关注[5-11].
1996年, Pellicciari等[12]将BCP作为对位取代苯环的生物电子等排体引入mGluR1拮抗剂中. 活性测试结果显示, 该BCP类似物不仅保持了原有的靶标选择性, 还进一步提升了药理活性(Scheme 1, A). 2012年, 辉瑞公司Stepan团队[13]用BCP结构替代抗阿尔茨海默症候选药物BMS-708163中的氟苯单元, 发现所得BCP分子在保持体外活性的同时, 水溶性、膜渗透性及代谢稳定性均显著提高(Scheme 1, B). 该工作极大地推动了BCP在药物化学中的应用研究. 2016年, Nicolaou等[14]进一步将BCP替代抗白血病药物伊马替尼中的苯环, 所得衍生物在提升水溶性与代谢稳定性的同时, 细胞活性略有下降(Scheme 1, A). 2017年, Measom等[15]运用相同策略, 对动脉粥样硬化治疗靶点Lp-PLA2的抑制剂进行结构修饰, 有效增强了其水溶性(Scheme 1, A).
图式1 含BCP结构的生物活性分子

Scheme 1 Bioactive molecules featuring the BCP motif

BCP作为对位取代苯环的生物电子等排体所取得的成功应用, 为新药研发领域以及合成化学的发展拓展了新的思路. 开发高效、通用的BCP合成方法, 长期以来是该领域的重要挑战之一. 早在1964年, Wiberg等[16]首次通过金属钠介导的3-溴环丁烷-1-甲基溴的分子内Wurtz型C—C偶联反应, 实现了BCP骨架的构建. 然而, 该路线反应效率较低, 且难以进行后续官能团修饰, 因而其实际应用受到限制(Scheme 2, A). 直至1982年, Applequist课题组[17]提出了一种合成官能团化的BCP的新策略: 先合成取代的双环[1.1.0]丁烷前体, 继而与二氯卡宾反应, 再经自由基脱卤过程, 成功构建了双官能团化的BCP衍生物(Scheme 2, B). 然而, 该方法需在双环[1.1.0]丁烷骨架中预先引入取代基, 导致合成路线较长, 官能团兼容性较差.
图式2 传统方法合成BCP衍生物

Scheme 2 Synthesis of BCP derivatives using traditional methods

[1.1.1]螺桨烷是一类具有高环张力的三环烃类分子, 其桥头C—C键具有很高的反应活性. 基于环张力释放策略的[1.1.1]螺桨烷官能团化反应, 已成为构建BCP衍生物最具代表性的合成策略. 该领域的发展始于1982年, Wiberg与Walker[18]首次报道了[1.1.1]螺桨烷的合成, 然而受制于较低的合成效率与多步反应路径, 其应用受到限制(Scheme 3, A). 1985年, Szeimies课题组[19]取得了[1.1.1]螺桨烷合成的关键突破, 以市售原料为基础, 通过一步反应高效构建[1.1.1]螺桨烷, 显著提升了合成可行性(Scheme 3, B). 2016年, Baran课题组[20]进一步优化合成路径, 采用苯基锂作为锂卤交换/关环试剂, 在提升产物产率与纯度的同时, 实现了[1.1.1]螺桨烷的高浓度、规模化制备, 并获得可在低温条件下稳定储存的[1.1.1]螺桨烷. 上述系统性研究为发展基于环张力释放策略的[1.1.1]螺桨烷官能团化反应奠定了重要基础.
图式3 [1.1.1]螺桨烷的合成

Scheme 3 Synthesis of [1.1.1]propellane

[1.1.1]螺桨烷中心C—C键表现出兼具烯烃双键特征与双自由基性质的独特反应性, 可与多种自由基物种发生开环反应, 高效构建相应的BCP衍生物. 该类反应通常经历如下路径: 自由基引发剂或者光催化自由基前体产生活性自由基, 随后该活性自由基对[1.1.1]螺桨烷进行加成得到BCP自由基中间体, 最后该BCP自由基中间体再被自由基受体捕获得到双官能团化产物(Scheme 4). 本文将系统综述[1.1.1]螺桨烷的自由基官能化研究进展, 重点从传统自由基途径、光催化自由基途径和电催化自由基途径三个方面展开论述.
图式4 [1.1.1]螺桨烷的自由基官能团化

Scheme 4 Radical functionalization of [1.1.1]propellane

1 基于传统自由基途径的[1.1.1]螺桨烷官能化研究进展

基于自由基介导的[1.1.1]螺桨烷开环反应构建BCP衍生物, 已成为当前最广泛采用的合成策略. 该方法的有效性既源于[1.1.1]螺桨烷中心C—C σ键所呈现的双自由基特性, 也得益于自由基反应本身所具有的条件温和、官能团兼容性高等优势. 本节将系统综述基于传统自由基途径的[1.1.1]螺桨烷官能团化反应研究进展.
2011年, Bunker课题组[21]报道了锰催化的[1.1.1]螺桨烷氢胺化反应. 该反应以苯硅烷为氢源, 偶氮二甲酸二叔丁酯为BCP自由基捕获试剂, 实现了BCP肼衍生物的合成; 该BCP肼衍生物在盐酸条件下脱除保护基, 并经氢化还原步骤, 最终得到BCP胺类化合物(Scheme 5).
图式5 锰催化[1.1.1]螺浆烷的氢胺化反应

Scheme 5 Manganese-catalyzed hydroamination of [1.1.1]pro- pellane

2017年, Uchiyama课题组[22]发展了一种铁催化的[1.1.1]螺桨烷三组分自由基碳胺化反应. 该反应体系以叔丁基过氧化氢(TBHP)为氧化剂, 芳基或酯基取代的肼为自由基前体, 偶氮二甲酸二叔丁酯为BCP自由基捕获试剂, 实现了BCP肼类化合物的合成(Scheme 6). BCP肼类化合物可进一步衍生为BCP胺类化合物, 拓展了其在药物化学中的应用潜力. 作者提出了一种可能的反应机制: 肼类化合物在铁酞菁与TBHP作用下发生氧化脱氮反应, 经由单电子氧化过程原位生成相应的碳自由基; 该自由基进而对[1.1.1]螺桨烷进行加成, 引发其开环并生成BCP自由基中间体; 该中间体随后被偶氮二甲酸二叔丁酯捕获, 最终生成目标碳胺化产物.
图式6 铁催化[1.1.1]螺浆烷的碳胺化反应

Scheme 6 Iron-catalyzed carboamination of [1.1.1]propellane

2018年, Bräse课题组[23]实现了硫醇与[1.1.1]螺桨烷的开环反应, 高效构建了一系列BCP硫醚衍生物(Scheme 7, A). 该反应在无光照条件下仍可进行, 并表现出优异的官能团兼容性. 2019年, Riant课题组[24]在此基础上进一步探索, 在过氧化十二烷酰作为引发剂的条件下, 实现了黄原酸酯与[1.1.1]螺桨烷的开环反应, 成功合成了黄原酸酯官能团化的BCP衍生物(Scheme 7, B). 上述两种方法为通过[1.1.1]螺桨烷官能团化构建 C—S键提供了简便而高效的策略.
图式7 [1.1.1]螺桨烷官能团化构筑C—S键

Scheme 7 Functionalization of [1.1.1]propellane for C—S bond formation

2018年, Anderson课题组[25]开发了一种在温和条件下, 以三乙基硼烷为催化剂, 通过烷基卤化物与[1.1.1]螺桨烷反应合成BCP卤化物的新方法(Scheme 8, A). 该反应展现出良好的底物适用性与官能团兼容性, 所得BCP卤化物可作为稳定合成子, 用于进一步的官能团转化. 2021年, 该课题组[26]采用相同的催化策略, 利用α-碘-N-取代环丙烷在反应中裂解产生氨基自由基, 进而与[1.1.1]螺桨烷反应, 成功构建了胺基取代的BCP卤化物(Scheme 8, B). 该类化合物在光照条件下可与多种自由基受体发生加成反应, 为结构多样化的BCP胺类化合物的合成提供了有效途径. 2023年, 该课题组[27]进一步拓展该方法的应用范围, 开发了磺酰卤化物与[1.1.1]螺桨烷的双官能团化反应, 高效合成了一系列磺酰基取代的BCP卤化物(Scheme 8, C). 该方法具有广泛的底物适用范围, 并可实现百克级规模化制备, 显示出良好的工艺放大可行性与应用前景.
图式8 BCP卤化物的合成及转化

Scheme 8 Synthesis and transformation of BCP halides

2021年, 姜昕鹏课题组[28]发展了一种[1.1.1]螺桨烷的叠氮-杂芳基化反应, 高效构建了一系列叠氮与杂芳基双取代的BCP衍生物(Scheme 9). 该反应通过叠氮基三甲基硅烷在碘苯二乙酸作用下原位生成叠氮自由基, 继而与[1.1.1]螺桨烷发生开环反应, 形成叠氮取代的BCP自由基中间体; 该中间体进一步与质子化喹喔啉发生Minisci类型的反应, 得到叠氮与杂芳基双取代的BCP衍生物. 该策略在温和条件下为构建含叠氮基的BCP合成子提供了一种高效且模块化的合成路线.
图式9 [1.1.1]螺桨烷的叠氮-杂芳基化反应

Scheme 9 Azidoheteroarylation of [1.1.1]propellane

2022年, Walsh课题组[29]发展了一种基于金属氢化物氢原子转移策略的新方法, 成功实现了[1.1.1]螺桨烷与芳基亚磺酰胺的非对映选择性官能团化反应, 高效构建了结构多样的BCP亚磺酰胺衍生物(Scheme 10). 该类产物可进一步经水解反应转化为手性BCP苄胺类化合物, 从而作为手性二芳基甲胺类化合物的生物电子等排体, 在药物分子设计中展现出重要的应用前景.
图式10 非对映选择性合成BCP亚磺酰胺

Scheme 10 Diastereoselective synthesis of BCP sulfinamides

2022年, 潘菲课题组[30]开发了一种铜催化的[1.1.1]螺桨烷氢酰化反应. 该体系以氧化铜为催化剂, TBHP为氧化剂, 醛类化合物为酰基自由基前体, 高效构建了一系列单取代BCP酮类化合物(Scheme 11). 该方法表现出良好的底物普适性与官能团兼容性, 为构建二芳基甲酮类化合物的生物电子等排体提供了新颖且实用的合成路径.
图式11 铜催化合成酰基取代的BCP衍生物

Scheme 11 Copper-catalyzed synthesis of acyl-substituted BCP derivatives

2022年, Gutierrez课题组[31]发展了一种以乙酰丙酮铁为催化剂, 双齿氮/磷配体调控下的三组分自由基交叉偶联反应, 成功实现了烷基卤化物、[1.1.1]螺桨烷与芳基格氏试剂的高效偶联, 构建了一系列联芳基结构的生物电子等排体(Scheme 12). 该方法具有广泛的底物适用性, 可兼容多种碘代、溴代及部分氯代烷烃, 其中碘代烷烃的反应活性尤为突出.
图式12 铁催化的[1.1.1]螺桨烷、烷基卤化物和芳基格氏试剂的三组分偶联反应

Scheme 12 Iron-catalyzed three-component coupling of [1.1.1]- propellane with alkyl halides and aryl Grignard reagents

2023年, 卿凤翎课题组[32]发展了一种基于氯五氟化硫、二碘甲烷与[1.1.1]螺桨烷的三组分反应体系, 在温和条件下高效、克级规模地合成了五氟化硫取代的BCP碘化物(Scheme 13, A). 该产物可作为一类结构稳定的合成砌块, 在光催化条件下, 能够与烯烃、炔烃及芳基重氮盐等底物进一步发生官能团转化[33]. 此外, 作者进一步开发了铜催化条件下氯五氟化硫、二芳基硫醚与[1.1.1]螺桨烷的三组分反应, 实现了芳基硫醚基团在BCP骨架上的高效引入(Scheme 13, B). 该研究为含五氟化硫BCP类生物活性分子的合成提供了新策略.
图式13 五氟化硫取代的BCP衍生物的合成

Scheme 13 Synthesis of pentafluorosulfur-substituted BCP derivatives

综上所述, 在传统自由基反应路径中, [1.1.1]螺桨烷的官能团化通常主要适用于具有较高自由基反应活性的物种, 如偶氮二甲酸二叔丁酯和卤代烷等. 此外, 此类反应往往需依赖过氧化物类引发剂, 以启动自由基过程, 这不仅限制了其对含敏感官能团底物的兼容性, 还可能引发过度官能化及竞争性副反应等问题, 从而制约了反应的实用性与选择性.

2 基于光催化自由基途径的[1.1.1]螺桨烷官能化研究进展

关于光催化自由基途径实现[1.1.1]螺桨烷开环以构建BCP衍生物的研究, 早在20世纪80至90年代已见诸报道. 然而, 受制于当时光化学方法与机理认识的局限, 相关研究案例仍较为有限. 随着光催化在有机合成中的快速发展, 自2019年以来, 研究者们相继开发了多种基于光催化的[1.1.1]螺桨烷官能团化方法, 极大地拓展了BCP衍生物的合成路径. 本节从得到BCP化合物的类型角度, 综述了近年来基于光催化自由基途径的[1.1.1]螺桨烷官能团化反应研究进展.

2.1 光催化BCP酮类化合物的合成

BCP酮可作为芳基酮的生物电子等排体. 此外, BCP酮也是一类重要的合成中间体, 可通过官能团转化进一步构建多种BCP衍生物, 如BCP酰胺与BCP酯等结构, 在药物化学与合成方法学中具有广泛的应用价值. 1988年, Michl课题组[34]在450 W中压汞灯照射条件下, 实现了[1.1.1]螺桨烷与丁二酮的反应, 合成了BCP二酮, 该中间体可进一步氧化为BCP二甲酸. 该羧酸衍生物是BCP化学中关键的合成砌块之一, 广泛用于后续结构修饰与功能化(Scheme 14).
图式14 光催化[1.1.1]螺桨烷的双乙酰化反应

Scheme 14 Photo-promoted diacetylation of [1.1.1]propellane

2022年, Molander课题组[35]在光氧化还原/镍协同催化体系下, 以烷基三氟硼酸钾为烷基自由基前体, 实现了其与[1.1.1]螺桨烷及酰氯的三组分自由基偶联反应, 高效构建了结构多样的BCP酮衍生物(Scheme 15, A). 该方法展现出良好的底物适用性, 所得酮类产物可进一步实现官能团转化, 展现出良好的合成应用价值.
图式15 光/镍协同催化合成BCP酮

Scheme 15 Synthesis of BCP ketones via synergistic photoredox/nickel catalysis

同年, Molander课题组[36]进一步将上述催化体系拓展至芳基溴化物参与的三组分偶联体系, 成功制备了多种烷基/芳基共同修饰的BCP衍生物(Scheme 15, B). 通过对多个药物分子进行后期结构修饰, 证实了该方法在药物化学中的应用潜力.
对于该类反应的机理, 作者提出了两种可能的催化循环路径. 路径一, 涉及激发态铱光敏剂对烷基三氟硼酸钾的单电子氧化, 生成烷基自由基; 该自由基对[1.1.1]螺桨烷进行加成得到BCP自由基中间体, 随后被零价镍物种捕获, 再经与芳基溴化物或酰氯的氧化加成及还原消除步骤, 最终生成目标产物. 路径二, 始于零价镍与芳基溴化物或酰氯的氧化加成, 继而捕获BCP自由基中间体, 最后通过还原消除完成催化循环.
2023年, 潘菲课题组[37]以烷基羧酸衍生的高价碘试剂与芳香醛分别作为烷基与酰基前体, 发展了光催化的[1.1.1]螺桨烷双官能团化反应, 高效、模块化地构建了1,3-二取代的BCP芳基酮类衍生物(Scheme 16). 该方法在温和条件下表现出良好的底物普适性, 为二芳基酮类生物电子等排体的合成提供了新颖的路径. 对于该反应的机理, 作者认为激发态光催化剂还原羧酸衍生的高价碘试剂得到烷基自由基, 该烷基自由基对[1.1.1]螺桨烷发生加成得到BCP自由基中间体, 随后该自由基中间体加成到芳香醛上, 再被高价态光催化剂氧化得到1,3-二取代的BCP芳基酮类化合物.
图式16 光催化[1.1.1]螺桨烷与烷基羧酸和醛的三组分反应合成BCP酮

Scheme 16 Synthesis of BCP ketones via photocatalytic three-component reaction of [1.1.1]propellane with alkyl carboxylic acids and aldehydes

2023年, 姜昕鹏课题组[38]以重氮乙酸酯与芳香醛分别作为烷基与酰基前体, 在氮杂环卡宾(NHC)与铱光敏剂的协同催化下, 完成了[1.1.1]螺桨烷、重氮乙酸酯与芳香醛的三组分自由基偶联, 高效合成了BCP芳基酮衍生物(Scheme 17). 对于该反应的机理, 作者认为光催化剂还原重氮乙酸酯得到烷基自由基, 该烷基自由基对[1.1.1]螺桨烷加成得到BCP自由基中间体; 与此同时激发态光催化剂氧化NHC与芳香醛形成Breslow中间体, 该中间体与BCP自由基中间体偶联得到1,3-二取代的BCP芳基酮类化合物.
图式17 光/NHC协同催化合成BCP酮

Scheme 17 Synthesis of BCP ketones via synergistic photoredox/NHC catalysis

2023年, 我们课题组[39]发展了一种光催化条件下N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)酯、醛和[1.1.1]螺桨烷的三组分反应, 高效构建了BCP酮类化合物(Scheme 18, A). 该反应体系中, NHPI酯与碳酸铯相互作用形成的碳酸铯-NHPI酯复合物, 在光照下均裂成烷基和邻苯二甲酰亚胺氮自由基, 随后氮自由基作为氢原子转移(HAT)试剂, 攫取醛基的氢原子得到酰基自由基. 最后烷基和酰基自由基加成到[1.1.1]螺桨烷上, 得到BCP酮产物. 该方法无需金属催化剂或外加光敏剂, 为BCP酮类化合物的合成提供了一条高效且环境友好的新策略.
图式18 光催化[1.1.1]螺桨烷与NHPI酯/Katritzky盐和醛的三组分反应合成BCP酮

Scheme 18 Synthesis of BCP ketones via photocatalytic three- component reaction of [1.1.1]propellane with NHPI esters/Katri- tzky salts and aldehydes

在此基础上, 我们课题组[40]进一步用Katritzky盐替代NHPI酯, 同样实现了Katritzky盐、醛和[1.1.1]螺桨烷的三组分反应, 构建了一系列BCP酮类化合物(Scheme 18, B). 在该反应体系中, Katritzky盐在光照条件下均裂成烷基和吡啶氮自由基, 随后吡啶氮自由基作为HAT试剂攫取醛基的氢原子得到酰基自由基.

2.2 光催化BCP卤化物的合成

1991年, Michl课题组[41]发展了一种以烷基卤化物作为自由基前体的光化学开环策略, 在汞灯光照条件下实现了其与[1.1.1]螺桨烷的反应, 高效合成了BCP卤化物. 该类产物可在三丁基锡氢(Bu3SnH)作用下, 进一步与多种活性自由基受体反应, 从而构建结构更为复杂的双取代BCP衍生物(Scheme 19). 次年, 该课题组[42]进一步将该自由基开环策略拓展至[1.1.1]螺桨烷的聚合研究中, 探索了其在构建含BCP结构高分子材料中的应用, 为该方法学在高分子化学领域的发展奠定了基础. 2024年, Mykhailiuk课题组[43]进一步将其应用在流动化学中, 在365 nm光照下实现了多种碘代物与[1.1.1]螺桨烷的反应, 高效合成了烷基和芳基取代的BCP卤化物.
图式19 汞灯照射下BCP卤化物的合成

Scheme 19 Synthesis of BCP halides under mercury lamp irradiation

近年来, 可见光催化技术的迅速发展为实现[1.1.1]螺桨烷在温和条件下的高效官能团化提供了有力工具. 该策略因其优异的官能团兼容性, 已逐渐成为通过自由基途径直接开环构建BCP衍生物的主流方法之一. 2019年, Anderson课题组[44]报道了一种可见光催化合成碘代BCP衍生物的方法(Scheme 20). 该反应在蓝光照射下, 通过激发态光催化剂对碘化物进行单电子还原, 生成相应的烷基或芳基自由基; 该自由基继而与[1.1.1]螺桨烷发生加成反应. 该催化体系适用于多种烷基及(杂)芳基碘化物, 并可兼容结构复杂的生物活性分子, 为BCP卤化物合成子的模块化构建提供了一种高效的新策略.
图式20 光催化[1.1.1]螺桨烷的卤化反应

Scheme 20 Photocatalytic halogenation of [1.1.1]propellane

2.3 光催化BCP烷基、芳基、炔基和氰基类化合物的合成

2021年, Anderson课题组[45]将可见光催化与有机小分子不对称催化相结合, 实现了醛与[1.1.1]螺桨烷的自由基不对称偶联反应, 高效构建了一系列结构多样的α-手性BCP衍生物(Scheme 21, A). 该方法以廉价易得的醛为起始原料, 展现出广泛的底物适应性和优异的官能团兼容性, 适用于烷基、杂环、烯烃、巯基、卤素及酯基等多种取代基修饰的醛类底物, 以优良的产率与对映选择性获得目标产物. 该策略为含手性中心的BCP衍生物的构建提供了一条简洁、高效的合成路径.
图式21 光催化α-手性与α-季碳BCP衍生物的合成

Scheme 21 Photocatalytic synthesis of α-chiral and α-quaternary BCP derivatives

同年, 该课题组[46]进一步提出了基于光氧化还原与氢原子转移协同催化的新策略, 实现了外消旋α-季碳BCP衍生物的高效构建(Scheme 21, B). 该体系适用于多种结构类型的底物, 包括β-酮酯、β-酮酰胺、β-酮腈及1,3-二酮类化合物. 作者提出的反应机理包括以下关键步骤: 激发态有机光敏剂氧化烯醇物种, 生成碳自由基中间体; 该中间体与[1.1.1]螺桨烷发生加成反应, 形成BCP自由基; 随后通过HAT过程, 从硫酚中攫取氢原子, 最终得到α-季碳BCP衍生物.
2023年, Sureshkumar课题组[47]开发了一种光催化[1.1.1]螺桨烷四组分反应体系, 成功构建了结构多样的氟烷基取代BCP衍生物(Scheme 22). 该反应以含氟烷基磺酸钠作为自由基前体, 在光敏剂作用下通过单电子氧化过程生成相应的氟烷基自由基; 该自由基继而与[1.1.1]螺桨烷发生开环加成, 形成BCP自由基中间体; 该中间体进一步与醛和丙二腈缩合所产生的活性亲电物种反应, 最终高效获得目标产物.
图式22 光催化[1.1.1]螺桨烷的四组分反应合成氟烷基取代BCP

Scheme 22 Synthesis of fluoroalkyl-substituted BCPs via a photocatalytic four-component reaction of [1.1.1]propellane

二氟甲基取代的BCP作为一类重要的含氟三维结构单元, 在药物化学研究中展现出显著的应用价值. 该类结构能够作为芳基酮及芳基醚类化合物的生物电子等排体, 在创新药物分子设计中备受关注. 2024年张夏衡课题组[48]发展了一种光催化策略, 实现了三氟甲基芳烃中C—F键的选择性活化, 进而生成二氟甲基自由基. 该自由基物种与[1.1.1]螺桨烷发生开环加成, 形成BCP自由基中间体, 随后通过HAT过程, 高效构建了二氟甲基芳烃取代的BCP衍生物(Scheme 23, A). 该类结构可作为二芳基酮类优势药效团的生物电子等排体, 显示出良好的类药性质与开发前景. 值得关注的是, 通过在该反应体系中加入B2pin2作为自由基受体, 可进一步合成一系列同时兼具二氟甲基芳烃与硼酸酯官能团的BCP衍生物(Scheme 23, B), 显著拓展了该类三维分子的结构多样性与后续官能化潜力.
图式23 光催化二氟亚甲基取代BCP的合成

Scheme 23 Photocatalytic synthesis of difluoromethylene- substituted BCP

2023年, Dell'Amico课题组[49]报道了溴二氟甲基试剂与[1.1.1]螺桨烷的双官能团化反应, 实现了同时兼具二氟甲基与溴官能团的BCP衍生物的高效合成(Scheme 23, C). 该反应体系中, 光催化剂PC3与溴二氟甲基试剂形成电子供体-受体(EDA)复合物, 在光照条件下发生单电子转移得到二氟甲基自由基. 该自由基物种与[1.1.1]螺桨烷发生开环加成, 形成BCP自由基中间体, 随后攫取溴二氟甲基试剂的溴原子得到产物.
2024年, 我们课题组[50]开发了一种无需金属催化剂与外加光敏剂的光驱动策略, 实现了[1.1.1]螺桨烷与脂肪烃及醛的苄醇型官能化反应(Scheme 24). 该方法具有以下优势: 一方面, 所得BCP产物表现出优异的后续转化能力, 可高效衍生为多种功能分子, 展现出显著的合成应用价值; 另一方面, 该研究实现了通过未活化脂肪烃C(sp3)—H键的直接官能化构建BCP骨架, 突破了传统方法对预功能化前体的依赖.
图式24 光催化[1.1.1]螺桨烷与脂肪烃及醛的苄醇化反应

Scheme 24 Photo-promoted benzylation of [1.1.1]propellane with alkyl hydrocarbons and aldehydes

2024年, 许兆青课题组[51]报道了光催化甘氨酸、芳基硫鎓盐与[1.1.1]螺桨烷的三组分反应, 合成了含有α-氨基酸的1,3-二取代BCP化合物(Scheme 25, A). 在该反应中, 甘氨酸和芳基硫鎓盐形成的EDA复合物, 在光照条件下发生单电子转移, 得到α-胺基自由基和芳基自由基; 随后, 不稳定的芳基自由基与[1.1.1]螺桨烷加成, 转变成稳定的BCP自由基中间体, 进而与α-胺基自由基发生自由基-自由基交叉偶联, 得到目标化合物.
图式25 光催化烷基胺与杂芳基取代的BCP衍生物的合成

Scheme 25 Photocatalytic synthesis of alkylamine- and heteroaryl-substituted BCP derivatives

2023年, Molander等[52]发展了一种光催化[1.1.1]螺桨烷参与的三组分反应体系, 实现了烷基胺取代的BCP衍生物的模块化合成(Scheme 25, B). 该策略展现出广泛的底物适用范围与优异的官能团兼容性, 能够兼容一级、二级、三级碳自由基以及氟烷基自由基等多种活性中间体. 机理研究表明, 该反应的关键控制因素在于烷基自由基与[1.1.1]螺桨烷的加成速率显著高于其与亚胺物种的反应速率, 从而避免两组分反应的发生.
同年, 该课题组[53]进一步将该策略延伸至以杂芳基砜作为自由基受体的反应体系, 成功构建了系列结构多样的杂芳基取代BCP衍生物(Scheme 25, C). 这一方法为光/镍协同催化构建芳基取代BCP结构提供了重要的补充性合成路径.
2023年, 姜昕鹏课题组[54]发现氟烷基碘化物与1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)可形成EDA复合物, 在光照条件下通过单电子转移过程, 成功实现了氟烷基碘化物、[1.1.1]螺桨烷与杂环芳烃的三组分反应, 高效构建了多种氟烷基取代的BCP衍生物(Scheme 26, A). 同年, 该课题组[55]进一步发展了以重氮乙酸酯为自由基前体的反应体系, 在光催化下实现其与[1.1.1]螺桨烷及杂芳环的三组分偶联(Scheme 26, B). 此外, 该课题组[56]还开发了光催化[1.1.1]螺桨烷的偕二氟烯丙基化反应, 该转化以芳基亚磺酸盐为自由基前体, 在温和条件下表现出优异的官能团兼容性(Scheme 26, C).
图式26 姜昕鹏课题组关于光催化[1.1.1]螺桨烷的三组分反应研究

Scheme 26 Photocatalytic three-component reaction of [1.1.1]propellane developed by the Jiang group

2021年, Hong课题组[57]发展了一种基于光催化张力释放的双官能团化策略, 利用N-氨基吡啶鎓盐与[1.1.1]螺桨烷反应, 成功构建了一系列胺基与吡啶基共修饰的BCP衍生物(Scheme 27). 机理研究证实, N-氨基吡啶鎓盐与乙酸根阴离子可形成EDA复合物, 在光照条件下经单电子转移过程生成胺基自由基; 该自由基继而与[1.1.1]螺桨烷发生开环加成, 形成BCP自由基中间体; 该中间体进一步与另一分子吡啶盐反应生成阳离子自由基, 最终通过芳构化获得目标产物. 值得注意的是,该反应体系具有良好的官能团兼容性, 可进一步拓展至膦中心自由基与三氟甲基自由基, 实现与[1.1.1]螺桨烷及N-氨基吡啶鎓盐的三组分反应. 该策略为构建具有潜在生物活性的吡啶取代BCP类化合物奠定了合成基础.
图式27 光催化吡啶取代的BCP衍生物的合成

Scheme 27 Photo-promoted synthesis of pyridine-substituted BCP derivatives

2023年, 徐骏课题组[58]在蓝光照射下高效实现了[1.1.1]螺桨烷、杂环芳烃与全氟烷基碘化物的三组分自由基偶联反应(Scheme 28). 该方法展现出优异的底物普适性, 对多种结构类型的杂环芳烃及全氟烷基碘试剂均表现出良好的兼容性, 能够以中等至良好的收率合成杂芳基取代的BCP衍生物.
图式28 光催化全氟烷基取代BCP衍生物的合成

Scheme 28 Photo-promoted synthesis of perfluoroalkyl- substituted BCP derivatives

2024年, 我们课题组[59]开发了一种基于可见光催化、Cs₂CO₃促进的Katritzky盐C—N键均裂新策略, 成功实现了[1.1.1]螺桨烷的高效官能团化, 为快速构建(杂)芳基取代的BCP化合物提供了一种新策略(Scheme 29). 该方法无需使用金属催化剂或外加光敏剂, 展现出优异的官能团兼容性与广泛的底物适用范围.
图式29 光催化杂芳基取代BCP的合成

Scheme 29 Photo-promoted synthesis of heteroaryl-substituted BCP

同年, 我们课题组[60]报道了光催化[1.1.1]螺桨烷与杂芳基砜的双官能团化反应, 高效合成了苄基与杂芳基双取代的BCP化合物(Scheme 30). 该策略创新性地利用杂芳基砜作为双官能团试剂, 在BCP骨架上同步引入烷基与杂芳基基团, 展现出优异的底物普适性, 并成功应用于复杂天然产物的后期官能团化. 机理研究表明, Cs2CO3在促进光催化杂芳基砜C—S键均裂过程中发挥关键作用. 值得注意的是, 产物中的苯并噻唑基团可作为潜在的甲酰基前体, 基于醛基在有机合成中的广泛应用, 该结构展现出显著的后续转化潜力. 该研究不仅为BCP的双官能团化提供了新策略, 也为复杂生物活性分子的后期结构修饰开辟了新途径.
图式30 光催化[1.1.1]螺桨烷与杂芳基砜的双官能团化反应

Scheme 30 Light-induced difunctionalization of [1.1.1]pro- pellane with heteroaryl sulfones

2022年, 潘菲课题组[61]报道了一种高效构建烷基-炔基双取代BCP衍生物的合成方法. 该策略在温和反应条件下实现了烷基酸、末端炔烃与[1.1.1]螺桨烷的三组分自由基偶联, 可快速构建多样化结构的烷基-炔基双取代BCP骨架(Scheme 31). 机理研究表明, 末端炔烃首先与一价铜物种发生配位交换, 形成炔基铜(I)中间体; 随后在光氧化还原条件下, 该中间体经铱光敏剂单电子氧化转化为炔基配位的铜(II)配合物. 该关键中间体能够高效捕获由烷基酸前体衍生的BCP自由基形成的三价铜物种, 最终经还原消除步骤生成目标产物, 同时完成铜催化剂的循环.
图式31 光/铜协同催化合成炔基取代BCP衍生物

Scheme 31 Synthesis of alkynyl-substituted BCPs via synergistic photoredox/copper catalysis

2023年, Molander课题组[62]开发了一种光和镍协同催化的BCP腈衍生物合成的方法(Scheme 32). 值得注意的是, 该方法对多种自由基前体均展现出优异的兼容性, 可适用于烷基与酰基氧化还原活性酯、磺酰氯以及α-缺电子氯代物等结构多样的官能化原料. 该策略的成功建立显著拓展了BCP合成子的结构多样性, 为其在药物化学合成中的应用奠定了基础.
图式32 光/镍协同催化合成BCP腈

Scheme 32 Synthesis of BCP nitriles via synergistic photoredox/Ni catalysis

2.4 光催化BCP膦、硼和硒类化合物的合成

1994年, Bentrude课题组[63]发展了一种基于[1.1.1]螺桨烷的自由基链式反应新策略. 该反应中, 苄基保护的偶氮化合物在紫光激发下生成苄基自由基, 随后与[1.1.1]螺桨烷发生开环加成, 形成相应的BCP自由基中间体; 该中间体进一步被苄基亚磷酸二甲酯捕获, 经氧化过程最终转化为结构稳定的BCP磷酸酯衍生物(Scheme 33). 在此基础上, 该课题组[64]于1997年进一步系统研究了该反应中生成的BCP自由基的高反应活性特性及其转化行为, 深化了对该类高活性中间体的理解.
图式33 光催化BCP磷酸酯的合成

Scheme 33 Photo-promoted synthesis of BCP phosphonate

2023年, 林禄清课题组[65]发展了一种光催化镍催化下二芳基氧膦与[1.1.1]螺桨烷的自由基偶联反应. 该反应通过配体到金属电荷转移过程驱动镍-磷键均裂, 生成具有高反应活性的磷中心自由基, 随后与[1.1.1]螺桨烷发生开环加成, 高效构建了相应的BCP膦氧化合物. 需要指出的是, 该方法目前的底物适用范围主要局限于二芳基氧膦类结构(Scheme 34, A).
图式34 光催化[1.1.1]螺桨烷官能团化构筑C—P键

Scheme 34 Photo-promoted functionalization of [1.1.1]propellane for C—P bond formation

同年, Mita课题组[66]开发了一种光化学合成策略, 实现了非对称BCP二膦衍生物的高效构建(Scheme 34, B). 该反应以二芳基氧膦与二芳基氯化磷作为双磷源, 可在两种不同的光催化体系中灵活实施: 一种在蓝光照射下采用金属铱配合物作为光敏剂; 另一种则仅需在白光照射下即可完成转化, 无需外加光敏剂. 值得注意的是, 作者引入硫粉对中间体进行原位选择性转化, 将其中一个氧膦基团转化为硫膦结构, 显著提升了产物的分离纯化效率. 该策略为构建结构多样的非对称双膦取代BCP衍生物提供了新途径, 此类化合物在配位化学中展现出重要的应用潜力.
鉴于C—B键可通过成熟方法高效转化为各类C—C及C—杂原子键, 发展BCP硼酸酯的合成方法具有重要意义. 2020年, Uchiyama课题组[67]以二甲基苯甲硅烷硼酸频哪醇酯作为双官能团化试剂, 在紫光照射下实现了硅基与硼酸酯基团在BCP骨架上的同步引入, 合成了兼具硅烷与硼酸酯官能团的BCP合成子(Scheme 35, A). 该反应操作便捷, 无需柱层析纯化, 且所得产物可直接用于钯催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应, 进一步拓展了其在合成中的应用价值.
图式35 光催化[1.1.1]螺桨烷的硼化反应

Scheme 35 Photo-promoted borylation of [1.1.1]propellane

2022年, Molander课题组[68]发展了一种无金属参与的多组分自由基反应, 在紫光照射下实现了结构多样化的BCP硼酸酯合成子的高效构建(Scheme 35, B). 该反应通过光直接激发底物产生烷基自由基, 随后与[1.1.1]螺桨烷发生开环加成, 生成相应的BCP自由基中间体, 最终通过自由基-极性匹配机制实现硼化反应. 该方法在天然产物及生物活性分子的后期官能团化中表现出良好的适用性, 并通过多种BCP硼酸酯的衍生转化, 体现了其合成实用性.
2023年, Molander课题组[69]进一步报道了酰基取代的BCP硼酸酯衍生物的合成方法(Scheme 35, C). 在紫光激发下, 光敏剂通过能量转移过程促使肟酸酯发生脱羧, 生成酰基自由基; 该自由基与[1.1.1]螺桨烷加成后, 进一步与频哪醇硼烷发生硼化反应, 最终得到目标产物.
2025年, 我们课题组[70]开发了一种无需金属催化剂和光敏剂的脱氨硼化方法, 用于合成BCP硼酸酯(Scheme 35, D). 该策略通过红光催化Katritzky盐、Cs2CO3和B2pin2形成三元EDA复合物, 生成烷基或α-酯烷基自由基. 该自由基选择性地加成到[1.1.1]螺桨烷上, 生成BCP自由基中间体, 随后通过极性匹配机制与B2pin2发生硼化反应, 实现BCP的双官能团化. 该方法可直接从易得的胺类和α-氨基酸衍生物构建烷基取代的BCP硼酸酯, 展现了优异的底物适用性. 通过产物中Bpin和羟基官能团的多种重要转化, 包括由BCP-Bpin衍生的BCP-BF3K的光催化交叉偶联反应, 证明了该方法的合成实用价值. 上述系列研究为构建含BCP骨架的生物活性分子提供了高效模块化的合成途径.
2004年, Pellicciari课题组[71]发展了一种在紫光照射条件下, 以苯硒基化合物作为双官能团化试剂的合成策略, 成功构建了两种苯硒基取代的BCP衍生物(Scheme 36). 其中, 1-苯基硒-3-二氧磷基BCP的高效合成, 为通过[1.1.1]螺桨烷直接官能团化构建C—P键提供了新的设计思路与可行的合成路径.
图式36 光催化苯硒基取代BCP的合成

Scheme 36 Photo-promoted synthesis of phenylseleno-sub- stituted BCP

2.5 光催化BCP胺类化合物的合成

2020年, MacMillan课题组[72]开创了一项通过光催化与铜催化协同机制实现的[1.1.1]螺桨烷三组分自由基交叉偶联反应(Scheme 37). 该反应以烷基羧酸衍生的高价碘试剂作为自由基前体, 成功构建了[1.1.1]螺桨烷与含氮、硫或膦等亲核试剂的三组分偶联体系. 机理研究表明, 光激发态光敏剂对二羧酸碘试剂实施单电子还原, 生成烷基自由基; 该自由基随后对[1.1.1]螺桨烷进行亲核加成, 形成BCP自由基中间体; 该中间体进一步被铜(II)-亲核试剂络合物捕获, 经还原消除步骤, 高效构建BCP胺、硫和膦.
图式37 光/铜协同催化[1.1.1]螺桨烷的三组分交叉偶联反应

Scheme 37 Photo/copper-catalyzed three-component cross- coupling of [1.1.1]propellane

2020年, Leonori课题组[73]开发了一种光催化[1.1.1]螺桨烷双官能团化新策略, 高效构建了系列BCP酰胺衍生物(Scheme 38). 该方法以酰胺类化合物为自由基前体, 在光催化条件下, 通过氧化脱羧及丙酮消除过程生成氮中心自由基; 该自由基继而与[1.1.1]螺桨烷发生开环加成, 形成BCP自由基中间体, 并进一步被自由基捕获试剂捕获, 成功构建了酰胺取代BCP衍生物. 该类分子可作为对位取代芳基酰胺的生物电子等排体, 在药物化学中展现出显著的应用潜力.
图式38 光催化酰胺取代的BCP衍生物的合成

Scheme 38 Photocatalytic synthesis of amide-substituted BCPs

2.6 光催化BCP砜类化合物的合成

2020年, 朱晨课题组[74]开发了[1.1.1]螺桨烷的溴磺酰化反应. 该转化在蓝光照射条件下, 以溴代烷基杂芳基砜作为双官能团化试剂, 高效构建了一系列杂芳基砜修饰的BCP溴化物(Scheme 39, A). 同年, 该课题组[75]进一步拓展了双官能团化策略, 利用氟烷基硫/硒化合物作为新型试剂, 在光或热诱导条件下, 成功合成了多种氟烷基硫(硒)取代的BCP衍生物(Scheme 39, B). 机理研究表明, 该过程涉及[1.1.1]螺桨烷中心C—C键在光/热条件下的均裂, 生成的双自由基中间体随后与双官能团化试剂发生选择性偶联. 2021年, 该团队[76]又实现了光催化[1.1.1]螺桨烷的双官能团化反应, 同步引入磺酰基与炔基, 构建了结构多样的BCP衍生物(Scheme 39, C). 该方法展现出优异的底物适用性、广泛的官能团兼容性及克级规模的合成能力, 在药物合成领域显示出良好的应用前景.
图式39 光催化BCP砜类化合物的合成

Scheme 39 Photocatalytic synthesis of BCP sulfones

3 基于电催化自由基途径的[1.1.1]螺桨烷官能化研究进展

随着有机电化学合成技术的持续进步, 其在合成化学中作为一种环境友好的绿色合成策略被广泛应用. 相较于传统自由基途径, 电催化通过电极表面直接实现底物分子的电子转移, 无需依赖外加氧化剂或还原剂[77]. 糖基衍生物作为一类广泛存在于生物活性分子中的结构单元, 在化学生物学与药物研发领域中具有重要价值. 2025年, Ackermann课题组[78]报道了一种基于电化学驱动的[1.1.1]螺桨烷官能团化策略, 用于合成BCP糖苷类化合物(Scheme 40). 该策略利用电化学卤原子转移过程, 在温和条件下实现了糖基溴化物、[1.1.1]螺桨烷与自由基受体的三组分偶联反应, 从而高效构建了具有良好官能团耐受性的糖基BCP-I、糖基BCP-H以及糖基BCP-Bpin. 对于该电催化反应的机理, N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)在阳极氧化产生α-氨基烷基自由基, 经卤素原子转移(XAT)过程形成糖基自由基, 进而与[1.1.1]螺桨烷加成生成BCP自由基中间体, 随后被自由基受体捕获.
图式40 电化学驱动的[1.1.1]螺桨烷官能团化

Scheme 40 Electrochemically driven functionalization of [1.1.1]propellane

4 总结与展望

作为对位取代芳环的生物电子等排体, BCP能够显著改善小分子药物的溶解性、渗透性、代谢稳定性及其与靶蛋白的结合特异性. 因此, 发展结构多样化的官能团化BCP骨架, 是拓展其在药物化学中应用的关键所在. 其中, [1.1.1]螺桨烷因其桥头C—C键固有的高张力与高反应活性, 已成为构筑BCP衍生物的重要合成前体. 目前, 基于[1.1.1]螺桨烷的自由基开环反应, 已发展为主流的BCP骨架构建策略. 尽管该领域已取得显著进展, 但仍存在若干挑战: 例如, 将BCP结构高效引入糖类、多肽、核酸等复杂生物分子的方法仍较为有限; 同时, 当前可合成的BCP分子砌块种类不足, 制约了其在药物发现中的进一步应用. 随着更多合成化学家致力于开发新颖的自由基官能团化方法, [1.1.1]螺桨烷的自由基开环策略有望在药物化学与合成方法学领域实现进一步突破.
(Zhao, C.)

References

Publishing order | Descend order by publishing year | Descend order by cited within
[1]
Taylor, R. D.; MacCoss, M.; Lawson, A. D. G. J. Med. Chem. 2014, 57, 5845.

[2]
Subbaiah, M. A. M.; Meanwell, N. A. J. Med. Chem. 2021, 64, 14046.

[3]
Ritchie, T. J.; Macdonald, S. J. F. Drug Discovery Today 2009, 14, 1011.

[4]
Lovering, F.; Bikker, J.; Humblet, C. J. Med. Chem. 2009, 52, 6752.

[5]
Mykhailiuk, P. K. Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 2839.

[6]
He, F.-S.; Xie, S.; Yao, Y.; Wu, J. Chin. Chem. Lett. 2020, 31, 3065.

[7]
Yang, X.-C.; Wang, J.-J.; Xiao, Y.; Feng, J.-J. Angew. Chem., Int. Ed. 2025, 64, e202505803.

[8]
Xiao, Y.; Tang, L.; Yang, X.-C.; Wang, N.-Y.; Zhang, J.; Deng, W.-P.; Feng, J.-J. CCS Chem. 2025, 7, 1903

[9]
Gao, X.-Y.; Xiao, Y.; Peng, Q.; Yang, F.; Li, D.; Wang, G.; Qian, Y.; Feng, J.-J. Angew. Chem., Int. Ed. 2025, 64, e202513768.

[10]
Che, J.-T.; Zhang, H.-B.; Ding, W.-Y..; Xiang, S.-H.; Tan, B. J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 33879.

[11]
Liu, S.; Ning, Y.; Song, W.; Sivaguru, P.; Wang, Y.; Gan, Y.; Anderson, E. A.; Bi, X. Angew. Chem., Int. Ed. 2025, e202514232.

[12]
Pellicciari, R.; Raimondo, M.; Marinozzi, M.; Natalini, B.; Costantino, G.; Thomsen, C. J. Med. Chem. 1996, 39, 2874.

[13]
Stepan, A. F.; Subramanyam, C.; Efremov, I. V.; Dutra, J. K.; O'Sullivan, T. J.; DiRico, K. J.; McDonald, W. S.; Won, A.; Dorff, P. H.; Nolan, C. E.; Becker, S. L.; Pustilnik, L. R.; Riddell, D. R.; W. Kauffman, G. W.; Kormos, B. L.; Zhang, L.; Lu, Y.; Capetta, S. H.; Green, M. E.; Karki, K.; Sibley, E.; Atchison, K. P.; Hallgren, A. J.; Oborski, C. E.; Robshaw, A. E.; Sneed, Bl.; O'Donnell, C. J. J. Med. Chem. 2012, 55, 3414.

[14]
Nicolaou, K. C.; Vourloumis, D.; Totokotsopoulos, S.; Papageorgiou, C. D.; Karsunky, H.; Fernando, H.; Gavrilyuk, J.; Webb, D.; Stepan, A. F. ChemMedChem 2016, 11, 31.

[15]
Measom, N. D.; Down, K. D.; Hirst, D. J.; Jamieson, C.; Manas, E. S.; Patel, V. K.; Somers, D. O. ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 43.

[16]
Wiberg, K. B.; Connor, D. S.; Lampman, G. M. Tetrahedron Lett. 1964, 5, 531.

[17]
Applequist, D. E.; Renken, T. L.; Wheeler, J. W. J. Org. Chem. 1982, 47, 4985.

[18]
Wiberg, K. B.; Walker, F. H. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 5239.

[19]
Semmler, K.; Szeimies, G.; Belzner, J. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 6410.

[20]
Gianatassio, R.; Lopchuk, J. M.; Wang, J.; Pan, C.-M.; Malins, L. R.; Prieto, L.; Brandt, T. A.; Collins, M. R.; Gallego, G. M.; Sach, N. W.; Spangler, J. E.; Zhu, H.; Zhu, J.; Baran, P. S. Science 2016, 351, 241.

[21]
Bunker, K. D.; Sach, N. W.; Huang, Q.; Raggon, J. W.; Hillier, M. C.; Mesaros, E. F.; Snyder, L. B. Org. Lett. 2011, 13, 4746.

[22]
Kanazawa, J.; Maeda, K.; Uchiyama, M. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 17791.

[23]
Bär, R. M.; Kirschner, S.; Nieger, M.; Bräse, S. Chem.-Eur. J. 2018, 24, 1373.

[24]
Rout, S. K.; Marghem, G.; Lan, J.; Leyssens, T.; Riant, O. Chem. Commun. 2019, 55, 14976.

[25]
Caputo, D. F. J.; Arroniz, C.; Dürr, A. B.; Mousseau, J. J.; Stepan, A. F.; Mansfield, S. J.; Anderson, E. A. Chem. Sci. 2018, 9, 5295.

[26]
Pickford, H. D.; Nugent, J.; Owen, B.; Smith, R. C.; Anderson, E. A. J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 9729.

[27]
Pickford, H. D.; Ripenko, V.; McNamee, R. E.; Holovchuk, S.; Thompson, A. L.; Smith, R. C.; Mykhailiuk, P. K.; Anderson, E. A. Angew. Chem., Int. Ed. 2023, 62, e202213508.

[28]
Han, H.; Zhu, B.; Du, X.; Zhu, Y.; Yu, C.; Jiang, X. Green Chem. 2021, 23, 10132.

[29]
Shelp, R. A.; Merchant, R. R.; Hughes, J. M. E.; Walsh, P. J. Org. Lett. 2022, 24, 110.

[30]
Li, Q.; Li, L.; Xu, Q.-L.; Pan, F. Org. Lett. 2022, 24, 4292.

[31]
Rentería-Gómez, A.; Lee, W.; Yin, S.; Davis, M.; Gogoi, A., R.; Gutierrez, O. ACS Catal. 2022, 12, 11547.

[32]
Zhao, X.; Shou, J.-Y.; Qing, F.-L. Sci. China: Chem. 2023, 66, 2871.

[33]
Zhao, X.; Li, X.-Y.; Shou, J.-Y.; Qing, F.-L. Chin. J. Chem. 2025, 43, 1523.

[34]
Kaszynski, P.; Michl, J. J. Org. Chem. 1988, 53, 4593.

[35]
Huang, W.; Keess, S.; Molander, G. A. Chem. Sci. 2022, 13, 11936.

[36]
Huang, W.; Keess, S.; Molander, G. A. J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 12961.

[37]
Liu, Y.-Z.; Jiang, Y.; Zhang, J.-L.; Mei, Y.; Li, D.-J.; Pan, F. Org. Chem. Front. 2023, 10, 4616.

[38]
Gao, Y.; Zheng, Z.; Zhu, Y.; Li, H.; Yu, C.; Jiang, X. Green Chem. 2023, 25, 3909.

[39]
Li, F.; Dong, J. Y.; Liao, H. J.; Dang, J. Y.; Zhou, X. C.; Wang, Y. Y.; Wang, C. Y.; Jiang, Q.; Li, G.; Xue, D. Sci. China: Chem. 2024, 67, 3389.

[40]
Wang, Y. Y.; Dong, J. Y.; Li, F.; Wang, C. Y.; Zhou, X. C.; Jiang, Q.; Dang, J. Y.; Li, G.; Xue, D. Org. Chem. Front. 2024, 11, 5712.

[41]
Kaszynski, P.; McMurdie, N. D.; Michl, J. J. Org. Chem. 1991, 56, 307.

[42]
Kaszynski, P.; Friedli, A. C.; Michl, J. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 601.

[43]
Ripenko, V.; Sham, V.; Levchenko, V.; Levchenko, V.; Holovchuk, S.; Vysochyn, D.; Klymov, I.; Kyslyi, D.; Veselovych, S.; Zhersh, S.; Dmytriv, Y.; Tolmachev, A.; Sadkova, I.; Pishel, I.; Horbatok, K.; Kosach, V.; Nikandrova, Y.; Mykhailiuk, P. K. Nat. Synth. 2024, 3, 1538.

[44]
Nugent, J.; Arroniz, C.; Shire, B. R.; Aissa, C.; Rys, A.; Cordes, D. B.; Slawin, A. M. Z.; Molander, G. A.; Anderson, E. A. ACS Catal. 2019, 9, 9568.

[45]
Wong, M. L. J.; Sterling, A. J.; Mousseau, J. J.; Duarte, F.; Anderson, E. A. Nat. Commun. 2021, 12, 1644.

[46]
Nugent, J.; Sterling, A. J.; Frank, N.; Mousseau, J. J.; Leach, A. G.; Anderson, E. A. Org. Lett. 2021, 23, 8628.

[47]
Srinivasu, V.; Das, D.; Chandu, P.; Ghosh, K. G.; Sureshkumar, D. Org. Lett. 2023, 25, 5308.

[48]
Chen, M.; Cui, Y.; Chen, X.; Shang, R.; Zhang, X. Nat. Commun. 2024, 15, 419.

[49]
Cuadros, S.; Goti, G.; Barison, G.; Raulli, A.; Bortolato, T.; Costa, P.; Dell’Amico, L. Angew. Chem., Int. Ed. 2023, 62, e202303585.

[50]
Li, F.; Dong, J. Y.; Wang, C. Y.; Liao, H. J.; Dang, J. Y.; Zhou, J.; Li, G.; Xue, D. Org. Lett. 2024, 26, 9276.

[51]
Dang, X.; Li, Z.; Shang, J.; Zhang, C.; Wang, C.; Xu, Z. Angew. Chem., Int. Ed. 2024, 63, e202400494.

[52]
Huang, W.; Zheng, Y.; Keess, S.; Molander, G. A. J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 5363.

[53]
Huang, W.; Keess, S.; Molander, G. A. Angew. Chem., Int. Ed. 2023, 62, e202302223.

[54]
Yan, B.; Xu, G.; Han, H.; Hong, J.; Xu, W.; Lan, D.; Yu, C.; Jiang, X. Green Chem. 2023, 25, 1948.

[55]
Xu, W.; Zheng, Z.; Bao, G.; Wang, Y.; Gao, Y.; Zhu, H.; Xu, G.; Zhu, Y.; Yu, C.; Jiang, X. Org. Lett. 2023, 25, 4050.

[56]
Zhu, H.; Wu, S.; Zhu, B.; Li, J.; Lan, D.; Xu, W.; Xu, G.; Zhu, Y.; Yu, C.; Jiang, X. Chem. Commun. 2023, 59, 5213.

[57]
Shin, S.; Lee, S.; Choi, W.; Kim, N.; Hong, S. Angew. Chem., Int. Ed. 2021, 60, 7873.

[58]
Zhu, J.; Guo, Y.; Zhang, Y.; Ni, Z.; Li, W.; Xu, J. Green Chem. 2023, 25, 986.

[59]
Xiao, Y. L.; Dong, J. Y.; Wang, Y. Y.; Liao, H. J.; Dang, J. Y.; Li, G.; Xue, D. Org. Lett. 2024, 26, 7026.

[60]
Jiang, Q.; Dong, J. Y.; Wang, C. Y.; Li, F.; Zhou, X. C.; Wang, Y. Y.; Liao, H. J.; Dang, J. Y.; Li, G.; Xue, D. Org. Lett. 2024, 26, 6230.

[61]
Shi, J.; Xu, Q.-L.; Ni, Y.-Q.; Li, L.; Pan, F. Org. Lett. 2022, 24, 4609.

[62]
Dong, W.; Keess, S.; Molander, G. A. Chem Catal. 2023, 3, 100608.

[63]
Dockery, K. P.; Bentrude, W. G. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10332.

[64]
Dockery, K. P.; Bentrude, W. G. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 1388.

[65]
Ma, Y.; Luo, H.; Lin, L. Org. Lett. 2023, 25, 3492.

[66]
Takano, H.; Katsuyama, H.; Hayashi, H.; Harukawa, M.; Tsurui, M.; Shoji, S.; Hasegawa, Y.; Maeda, S.; Mita, T. Angew. Chem., Int. Ed. 2023, 62, e202303435.

[67]
Kondo, M.; Kanazawa, J.; Ichikawa, T.; Shimokawa, T.; Nagashima, Y.; Miyamoto, K.; Uchiyama, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 1970.

[68]
Dong, W.; Yen-Pon, E.; Li, L.; Bhattacharjee, A.; Jolit, A.; Molander, G. A. Nat. Chem. 2022, 14, 1068.

[69]
Kim, S.; Oh, H.; Dong, W. Z.; Majhi, J.; Sharique, M.; Matsuo, B.; Keess, S.; Molander, G. A. ACS Catal. 2023, 13, 9542.

[70]
Wang, Y.; Dong, J.; Xiao, Y.; Wang, Z.; Wu, W.; Xue, D. Org. Chem. Front. 2025, 12, 4050.

[71]
Marinozzi, M.; Fulco, M. C.; Rizzo, R.; Screpanti, C.; Natalini, B.; Pellicciari, R. Synlett 2004, 1027.

[72]
Zhang, X.; Smith, R. T.; Le, C.; McCarver, S. J.; Shireman, B. T.; Carruthers, N. I.; MacMillan, D. W. C. Nature 2020, 580, 220.

[73]
Kim, J. H.; Ruffoni, A.; Al-Faiyz, Y. S. S.; Sheikh, N. S.; Leonori, D. Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 8225.

[74]
Zhang, H.; Wang, M.; Wu, X.; Zhu, C. Chin. J. Org. Chem. 2020, 40, 3431 (in Chinese).

(张红, 王明扬, 吴新鑫, 朱晨, 有机化学, 2020, 40, 3431 )

[75]
Wu, Z.; Xu, Y.; Liu, J.; Zhu, C. Sci. China: Chem. 2020, 63, 1025.

[76]
Wu, Z.; Xu, Y.; Zhang, H.; Wu, X.; Zhu, C. Chem. Commun. 2021, 57, 6066.

[77]
Yan, M.; Kawamata, Y.; Baran, P. S. Chem. Rev. 2017, 117, 13230.

[78]
Liu, J.; Purushothaman, R.; Hinrichs, F.; Surke, M.; Warratz, S.; Ackermann, L. J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 34813.

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