表面活性剂是一类具有两亲性分子结构的有机化合物, 由极性头部基团和非极性尾部基团构成[1]. 这种两亲特性使其能够分布于水相和油相之间, 从而显著降低界面张力, 根据极性头部的电荷特性, 表面活性剂可分为四大类, 阴离子型(如羧酸盐、磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐衍生物)、阳离子型(以季铵盐化合物为代表)、两性离子型(典型结构包括甜菜碱和氨基酸型)、非离子型(如糖基表面活性剂、多元醇嵌段化合物及聚氧乙烯类衍生物). 表面活性剂凭借其在乳化、发泡、清洁、胶束形成及界面稳定等方面的重要作用, 被广泛应用于日用化工、石油开采、消防材料等领域[2]. 例如, 蒋建中团队[3]通过引入二茂铁基团设计响应性头基, 可创造出一种智能型表面活性剂, 其在氧化还原刺激下可改变头基尺寸与电荷, 虽自身因位阻难以有效稳定乳液, 却能通过与纳米颗粒的独特协同, 在极低浓度下实现乳液类型的可逆智能切换, 展现了通过分子工程主动调控组装过程的潜力. 工业界主要通过五个关键参数评估表面活性剂性能(图1): 临界胶束浓度(Critical Micelle Concentration, CMC)、临界胶束浓度下表面张力(Surface Tension, γCMC/ SFT)、亲水亲油平衡值(Hydrophilic-Lipophilic Balance, HLB)、气液界面吸附效率(Adsorption efficiency, pC20)、和克拉夫特点(Krafft Temperature, TK)[1]. 传统实验测定法虽然精度较高, 但存在耗时较长且成本较高的问题. 目前主流的计算辅助手段包括: 分子热力学[4-8]、分子动力学(Molecular Dynamics, MD)[9-11]、传统的定量构效关系(Quantitative Structure-Property Relationship, QS- PR)[12-13], 然而, 这些方法在应对表面活性剂分子结构的多样性与复杂性, 以及实现高通量、跨体系的性能筛选方面, 仍面临巨大挑战. 比如分子热力学方法依赖从实验或分子动力学参数作为输入[8], 分子动力学模拟受限于其计算资源消耗, 难以用于大规模虚拟筛选[10-11], 而基于传统统计学(如线性回归)的QSPR模型虽具启发性, 但难以捕捉复杂的非线性规律, 且泛化能力常受限于训练集所覆盖的分子结构类别[12-13], 常需要昂贵的密度泛函理论计算以获得量子化学分子描述符[14], 因此, 发展一种能够快速、准确且普适性强的性能预测与设计方法, 已成为该领域的焦点.
近年来, 人工智能领域的飞速发展, 特别是机器学习(Machine Learning, ML)技术的突破, 为克服前述挑战带来了新契机. 该方法通过建立复杂非线性映射, 成为实施现代定量构效关系(QSPR)预测的关键手段. 机器学习方法能够从已知的分子结构和实验数据中, 自动学习并建立从分子描述符[如拓扑结构、量子化学参数、简化分子线性输入规范(Simplified Molecular Input Line Entry System, SMILES)字符串]到目标性能(如CMC, HLB)之间的复杂非线性映射关系[15]. 相较于传统模拟预测工具, 机器学习不仅突破维度限制, 还能有效捕捉分子特性间的非线性关联, 更在预测精度与计算效率之间实现了卓越的平衡, 为逆向设计具有特定功能的表面活性剂分子奠定了坚实基础.
1 机器学习的基本流程
1.1 数据准备
高质量的数据集是构建可靠预测模型的基石. 理想的化学数据集应包含精确的分子标识(如SMILES、InChIKey)、可靠的物性测量值、详尽的实验条件(温度、压力、溶剂、pH值、测定方法/标准)以及可追溯的数据来源. 此类数据主要通过以下途径获取: 高通量实验、计算模拟(如密度泛函理论、分子动力学)、结构化公共数据库(PubChem、ZINC、Reaxys)以及需经信息提取的科学文献, 然而, 大量宝贵的构效关系数据仍散落在非结构化的科学文献中. 科学文献数据自动提取技术成为破解这一难题的关键. 早期有效的方法依赖于人工定义的规则/模式匹配结合自然语言处理(Natural Language Processing, NLP), 能高效提取高度结构化的简单物性数据. 例如, 陈维明团队[21]开发了一种基于语言表达模式与规则的自然语言处理(NLP)方法, 成功从数千篇《有机化学》期刊文章中自动识别并提取了产物特性、物性数据等30余类信息, 其提取熔点、核磁等关键数据的准确率超过99.5%, 并据此构建了可提供知识服务的专业数据库. 近年来, 基于Transformer架构的大语言模型(Large Language Models, LLMs), 如GPT-4[22]以及化学领域专用预训练模型ChemBERTa[23-26], 显著提升了从复杂化学文献中自动化获取与利用知识的能力. 相比于传统的规则系统或小型机器学习模型, LLMs具备强大的上下文理解、语义推理以及少样本学习能力, 能够从复杂的全文语境中精准识别并结构化提取丰富的“化合物-性质-实验条件”三元组关联信息, 比如LLMs能够整合全文信息, 抽提分散的实体并建立其间的语义关系. Jain等[27]通过微调LLMs, 从材料科学文献中系统提取了“宿主材料-掺杂剂-性能”之间的复杂关系, 并以此构建了大规模、高质量的材料知识图谱, 解决了传统方法在跨句子、跨段落关系抽取上的困难, 表明研究范式已从传统基于人工规则和有限标注数据的处理方式, 逐步发展为以语义理解、逻辑推理及自动化处理为核心特征的智能化阶段. LLMs的引入, 为化学领域长期存在的海量数据与信息结构化程度不足的矛盾提供了可扩展性的创新解决方案.
在数据质量控制过程中, 处理实验条件的异质性往往是人们关注重点, 不同来源与实验条件(如温度、离子强度、测定方法)引入的系统误差, 干扰构效关系的建模, 因此, 构建高质量数据集需保证数据样本的实验条件一致性. 常用策略包括: 筛选来源以确保统一测量标准; 基于物理化学原理进行数据校正(如温度校正模型); 将关键条件作为模型特征输入; 或在收集阶段限定条件范围. 此外, 需对数据清洗排除数据噪声, 主要包括有处理缺失值, 即可选择数据删除、统计值插补如均值/中位数或基于模型的预测填补; 识别并处理异常值, 常用方法包括统计阈值法如IQR (interquartile range)、Z-score (standard score)以及基于算法的孤立森林等, 还有利用物理学规律约束也是一类关键判别手段. 数据集划分是最终评估模型泛化性能的必要环节. 通常做法是将数据随机划分为三部分: 用于模型参数学习的训练集, 用于模型选择、超参数调优和防止训练过拟合的验证集, 以及用于评估模型泛化能力的测试集. 常用划分策略包括留出法、k折交叉验证等[28]. 其核心目标是通过合理配置寻找能在测试集上表现最优的模型配置.
1.2 分子表征与特征工程
将抽象的分子结构转化为计算机可处理的数值表示, 即特征工程(Feature Engineering), 是决定模型性能上限的关键. 特征工程包含特征构建(分子表征), 还涵盖特征提取(Feature Extraction)与特征选择(Feature Selection). 根据表征方式的不同, 主流方法可分为物理化学描述符、分子指纹与分子图三类(图2). 物理化学描述符利用化学信息学工具(如RDkit)为分子计算分子量、极性、几何参数等多维属性[29], 其优势在于物理意义明确, 常用于传统机器学习模型的输入. 分子指纹法, 如MACCS和Morgan (Extended-Connectivity Fingerprints, ECFP)指纹, 通过编码分子的结构片段和拓扑信息, 分别实现官能团或整体结构环境的高效表示[16,18,30]. 然而, 这两类方法依赖人工设计或预定义规则, 所生成的特征集往往维度高、冗余性强(存在多重共线性), 直接用于建模易导致过拟合与计算效率低下. 因此, 显式的特征提取与选择成为关键步骤, 通过主成分分析等数学变换进行特征提取, 或通过过滤法、包裹法、嵌入法等策略进行特征选择. 合理的特征筛选不仅能提升模型精度, 还能增强可解释性. 例如, 薛小松等在预测金属-三氟甲基键解离能的研究中, 将化学描述符(埋藏体积、与金属相连的取代基数量、三氟甲基基团数量)与多重分子指纹(MACCS和Morgan)相结合, 使得XGBoost模型在测试集上达到了0.951的高决定系数, 显著优于单一特征方法[31].
分子图作为一种非欧几里得数据结构, 将分子表示为节点(原子)和边(化学键)的集合, 能够天然地保留分子的拓扑结构与空间关系, 尤其适用于图神经网络(Graph Neural Networks, GNN)等现代深度学习模型, 其核心就是在训练中自适应地、迭代地对原子与化学键的原始特征进行信息提取、聚合与精炼的过程. 模型最终输出的是一个经过多层非线性变换的、针对预测任务优化的分子向量表示. Yu等[32]在预测有机污染物与羟基自由基反应常数的研究中, 系统比较了不同表征方法下的模型性能: 一是基于传统分子指纹/描述符结合人工神经网络; 二是基于分子图的神经网络(GNN). 结果显示, GNN模型获得了更优的预测性能, 值得注意的是, 通过梯度权重映射技术, 定位出影响反应活性的关键结构特征, 如磺胺类药物中的O=S=O键角, 将模型内部的“特征重要性”以化学结构的形式呈现, 其结论与实验降解路径及密度泛函理论计算高度吻合, 表明分子图表征方法在保持预测准确性的同时, 为理解构效关系提供了结构化的机制解释.
1.3 算法模型选择
算法模型的选择是构建高效预测系统的核心环节, 其适用性高度依赖于数据的表征形式与样本规模. 不同的分子表征方式往往需要匹配特定的算法架构, 以实现对化学信息的最佳提取. 当使用分子描述符或指纹作为输入时, 传统机器学习算法通常表现卓越. 支持向量机(Support Vector Machine, SVM)、偏最小二乘法(Partial Least Squares, PLS)及最小绝对收缩与选择算子(Least Absolute Shrinkage and Selection Operator, LASSO)回归等经典算法因理论成熟且计算开销小, 常被用于构建鲁棒的基准模型. 与此同时, 集成学习算法, 包括随机森林(Random Forest, RF)和极端随机树(Extremely Randomized Trees), 以及基于梯度的提升算法[如eXtreme Gradient Boosting (XGBoost), Light Gradient Boosting Machine (LightGBM/LGBM)], 凭借其强大的非线性拟合能力, 在处理复杂构效关系时, 往往能进一步提升预测精度, 相较于参数量巨大的深度学习模型, 此类集成算法在小样本数据上对特征的利用效率更高, 通常展现出更优的鲁棒性[33]. 例如, 薛小松等采用XGBoost模型预测了高价碘(III)催化不对称反应的对映选择性, 并通过实验验证了其可靠性[34]. 此类模型的性能可通过系统性的超参数优化(如网格搜索、随机搜索或贝叶斯优化)得到进一步提升. 当需要直接从原始分子结构中学习深层特征时, 深度学习算法[如图卷积神经网络(Graph Convolutional Network, GCN)][35]、消息传递神经网络(Message Passing Neural Networks, MPNN)[36])展现出独特优势. Collins等[37]仅利用分子图训练深层GNN模型, 成功从1亿个分子中发现了一种结构全新且传统描述符难以筛选出的广谱抗生素Halicin, 证明了GNN在发现新结构方面的巨大潜力. 针对SMILES字符串数据, 基于注意力机制的Transformer架构(如ChemBERTa等预训练模型)正日益成为处理序列化分子的主流选择. 它能够捕捉分子序列中的长程依赖关系和上下文语义, 为化学预测提供了除图结构之外的另一重要视角. 融合特征(Feature Fusion)建模也是一种有效的优化策略. 许多先进的模型(如Chemprop[38]框架)选择将GNN自动提取的深层图嵌入特征, 与计算成本低但物理意义明确的传统描述符(如分子量、氢键供体数)进行拼接. 这种混合架构既利用了深度学习对复杂拓扑的捕捉能力, 又通过引入专家知识(描述符)弥补了纯数据驱动模型在小样本下可能丢失的物理约束.
1.4 模型评估与解释
在完成模型的初步构建后, 对其进行严谨的评估、解析与验证, 是确保其科学价值与实用性的关键环节. 模型性能的评估需依赖严格的量化指标. 对于回归任务, 决定系数(R2)、均方根误差(Root Mean Square Error, RMSE)和平均绝对误差(Mean absolute error, MAE)是常用标准. 为了真实反映模型的泛化能力, 必须采用科学的数据划分策略. 除了传统的随机划分, 基于分子骨架的划分(Scaffold Split)[39]被认为更能模拟实际结构差异较大的新分子应用场景, 常被用于评估模型在化学空间中的外推能力. 此外, 对于小样本数据, k-折交叉验证(k-fold Cross-Validation)是降低评估随机性、验证模型鲁棒性的必要手段. 此外, 为了评估模型在不同化学空间的应用边界, 必须进行适用域(Applicability Domain, AD)分析, 常用方法包括基于欧几里得距离、杠杆值(Leverage)或核密度估计的方法. AD分析能够有效识别出处于训练空间之外的“离群分子”, 警示模型在外推时的潜在失效风险.
在提升化学机器学习模型的透明度和可理解性方面, 可解释人工智能(Explainable Artificial Intelligence, XAI)发挥着关键作用. XAI的主要目标不仅仅在于揭示模型的内部决策机制, 更重要的是需要将这些复杂的计算过程转化为符合化学专业认知的解读方式[40]. 常用方法有SHAP (SHapley Additive exPlanations)值分析特征贡献度, 突出关键子结构(如官能团)对活性的影响; 还有基于规则的方法, 通过提取“若-则”规则, 直接输出决定预测的最小化学子结构, 实现解释与化学理解的天然融合; 基于例子的方法包括反事实解释与对比解释. 反事实解释通过生成与查询分子高度相似但预测结果相反的虚拟分子, 揭示结构-活性关系的边界; 对比解释则通过识别导致不同预测结果的最小特征集, 解释“为何是P而不是Q”. 这类方法尤其适合药物设计中的选择性优化与机理假设生成. 对于图神经网络, 注意力权重的可视化是常用的局部解释工具, 揭示模型决策的内在逻辑. 而对于Transformer架构的化学语言模型, 注意力图谱可展示token间关联, 但其化学可解释性仍受限于token化方式与模型是否真正学习化学规律. 然而, XAI在化学中的应用仍面临挑战, 例如解释结果的不一致性、特征共线性引入的偏差, 以及模型可能利用虚假统计关联而非真实化学机理进行预测. 因此, 未来的趋势是结合多种XAI方法相互验证, 并将解释结果与实验证据对照, 以实现从“可解释”到“可信任”的跨越.
2 性质预测的研究进展
表面活性剂以其特有的两亲分子结构, 在乳液稳定、泡沫调控、去污增效等工业过程中具有核心应用价值. 当前主流的表面活性剂性能评估体系聚焦关键物性包括: 临界胶束浓度(CMC)、表面张力(γCMC/SFT)、亲水亲脂平衡值(HLB)、空气-水界面吸附效率(pC20)和克拉夫特点(TK). 基于上述参数构建性能预测模型, 可建立“分子结构-物化参数-应用效能”的定量关联网络, 从而为新表面活性剂的功能化设计提供理论支撑.
2.1 临界胶束浓度(CMC)的预测
当表面活性剂浓度达到临界胶束浓度(CMC)时, 分子在水溶液中自组装为内部疏水、外部亲水的胶束, 实现系统自由能最小化. CMC作为界定表面活性剂形成胶束阶段的临界物性参数, 显著影响溶液的表面张力、电导率等特性, 并进一步决定其发泡、乳化、去污等应用性能. 因此, 精确预测CMC对于日化、药物递送和绿色产品开发具有重要意义. 近十余年来, CMC预测方法已由传统线性回归[41-44]向深度学习, 从单一结构向多任务复杂体系演进, 相关代表性研究及模型性能汇总于表1. 在数据收集与清洗阶段, 为了最大限度降低环境因素(如pH、盐度、溶剂效应)引入的系统误差, 需确保实验条件尽可能保持统一. 针对同一表面活性剂常存在多个CMC测量值的问题, 优先采用的是基于表面张力测量方法的CMC实验值, 其次为电导率法, 其他方法的数据或用于纳入独立的数据集迁移学习研究, 减小因测量方法不同带来的偏差. 值得注意的是, 由于表面活性剂的CMC数值往往跨越数个数量级, 现有机器学习研究普遍采用其对数形式作为建模目标. 这种处理方式不仅缓解了原始数据分布的偏斜问题, 更重要的是建立了与胶束化自由能的直接热力学关联[1], 也有效消除了因浓度单位不同造成的量纲偏差. 因此, 为了实现跨文献的等价对比, 本综述及汇总表在评估模型性能时, 均统一采用“对数标度误差”作为基准指标.
表1 临界胶束浓度预测任务及结果Table 1 Task and results of critical micelle concentration prediction |
| Authors | Year | Algorithm | Features/Descriptors | Dataset size | Surfactant type | R2 (Test) | RMSE (log CMC, mol/L) (Test) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Specific-type models | |||||||
| Gaudin et al.[13] | 2016 | MLR | Integral; topological, compositional, and fragment descriptors | 83 | Sugar-based | 0.910 | 0.320 |
| Wang et al.[45] | 2019 | MLR | Norm descriptors | 101 | Anionic | 0.913 | 0.257 |
| Jiao et al.[46] | 2020 | PLS | Holographic fragment fingerprints | 120 | Gemini (anionic/ cationic) | 0.980 | 0.176 |
| Setiawan et al.[47] | 2021 | Consensus | Dragon/CDK/ISIDA descriptors | 231 | Gemini cationic | 0.870 | 0.350 |
| Creton et al.[48] | 2022 | SVM | Functional group descriptors | 254a | PFAS+conven- tional surfactants | 0.899 | 0.273 |
| General models | |||||||
| Zavala et al.[49] | 2021 | GCN | Molecular graphs | 202 | All typesᵈ | 0.920 | 0.300 |
| Seddon et al.[50] | 2022 | XGB | 3D descriptors+physical constraints | 154 | All types | 0.870 | - |
| Striolo et al.[30] | 2023 | GPs-GNN | Molecular graphs | 202+43 | All types | - | 0.210 |
| Boukelkal et al.[51] | 2024 | DA-SVR | Dragon/Mordred descriptors+temperature | 593 | All types | 0.986 | 0.144 |
| Mitsos et al.[52] | 2024 | GNN | Molecular graphs | 429 | All types | 0.940 | 0.280 |
| Mitsos et al.[53] | 2024 | GNN | Molecular graphs+ temperature | 1375b | All types (multi-task) | 0.950 | 0.240 |
| Ge et al.[54] | 2024 | LGBM (ionic)+ GBDT (nonionic) | Descriptors+ temperature+PCA classification | 779 | All types | 0.944 | 0.284 |
| Robinson et al.[55] | 2025 | AttentiveFP | Molecular graphs | 1395 | All types (multi-task) | — | 0.346 |
| Complex conditions & mixture systems | |||||||
| Ham et al.[56] | 2024 | GNN | Molecular graphs, MD simulations, geometric descriptors | 92 | All types (multi-task) | 0.900 | 0.280 |
| Barbosa et al.[57] | 2025 | FNN | DFT-derived features+ temperature | 1377 | All types | 0.950 | 0.380 |
| Mitsos et al.[58] | 2025 | Combined-GNN | Hybrid graphs, mole fraction, temperature | 1924c | Binary mixtures | 0.930 | 0.249 |
| Choudhary et al.[59] | 2025 | ANN | Descriptor fusion | 979 | Binary mixtures | 0.941 | 0.315 |
a 55 PFAS and 199 non-fluorinated surfactants;b1377 data points for 429 surfactants (0-90 °C);c monocomponent (1409) and binary systems (515) (0-90 °C);dall types, including ionic (anionic/cationic), nonionic, and zwitterionic surfactants. |
2.1.1 特定类型表面活性剂的机理与预测
早期的机器学习研究主要聚焦于特定类型表面活性剂, 通过定制化的特征工程揭示构效关系. 研究者通过引入领域知识提升模型解释性. 例如, Gaudin等[13]构建了糖基表面活性剂领域最大实验数据库, 整合结构拓扑、分子整体、片段级头基与烷基链四类描述符, 比较多种机器学习算法, 最终建立混合多描述符模型, 在不同分子结构和头基类型下均实现高精度预测[RMSE低至0.32 (log CMC, mol/L)], 揭示了极性头基尺寸、链饱和度等关键影响因素, 强调了描述符科学性和数据系统性相结合的重要思路, 为绿色表面活性剂虚拟筛选和分子设计提供了有力支持[60,61]. 然而, 描述符的设计依赖专家知识, 且可能难以捕捉复杂的三维空间相互作用. 近期研究将物理规律融入机器学习. 例如王强团队[45,62] 整合栾锋[63]及Katritzky[64]等数据, 创新制定8种原子分布矩阵, 构建专属HLB与CMC的结构性能关系, 通过构建原子属性与距离矩阵并计算其范数, 提出“范数指数描述符”, 在原子层面量化官能团空间分布, 有效提升了对阴离子表面活性剂HLB与CMC的精度预测.
除了传统表面活性剂外, 结构更为复杂的双子表面活性剂(Gemini Surfactants, 吉米奇)也成为研究热点. 其特殊的联接基团连接的表面活性剂带来了更高的表面活性及更丰富的聚集形态, 与此同时, 也对预测方法提出挑战. 因此, 焦龙团队[46]首次引入全息图定量构效关系(Hologram Quantitative Structure-Activity Relationship, HQSAR)方法, 识别复杂双子表面活性剂的核心分子片段. 随后, Setiawan[47,65]及Laidi团队[66]采用多种高维描述符结合神经网络建模, 成功将双子表面活性剂CMC预测精度R2提升至0.85以上.
Creton等[48]聚焦于难降解污染物全氟/多氟烷基物质(Per- and Polyfluoroalkyl Substances, PFAS), 构建了包含60种PFAS的CMC数据集, 并分别采用仅含PFAS及包含非氟表面活性剂的扩展集训练支持向量机算法. 研究表明, 即使基于功能基团计数描述符(Functional Group Count Descriptors, FGCD)这类相对简单的分子特征, 仍可在PFAS体系中获得优异预测性能, 测试集R2达0.90. 该工作不仅为环境污染物PFAS的界面行为研究提供模型工具, 也表明在数据有限的特定体系下, 基于描述符的经典机器学习方法仍具有较强的实用性与可靠性.
2.1.2 通用模型与数据库集成
为了突破特定类型的局限, 研究重心逐渐转向构建适用于全类型(阴/阳/非/两性)表面活性剂的通用模型, 并伴随着数据库的系统化集成. 在通用模型的探索初期, 2022年, Seddon团队[50]融合Szyszkowski方程与梯度提升树, 针对154种烃类表面活性剂建立集成模型. 该体系集成了3D分子描述符和物理约束, 关键特征由143项缩减至10项, 在保持精度的同时提高了模型的训练效率. 同时该研究设计了动态网格优化算法, 在自动调节模型超参数的同时有效防止过拟合, 并生成了具有物理含义的表面张力函数曲线(图3). 这一架构在烃类表面活性剂体系中表现较好, 验证了物理理论与机器学习结合的优势.
随着深度学习技术的发展, 直接从分子图(Mole- cular Graph)提取特征成为新趋势. 2021年, Zavala等[49]率先将图卷积网络(GCN)引入CMC预测, 利用SMILES自动生成分子结构图, 提取原子和化学键的复杂拓扑信息. 该研究从跨度多年的文献中收集了202组实验温度条件在20~25 ℃的CMC实验数据, 涵盖非离子、阳离子、阴离子和两性离子4种类型表面活性剂的数据. 图4右图为预测值与实验值的对比图, 测试集的R2为0.92, 表明GCN实现了对阴离子、阳离子、非离子及两性离子全类型表面活性剂的通用预测. 图3a与图3d展示了四类典型分子结构: 其中阳离子型表面活性剂的预测表现最优, RMSE仅0.07(log); 其次是非离子型[0.18(log)]和阴离子型[0.32(log)]; 两性离子型的预测效果相对一般, RMSE 为0.76(log), 比如c分子可能因为长烷基链导致预测误差较大. 为加强模型可解释性, 研究者采用分子显著图技术发现, 极性原子增大CMC, 非极性原子降低CMC; 支链结构较直链更易提升CMC. 该结论与胶束形成的热力学规律及已有实验观察结果一致, 进一步拓展了对表面活性剂结构与性能关系的认知视角. 对于神经网络模型可靠性问题, Striolo团队[30]在Zavala等[49]基础上创新性地将高斯过程方法引入GNN框架, 能够量化模型预测的不确定性, 通过Tanimoto相似度实用性域筛选, 能够成功识别出潜在预测失效的样本, 有效减少模型外推风险.
图4 图卷积神经网络对所有类型表面活性剂的预测结果Figure 4 GCN predictions for all classes of surfactants Left: low-dimensional distribution of surfactant fingerprints using t-SNE. The test samples (red crosses) are widespread, and most of the designed surfactants (green points) fall outside the clusters of existing dataset. Right: parity plot between the predicted and experimental log CMC values (training data in blue and test data in red). The test set achieved a coefficient of determination (R²) of 0.92 with a root mean square error (RMSE) of 0.30 (log scale). Molecular structures are shown for the selected extreme points: Structure a is an anionic surfactant (minor outlier) with a high log CMC value; Structure b is a cationic surfactant (minor outlier) with a high log CMC value; Structure c is a zwitterionic surfactant (major outlier); Structure d is a nonionic surfactant with a low log CMC value.[49] Copyright (2021) American Chemical Society. |
随着数据规模的扩展, Boukelkal团队[51]通过整合Dragon和Mordred高维分子描述符, 在建模中明确将温度作为输入变量之一, 以处理因实验温度差异引起的数据异质性, 结合SVR-DA等算法, 在涵盖10~60 ℃不同温度条件下测得的593种表面活性剂上, 取得了R2高达0.974的优异结果, 表明精心筛选的高维描述符结合智能优化算法, 在处理复杂结构-性质关系方面具备显著潜力.
面对数据结构差异带来的挑战, 葛新团队[54]提出自适应分型建模方法. 为了最大限度降低pH、盐度及溶剂效应等环境因素对CMC的干扰, 该研究构建了包含779条高一致性的实验数据集, 严格筛选仅在无外加盐或共表面活性剂的水溶液体系中测得的CMC值, 并将温度范围控制在20~50 ℃. 统计分析表明, 非离子表面活性剂因其高度的结构多样性及强疏水效应, 呈现出比离子型更宽且偏向低浓度的数值分布特征. 鉴于这种显著的分布异质性, 研究者依据电离特性, 将样本划分为离子型与非离子型, 并通过主成分分析(Principal Component Analysis, PCA), 验证了两者在特征空间中的有效分离; 随后类别训练自动匹配最优算法, 离子型采用LGBM, 非离子型采用梯度提升决策树(Gradient Boosting Decision Tree, GBDT)算法. 这种从机理出发、从算法层面主动适应不同类别表面活性剂结构特性的策略, 显著降低了预测误差[RMSE=0.284(log)].
值得关注的是, 表面活性剂实验数据长期存在来源分散、多种性质的问题, 构建高质量标准化数据库成为推动领域发展的关键. Robinson团队从223篇文献中系统整合了1624种表面活性分子的实验数据, 包含1395个CMC、972个γCMC、672个Γmax、657个pC20、744个πCMC和678个Amin值, 构建了迄今规模最大的多性质数据库SurfPro[55], 排除了含油相的测量数据, 减少体系复杂性带来的偏差, 再结合Pradilla等[67]提出的“γCMC在20~30 ℃变化不大”这一结论, 将所有数据纳入训练与测试, 提升模型对温度变化的鲁棒性. 此外, 数据库仅收录了可定量测量的样本, 而将因Krafft点过高等原因“测不到CMC”的负样本排除. 这些数据层面的处理策略虽能最大化数据量, 但也可能将实验偏差引入模型, 进而限制模型对胶束化临界行为的判断精度. 借助基于注意力机制的可解释图神经网络分子指纹Attentive FP与多任务学习策略, 模型对多项关键参数同时预测, 研究结果表明, 多任务学习对数据量较少的性质(如Γmax、pC20)预测提升尤为显著, 其集成模型的预测误差(MAE=0.33)相较于单任务模型(MAE=0.49)有大幅改善, 有效利用了性质间的内在关联进行知识迁移. 然而, 对于γCMC的预测, 多任务学习并未显示出优势, 甚至略逊于单任务模型, 也体现不同性质间共享表示的复杂性. 在获得稳健的多任务预测模型后, 作者进一步利用集成模型的不确定性估计, 对数据库中977个缺失性质进行了概率性插补. 从性质预测拓展至数据质量增强与生成, 提供可参考的估计值.
在专用数据库方面, 针对含氟化合物数据分散的问题, 本研究组建立的FluoBase数据库[68], 这是一个专用于氟化学试剂与功能分子的结构化数据平台, 作为目前最全面的氟化学资源库, FluoBase数据库整合了3681种功能分子, 包括16864项物化性质、747个3D结构、205个晶体数据及1400余篇参考文献, 提供有关氟化剂和功能分子的结构、性质和功能的全面信息. 为推动表面活性剂研究, 本研究组在FluoBase架构下构建了专门的“含氟表面活性剂子数据集”, 系统收集了1948年至2025年间发表的含氟表面活性剂650余条数据. 该数据集不仅包含化合物的基础信息(如名称、CAS号), 还提供了用于机器学习的标准化标识符(如SMILES), 并全面收录了其物理性质(如熔点、沸点、密度、晶体结构)与关键化学性质(如临界胶束浓度、临界胶束浓度下的表面张力、分子占据最小表面积、HLB值、克拉夫特点等), 同时附有详细的合成方法与参考文献. FluoBase数据库和上述表面活性剂数据可通过以下链接公开访问(https://fluobase.siochemdb.com). 这一专项数据集填补了含氟精细化学品领域的数据空白, 为深入研究氟碳链的特殊构效关系提供了坚实支持.
尽管上述数据库建设取得进展, 但数据异质性与负样本的规范化处理仍是领域面临的共性挑战. 首先, 无论是SurfPro还是FluoBase, 其数据均横跨数十年, 涵盖了不同温度及测量方法下的结果. 目前大多数研究(包括SurfPro)尚未对这些实验条件的异质性进行系统校正, 这可能引入系统性偏差. 其次, 针对原始文献中“测不到CMC”或“Krafft点过高”的负样本, 目前的通用策略(包括SurfPro)是将其从回归任务中剔除. 虽然这最大化了数据利用率, 但也引入了幸存者偏差, 导致模型缺乏对“非胶束形成分子”的鉴别能力. 针对这一挑战, 未来的研究可借鉴药物发现领域的成熟经验进行改进, 一方面, 引入适用域分析或不确定性量化技术, 自动识别并拒绝对训练域之外的非典型分子进行预测; 另一方面, 建立一个二分类模型, 利用包含负样本的数据集学习“结构-胶束形成”的判别阈值; 仅对判定为“阳性”的分子进行后续的CMC数值预测. 这种策略不仅能有效利用被剔除的负样本信息, 还能显著降低模型在实际应用中对非表面活性剂产生误报的风险, 是提升模型实用性的关键路径.
综上所述, 表面活性剂性质预测模型展现了从类别特定走向类型通用、从单一性质预测走向多任务协同、从依赖人工特征到学习分子图表示的发展脉络. 与此同时, 数据库的规模与系统性显著增强, 并出现了利用预测模型进行数据补全的新范式. 然而, 如何系统处理实验条件异质性, 如何有效纳入负样本以完善对胶束化临界行为的描述, 仍是未来构建更高可靠性预测模型与数据库所需解决的关键问题.
2.1.3 复杂条件与混合体系的预测模型
实际应用中的表面活性剂常处于变温环境或以混合配方形式存在. 近期的研究致力于突破“标准态单一组分”的限制, 向温度依赖型及混合体系建模迈进. Mitsos团队率先开发了温度依赖型GNN模型[53], 收集1400条0~90 ℃区间的多类型表面活性剂数据, 成功覆盖0~90 ℃的广泛温区, 应用于日化领域常用糖基表面活性剂, 模型在醚键连接分子的温度趋势预测上表现精确, 但仍难以有效迁移至硫醚连接结构, 导致预测偏差加大. 此项发现也印证了此前Gaudin等[13,60]的观点, 即极性头基与烷基链间的连接基团对表面活性剂性质有重要影响. 同期, Ham团队[56]聚焦环境变量与结构参数融合, 基于GNN模型同时预测CMC, γCMC和Γmax, 数据仅覆盖92个表面活性剂, 仍实现了多类型体系高效建模(平均R2=0.87), 结合MD模拟特征(如头/尾球表面积), 进一步提升模型解释力. 该模型的预测验证结果表明, 具有相同尾基的烃类表面活性剂, 其表面张力数值遵循磺酸盐>硫酸盐>羧酸盐的趋势, 即羧酸盐极性头基团在降低表面张力方面最有效, 符合实验规律[69].
根据传统经验模型和分子热力学理论, 难以直接从分子结构和溶液条件定量预测表面活性剂的临界胶束浓度(CMC), 尤其是无法高效捕捉静电和结构特征对CMC的影响, 为此, Barbosa等[57]沿用Mitsos等[53]构建的实验数据库, 通过密度泛函理论计算14种静电表面势和结构描述符(如分子体积、ESP极值、溶剂化自由能等), 结合温度参数训练全连接神经网络(FCNN), 该模型不仅精度与图神经网络(R2=0.95)相当, 且通过SHAP和部分依赖分析揭示关键描述符的贡献, 分子体积、ESP方差和溶剂化自由能是主导因素, 疏水尾链体积降低CMC与热力学理论一致, 极大地增强了模型的可解释性.
现有机器学习(ML)模型仅针对单一表面活性剂, 无法处理混合物, Mitsos团队[58]首次提出基于图神经网络预测温度依赖型二元表面活性剂混合物CMC的研究. 该工作整合了108个二元混合物(599个数据点)与1377个纯组分数据, 构建了包含1924个样本的温度跨度数据集. 研究提出两种GNN架构: 基于组分加权求和的WS-GNN与考虑分子间作用的混合图(Combined-GNN). 通过四种严格数据划分策略评估模型在不同外推场景下的性能, 最终模型在组成插值任务中RMSE仅为0.249, 并成功拓展至三元、四元混合物预测, 首次实现了从分子结构到温度-组成双变量CMC的高精度建模, 为工业配方设计提供了强有力工具. 随后, Choudhary等[59]提出基于人工神经网络(Artificial Neural Network, ANN)的机器学习框架, 用于预测二元表面活性剂混合物的完整CMC-组成曲线. 该研究整合了979个混合体系数据点, 采用RDKit、Mordred和PaDEL生成分子描述符, 并通过算术平均策略融合双组分特征, 结合BorutaPy进行特征筛选. 模型在预测全新表面活性剂组合的CMC时表现优异(测试集MSE=0.236), 突破了单一组分预测的局限, 为混合配方的理性设计与高通量筛选提供了关键工具. 并利用SHAP分析揭示疏水表面积和头基碱性是驱动混合CMC变化的关键因素.
综合上述研究, 在特定类型表面活性剂预测中, Gaudin等[13]糖基表面活性剂的混合描述符模型(RM- SE=0.32)和Laidi等[66]的双子表面活性剂模型(R²>0.85)表现优异. 在通用模型方面, Robinson等[55]模型实现了pCMC、γCMC、Γmax和pC20的高精度预测(如pCMC的MAE约0.25), 性能优于传统描述符方法, 并通过公开数据库与代码推动了数据驱动的表面活性剂设计与性质预测研究. 在复杂体系中, Mitsos等[58]的混合物预测模型(RMSE=0.249)和Barbosa等[57]的FCNN模型 (R2=0.95)均展现出较强的实用性. 整体而言, 图神经网络方法在通用性和精度上具有优势, 但基于物理描述符的传统方法在特定体系和可解释性方面仍具竞争力. 近年CMC预测已从线性模型和手工特征提取向分子结构识别、参数化条件融合和多任务学习转型, 深度学习与分子图神经网络极大地拓展了预测的体系种类、物性范围与数据安全性. 未来, 随着大规模实验数据库的不断完善、微观结构与宏观性质理论联系的深入、混合体系与环境变量建模等方向的发展, 表面活性剂智能预测将有助于推动绿色化学、精准调控等前沿领域的持续创新和实际应用.
2.2 临界胶束浓度下表面张力(γCMC/SFT)的预测
临界胶束浓度下的表面张力(γCMC)是表征表面活性剂降低界面效果的核心参数, 其值越低, 通常意味着表面活性剂在界面吸附的能力越强, 在硬表面清洁等应用中的效果越高. 通常来说, γCMC受分子结构显著影响: 通常随极性头基尺寸增大而升高, 随疏水烷基链长度增加而降低, 链支化也略有降低作用[1]. 早期预测主要依赖经验模型与定量构效关系, 如王正武团队[70-72]针对非离子型和阴离子型表面活性剂构建的QSPR模型, MAE在0.12~0.88 mN/m范围, 但受限于样本数量较少, 泛化性有待提升. 2018年, Gaudin等[73]收集了70种糖基表面活性剂的γCMC数据, 通过量化软件提取全分子、极性头及烷基链等多维描述符, 结合多线性回归建立定量预测模型. 最佳模型仅用极性头的氢原子数即可实现γCMC预测(误差为2.9 mN/m), 而集成量子化学描述符模型外部验证标准误差为2.4 mN/m, 显示出较高的预测能力, 揭示了在此类分子中头基尺寸的主导作用, 烷基链长度与支化影响则相对较小.
随着数据集规模的扩大, 机器学习方法开始展现出其强大潜力. Dehaghani等[74]以二元离子液体混合物为研究对象, 采用来自美国国家标准与技术研究院(National Institute of Standards and Technology, NIST)标准数据库的4010组实验数据[75], 使用随机梯度提升树(Stochastic Gradient Boosting, SGB), 将温度、组分摩尔分数、分子量、密度、沸点等关键实验参数直接作为输入特征, 让模型自主学习实验条件与物性之间的映射关系, 实现了表面张力的超高精度预测(R2=0.999、MAE小于0.004 mN/m), 预测效果显著优于传统方法. 特征重要性分析显示, 离子液体的摩尔分数影响最大, 其次是非离子液体的分子量和离子液体密度, Williams plot验证也证实了模型的强鲁棒性. 该集成学习模型对石油分馏、CO2捕获等工业界面过程提供了高效可靠的工具, 突显机器学习在复杂系统物性预测中的优势. 同年, Pradilla等[67]构建一个覆盖广泛类型的γCMC预测模型, 首先系统收集了来自数百篇文献的实验数据, 仅纳入可精确定义分子结构的单一表面活性剂数据, 排除聚合物、混合物及含盐/缓冲液的体系, 将温度范围限定在20~30 ℃, 并排除易形成复杂高级结构的大分子(>400个原子). 此外, 该研究在数据清洗阶段采取了明确的适用域限制策略, 明确剔除了卤代及硅基表面活性剂. 作者指出, 这两类分子无论结构如何变化, 均表现出极低的表面张力值(通常<22 mN/m), 这种显著区别于碳氢化合物的分布特征可能作为“离群噪声”破坏模型的整体预测精度. 在剔除异质性数据后, 应用随机森林(RF)算法, 基于手工提取了疏水/亲水部分的37项二维结构特征进行训练, 在交叉验证下, 模型的R2=0.55、MAE=3.38 mN/m. 该作者指出模型的R2低于同类研究, 比如糖基表面活性剂的模型, 主要原因是训练数据存在不确定性, 包括合成样品纯度差异、不同文献来源对同一物质的测量值不一致, 以及在γCMC值两端的数据量不足. 此外, 数据来自不同文献, 测量方法和温度条件的异质性也可能加剧了数据噪声. 为此, 他们引入了“预测准确度”(即预测值落在实验值±3 mN/m误差带内的比例)作为评估指标, 该值达到77%, 表明模型在数据固有不确定性下仍具实用稳健性. 该研究成功将模型应用于肽类表面活性剂, 发现疏水残基(如亮氨酸、苯丙氨酸)的碳链长度是降低γCMC的关键因素, 为生物表面活性剂的理性设计提供了重要见解.
此外, Hemmati-Sarapardeh等[76]收集了390组表面活性剂与烷烃二元体系的界面张力(IFT)数据, 并结合温度、分子量、表面活性剂浓度、HLB值及相转变温度(PIT)等影响因素建模. 基于决策树、极端随机树、梯度提升回归树等树模型算法, 最佳GBRT模型达到R2=0.985、平均绝对相关误差仅2.71%. 敏感性分析表明, PIT为影响IFT的首要因素, 其次为浓度和HLB, 烷烃分子量影响最小. 90%的数据预测误差在6.2%以内, 模型既有高准确率也有强泛化能力, 为界面调控和提高采收率等工业过程优化提供了高效、低成本的物性预测工具, 该模型的外推能力仍高度依赖于训练数据的条件覆盖范围; 若未来能在数据构建阶段系统记录测量方法、离子强度等数据, 将进一步提升模型在严格工业场景下的可靠性与外推安全性.
对于更为复杂的混合体系, 葛新团队[77]通过设计统一测量条件的实验方案, 通过系统测量16种特定二元混合体系在不同浓度和配比下的表面张力, 自主测量并构建了包含1135条实验数据的数据库, 所有数据均在统一的条件下获得, 从源头上保证了数据的内在一致性. 为进一步提升数据质量与密度, 他们利用Szysz- kowski方程对实验曲线进行物理拟合, 并基于拟合曲线将数据扩展至24640条, 并创新性地将混合理论中的相互作用参数(β)作为热力学描述符引入机器学习模型. 采用XGBoost算法在增强数据集上实现了超高精度预测(R2为0.9994, MSE为0.0676 mN/m), 为解决模型在不同浓度和配比下的泛化问题, 研究者设计了迁移学习策略, 利用已知比例数据预测未知比例体系的表面张力, 在多次微调之后, 模型在保留源域性能(R2=0.9990)的同时, 对未知比例预测误差显著降低(MSE=0.1577 mN/m). 实验验证了NP10:SDS (0.6:0.4)和NP10:TX100 (0.4:0.6)的预测结果与实测数据吻合. 此外, 通过多模态特征重要性分析(模型权重、排列重要性、SHAP值)揭示了混合表面活性剂体系表面张力预测的关键驱动因素(图5). 结果表明, 浓度对数(log C)、组分摩尔分数(xa)及相互作用参数(B1/B2)对模型预测影响显著, 其中log C的负向效应与Szyszkowski方程的浓度依赖性一致, 而B1/B2的正向贡献反映了分子间吸引力对界面行为的调控作用. 分子描述符(如peoe_vsa6_1)的突出重要性进一步验证了极性电荷分布对表面张力的微观影响.
图5 混合表面活性剂表面张力预测模型的多尺度特征重要性分析Figure 5 Multiscale feature importance analysis of surface tension prediction models for mixed surfactants (a) Feature importance ranking based on XGBoost model weights, displaying the top 15 key features; (b) Permutation importance analysis (PEI) quantifying feature impacts on model performance (MSE) through 100 Monte Carlo perturbations; (c) SHAP value analysis elucidating both direction and magnitude of marginal contributions of features to predictions.[77] Copyright (2025) Elsevier B.V. |
表面活性剂的表面活性性能建模已从依赖经验的统计回归, 发展到集成学习、深度学习等多种机器学习方法并用的阶段. 相关代表性研究及模型性能汇总于表2. 当前该领域的研究轨迹展示了范式转变, 具有两个方面: 一方面, 处理数据异质性的方法日益多样化, 另一方面, 数据与物理集成框架不断深化. 面对历史测量数据的异质性挑战, 研究者发展出系统的数据评估与处理方法. Pradilla等[67]在构建通用预测模型时, 采用适用域限定策略, 通过排除卤代化合物、硅基体系等潜在噪声源, 显著提升了模型可靠性. 尽管历史数据的不一致性导致模型测定系数(R2=0.55)受到限制, 研究特别引入预测准确率(±3 mN/m误差范围内的预测比例达77%)作为补充评价指标, 不仅证实了模型在实际应用中的稳健性, 还为肽类表面活性剂的构效关系研究提供了新视角. 近年研究表明, 环境变量的显式特征化可有效提升模型精度. 如Dehaghani等[74]和Hemmati- arapardeh等[76]的工作证实, 将温度、浓度和压力等实验条件作为显式输入特征, 可以较好捕捉环境因素引起的非线性响应. 特别值得注意的是, Hemmati-Sarapardeh等[76]通过将相转变温度(PIT)等关键参数纳入梯度提升回归树(GBRT)模型, 实现了高达0.985的决定系数值.当前研究正逐步向数据质量控制与物理原理融合的方向发展. 葛新团队[77]的工作显示, 通过构建统一条件的实验数据库, 有效规避了数据源异质性问题. 该研究融合Szyszkowski方程进行数据增强, 并将混合理论中的相互作用参数(β)作为描述符整合至XGBoost框架. 这种物理约束的建模策略不仅获得高精度结果, 还通过迁移学习解决了新配方预测的挑战. 后续的多模态特征分析进一步验证了log C(对数浓度)的负相关性和β参数的正向贡献, 实现了数据驱动模型与胶体化学理论的相互印证. 通过系统化的数据质量控制、环境参数的显式表征, 以及物理约束的引入, 计算模型已展现出较强的结构泛化能力和机理解释性, 这些进展为表面活性剂的分子设计与性能优化提供了新的研究范式和技术支撑.
表2 临界胶束浓度下表面张力预测任务及结果Table 2 Prediction task and results of surface tension at critical micelle concentration |
| Authors | Year | Algorithm | Features/Descriptors | Dataset size | Data description | R2 (Test) | RMSE (mN/m) (Test) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Gaudin et al.[73] | 2018 | MLR | Quantum chemical descriptors | 70 | Sugar-based nonionic surfactants (cyclic/non-cyclic head groups; linear/branched/unsaturated chains) | 0.780 | 2.400 |
| Hemmati-Sarapardeh et al.[76] | 2023 | GBRT | Temperature, n-alkane molecular weight, concentration, HLB, PIT | 390 | Five ionic surfactants (C10TAB, C12TAB, C14TAB, C16TAB, SDS) | 0.985 | 1.628 |
| Pradilla et al.[67] | 2023 | RF | 37 manually defined molecular descriptors | 691+9 | 691 conventional surfactants+ 9 amino acids | 0.550 | 4.720 |
| Saeedi Dehaghani et al.[74] | 2023 | SGBT | Temperature, mole fraction, molecular weight, density, boiling point, etc. | 4010 | 122 binary mixtures (48 ionic liquids+20 nonionic liquids) | 0.993 | 0.001 |
| Ham et al.[56] | 2024 | GNN | Molecular graphs, MD simulations, geometric descriptors | 92 | Anionic, cationic, nonionic, and zwitterionic surfactants | 0.900 | 2.640 |
| Robinson et al.[55] | 2025 | Attentive FP | Molecular graphs | 972 | Anionic, cationic, nonionic, and zwitterionic surfactants | – | 3.407 |
| Ge et al.[77] | 2025 | XGBoost | Mole fraction, log concentration, interaction parameters, molecular descriptors | 1135 | Polyether nonionic surfactants+four representative surfactants (SDS, CTAB, TX100, BS12) | 0.999 | 0.260a |
a Ge et al. (2025) reported an MSE value of 0.0676, which is converted here to RMSE. $ R M S E=\sqrt{0.0676} \approx 0.260$. |
2.3 吸附效率(pC20)的预测
在表面活性剂的研究中, 临界胶束浓度(CMC)与吸附效率参数(pC20)分别表征了表面活性剂在溶液中聚集与吸附行为的不同侧面. CMC反映了表面活性剂分子在体相中自组装形成胶束的能力, 而pC20则定义为表面张力降低20 mN/m所需表面活性剂浓度的负对数, 是评估分子在气/液界面吸附效率的关键指标. 尽管二者所描述的物理过程不同, 却均受疏水效应[78]支配, 即烷基链为减少与水分子的接触而趋向于逃离水环境. 因此, 在实验研究中常观察到分子结构对log CMC与pC20具有相似的影响趋势[1]. 此前对CMC的研究已有较多研究, 对吸附效率pC20的系统研究报道较少. 早在1974年, Rosen等[79]便通过自由能分析, 从热力学角度阐明分子结构与pC20的关系. 研究发现, 对于非离子型表面活性剂, 吸附效率随烷基链增长而提升; 而在离子型表面活性剂中, 该趋势则因头基电荷的排斥作用而相反, 然而, 该经典研究未涵盖糖基表面活性剂. 直至2019年, Gaudin等[80]针对糖基表面活性剂, 首次建立了高效的pC20定量预测模型. 该研究从文献中筛选出82种结构多样的糖基表面活性剂, 涵盖不同极性头基结构(环状、非环状)、烷基链类型(直链、支链、不饱和链)及连接键型(醚、硫醚、酯、酰胺等), 确保了数据的广泛代表性. 采用片段描述符策略, 将表面活性剂拆分为极性头与烷基链两部分, 分别进行结构特征提取, 并结合密度泛函理论计算获取近千项分子描述符. 通过多元线性回归筛选, 最终构建仅包含4个核心结构参数的模型. 模型表现优异, 训练集R2达0.91, RMSE为0.35(log), 验证集RMSE为0.43(log), 整体性能明显优于传统的Abbott经验公式[81]. 研究揭示了影响pC20的关键结构因素, 烷基链长度越长, 效率越高; 极性头尺寸越大或环系氢原子数越多, 效率越低; 硫原子数(含硫键)增加有助于提升吸附效率, 而烷基链的不饱和度则降低吸附效率. 尽管pC20与CMC(log)呈显著相关(R2=0.82), 该QSPR模型无需已知CMC数据即可直接预测pC20, 为新型糖基表面活性剂的理性设计与高通量筛选提供了实用工具, 尤其适用于环境友好型配方开发中高效吸附剂分子的早期识别.
近年来, 可解释机器学习进一步推动了pC20预测的发展, 殷鸿尧等[82]预测pC20研究涵盖117种表面活性剂样本, 利用特征筛选, 从AlvaDesc计算的海量描述符中确定了9个关键参数. 图6a的相关热图显示, 这些特征间独立性良好, 而图6b的主成分分析进一步证实, 前9个主成分的累积方差贡献率已超过90%, 表明降维后的特征集完整保留了原始数据的核心信息. 采用多层感知机(MLP)算法在测试集上获得R2=0.92的优异表现. 为了深入理解构效关系, 研究借助SHAP分析和LOFO (Leave-One-Feature-Out)分析(图6c, 6d)共同验证ETA_ C_A和MATS7P为最关键的两个描述符, 前者作为扩展拓扑化学原子指数, 通过整合多维度ETA描述符均值, 有效降低单一描述符噪声干扰, 更准确反映分子整体特. MATS7P作为Moran空间自相关描述符, 基于原子极化率权重, 量化二维结构中七位点原子间相关性, 其显著性可能与数据集中存在的聚乙氧基化表面活性剂特性相关. 此外, 该研究还揭示, 阴离子型表面活性剂主要分布于低pC20区, 而非离子及两性离子型更多地出现在高pC20区(图7). 进一步揭示结构与性能关系, 疏水链长度越长, 吸附效率越高, 而支链化则会抑制效率. 该工作不仅为高效表面活性剂的理性设计提供了方法支持, 也展现了可解释机器学习在揭示分子性能机制中的重要意义.
图6 特征选择与重要性分析Figure 6 Feature selection and importance analysis (a) Feature correlation heatmap analysis; (b) Cumulative variance contribution rate of principal component analysis (The cumulative contribution rate of the first nine principal components exceeds 90%, while increasing the number of principal components yields no significant improvement, indicating that the first nine principal components are sufficient to retain the vast majority of data information); (c) SHAP feature importance evaluation; (d) LOFO analysis revealing contributions and synergistic effects of key descriptors (ETA_C_A, MATS7p, etc.).[82] Copyright (2025) Elsevier B.V. |
图7 表面活性剂结构-效率关系的3D可视化Figure 7 3D visualization of structure-efficiency relationship of surfactants The clustering results based on PCA dimensionality reduction reveal an increasing trend of pC20 values along the arrow direction. Zones A, B, and C correspond to low, medium, and high adsorption efficiencies, respectively, with structural modifications (e.g., chain length variation, headgroup type) governing the spatial distribution patterns of molecules.[82] Copyright (2025) Elsevier B.V. |
2.4 亲水亲脂平衡值(HLB)的预测
表面活性剂是两亲性分子, 即同时含有非极性基团和极性基团, 这样的结构特征决定表面活性剂既能溶于水又能溶于油脂的特性, 亲水亲油平衡值(HLB值)是表征表面活性剂两亲性质及应用性能的核心指标之一, 1949年, Bregni[83]将其定义为表面活性剂的亲水性和疏水性的比率, 非离子表面活性剂的HLB值通常在0-20之间, HLB值越高则代表亲水性越强, 反之疏水性越强, 直接影响其乳化、分散等应用性能. 早期研究如栾锋等[63]针对阴离子表面活性剂建立模型, 发现非线性方法性能更优; Beteringhe[84]、Gad[85]和陈美龄等[86]则分别利用偏最小二乘、主成分分析-多元线性回归等方法对非离子表面活性剂建立了预测精度较高(R2为0.908~0.967)的模型.
2019年, 王强等[45]提出了一种基于矩阵范数的创新描述符(IHLB,1-IHLB,4), 融合原子电荷、电离能及电负性等参数, 通过多元线性回归对阴离子表面活性剂构建了高精度模型(R2=0.9983), 其性能显著优于先前文献报道的ANN模型, 并有效解决了基团贡献法中参数缺失的问题. 2021年, 该团队[87]进一步将研究扩展至非离子表面活性剂, 基于237种分子样本构建了包含22种原子分布矩阵的描述符集. 所建模型在训练集和测试集上均表现出优异性能(R2>0.99), 且平均相对偏差低于3.5%, 是目前HLB预测中性能最佳的模型之一, 并通过适用域分析, 通过标准化残差与杠杆值(h*)的散点图(图8)可见, 90%左右的数据点位于临界杠杆值(h*为0.3632)和标准化残差(±3)范围内, 表明模型具有广泛的适用性和可靠性. 少数高杠杆值点能增强模型鲁棒性, 而极个别的离群点提示实验数据需进一步验证. 该工作不仅验证了原子量、最外层电子数等特征的显著影响, 也体现了基于原子水平的描述符在复杂表面活性剂体系中的广泛应用潜力. 总之, 基于QSPR的HLB预测研究正从传统统计方法向更精细的分子描述符和机器学习模型发展, 这些模型为表面活性剂的分子设计与配方优化提供了重要理论工具.
2.5 Krafft温度(TK)的预测
Krafft温度(TK)是表征表面活性剂溶解与胶束化行为的关键参数, 其定义为表面活性剂溶解达到临界胶束浓度(CMC)并开始形成胶束的最低温度[88]. 低于TK时, 表面活性剂易形成晶体沉淀, 限制其应用性能. 因TK与分子晶格能密切相关, 且对结构细微变化极为敏感, 其预测一直被视为难点, 但仍有一些规律可循. 例如, 糖基表面活性剂的TK随烷基链长度增加而升高; 酰胺键的存在通常会提高TK, 而极性头基尺寸增大一般会降低TK, 但其效应受具体结构环境调控.
Gaudin等[92]首次将机器学习中的决策树算法用于糖基表面活性剂的TK预测问题, 构建两个分类模型以判断分子在室温下是否发生析出(TK>25 ℃). 第一个模型基于分子整体描述符(包括量子化学参数), 如图9所示, 关键节点涉及氢键受体表面积占比(HACA2/TMSA)、最大碳原子键级(BOC,max)、极性参数(P-/+)等, 模型分类准确率达86%. 模型特别擅长识别溶解性差的表面活性剂(阳性预测率92%), 适用于需高精度筛选的应用场景; 第二个模型仅基于极性头与烷基链的简单结构特征, 准确率为78%; 该模型能够直观揭示构效关系: 烷基链长度延长或极性头基尺寸缩小均会使TK值升高, 而酰胺键的引入则会进一步抑制分子溶解性. 这两个模型成功捕捉到极性头尺寸、烷基链长度及酰胺键等因素对TK的已知影响趋势, 为TK的快速评估提供了实用工具.
3 总结与展望
从传统的多元线性回归到先进的图神经网络, 机器学习算法在预测表面活性剂的CMC、γCMC、HLB、pC20等关键性质方面已展现出卓越的性能和良好的泛化能力. 然而, 传统的QSPR或GNN模型主要用于已知分子的性质预测, 属于“分析”范畴. 真正的“设计”需要实现从期望的性能到分子结构的逆向生成. 近年来, 结合生成模型与强化学习(Reinforcement Learning, RL)的逆向分子设计框架, 已在药物和材料发现领域展现出巨大潜力[93-97], 并开始应用于表面活性剂领域. 2024年, Romagnoli等[98]提出了一个三阶段框架: 首先, 采用变分自编码器(Variational Autoencoder, VAE)[99]与SELF- Referencing Embedded Strings (SELFIES)[100]分子表示法构建生成模型, 确保所有输出均为价态合法的分子结构; 其次, 利用图神经网络(GNN)作为预测器, 精准预测生成分子的临界胶束浓度(CMC); 最后, 引入强化学习(RL)策略, 通过设定奖励函数(如对低于目标CMC阈值的分子给予正奖励), 引导VAE在潜在空间中进行优化搜索, 最终生成具有特定低CMC值的新型非离子表面活性剂分子, 文章构建了包含分子设计、生成、预测与优化的完整闭环流程. 通过分子动力学(MD)模拟验证, 生成的分子不仅结构合理, 且水合自由能(ΔGsolv)均为负值, 表明其胶束化过程在热力学上具有自发性与稳定性. 此外, 通过显著性图(Saliency Maps)分析, 模型识别出氧、氮等极性原子提高CMC, 而非极性碳原子和长直链烷基则有助于降低CMC, 这与表面化学的基本原理高度吻合, 增强了模型的可解释性. 文章通过计算手段, 直接设计出满足特定性能指标(如超低CMC)的全新分子结构, 从而极大地加速高性能表面活性剂的研发周期.
随着可持续发展需求增长, 设计兼具高性能和低环境影响的表面活性剂成为迫切挑战. 然而, 分子设计空间庞大(如疏水尾链长度10~18个碳、亲水头基多样性), 且结构-性能关系复杂, 为此, Martín等[101]提出了一种基于计算机辅助分子设计(Computer-Aided Molecular Design, CAMD)的多阶段优化框架, 系统性生成满足性能约束的可持续表面活性剂分子. 该团队提出多阶段分解方法, 先分别生成亲水头(head)和疏水尾(tail)的候选结构, 通过混合整数线性规划, 结合图论约束确保结构可行性; 再组合头尾结构, 通过多目标优化筛选最优分子. 收集269~353个表面活性剂的实验数据集, 覆盖CMC、Krafft Point、表面张力、生物降解性等6项关键性能. 通过Mordred计算器生成分子描述符, 经Pearson相关性分析降维分子特征, 模型采用偏最小二乘回归(PLS)和LASSO回归, 5折交叉验证, 得到最优模型测试集R2为0.68~0.93, 其中CMC预测误差17.4%, 生物降解性误差19.7%. 案例一以最小化CMC和合成难度评分(SAScore)、最大化生物降解性为目标, 采用ε-约束法生成Pareto前沿, 通过TOPSIS筛选最优解. 从5100个候选分子中识别出4个优选结构, 其CMC低至102 μmol/L, 生物降解性达100%(如图10). 案例二侧重以最小化毒性(log(LC50))为目标, 优选分子均含葡萄糖头基, 其log(LC50)值(3.55~4.00)显著高于传统表面活性剂如DDAB (–1.30), 验证了糖基化对降低毒性的作用. 该文章通过图论约束和模块化分解, 解决了大分子CAMD的组合爆炸问题, 未来可扩展至双子表面活性剂或3D描述符以进一步提升预测精度. 以可持续发展为目标, 设计兼具低CMC和高生物降解性的绿色表面活性剂.
虽然现有预测模型已展现出良好性能, 但仍有进一步提升空间, 例如通过扩大数据集规模、增强算法表达能力, 以及融合多特征等方式进一步优化预测精度. 当前基于机器学习的预测研究多集中于CMC、表面张力等少数几个性质, 针对TK、HLB等关键参数的建模尚缺乏系统性研究, 亟待更多系统性的研究予以补充. 此外, 绝大多数已有模型仅针对单一组分和固定环境条件下的表面活性剂体系, 与实际工业应用中复杂的多组分混合体系存在差距. 因此, 发展能够预测混合表面活性剂理化性质的机器学习模型, 将成为连接学术研究与工业应用的关键方向. 同时, 机器学习预测的范畴也会从静态物性(如CMC、HLB)进一步拓展至动态应用性能. 例如, 在消防灭火剂(Aqueous Film-Forming Foam, AFFF)领域, 含氟表面活性剂溶液在油面的铺展动力学特性直接决定其灭火效率. 郑捷庆团队[102]研究发现, 液滴撞击油池的行为强烈依赖于韦伯数(We), 且存在一个最优范围以实现表面活性剂的快速铺展并抑制飞溅. 开发下一代高性能表面活性剂配方, 需要机器学习模型能够同时处理分子结构特征与流体动力学条件之间的复杂映射关系, 从而实现对动态界面过程的精准预测与优化设计.
另一方面, 表面活性剂的生物安全性问题亦不容忽视, 生物蓄积潜力与毒性效应是制约其在食品、医药等领域应用的重要因素[103], 但当前仍缺乏系统的风险评估研究. 尽管已有研究表明, 表面活性剂对环境具有一定影响, 但其在石油开采等极端环境下的长期化学稳定性与生态毒理行为尚未明确[104]. 因此, 未来需综合考虑温度、时间、pH、氧化作用等多种环境因素对其结构与功能稳定性的影响, 开展更系统的环境行为模拟与毒性机理研究. 此外, 尽管在分子预测上已取得一定进展[105], 例如通过调控疏水链长度以平衡降解性与毒性, 但构建能可靠预测表面活性剂环境与健康风险的机器学习模型仍处于起步阶段. 未来可整合HLB、LC50、碳链长度等关键参数, 建立毒性与生态风险的定量预测模型, 进而为绿色表面活性剂的分子设计与安全应用提供理论支持与工具保障.
(Li, L.)