有机自由基化学历经百余年的发展, 已从早期被视为“难以预测”、“杂乱无章”的反应类型, 逐渐演变为现代合成化学中不可或缺的强大工具[1-9]. 近年来, 自由基化学的蓬勃发展与过渡金属催化策略的深度融合, 为有机合成提供了高效构筑复杂分子的新范式. 与传统离子型反应路径相比, 自由基反应通常在温和、中性的条件下即可进行, 其独特的高反应活性与独特的化学键选择性, 为快速构建复杂分子和实现传统离子化学难以企及的转化提供了广阔空间[1-3,10-21]. 这一领域的复兴与蓬勃发展, 得益于新型催化体系的建立, 以及多样化自由基前体的开发, 使得自由基物种的产生能够实现精准、可控的调控.
在众多可参与自由基反应的底物中, 1,3-二烯作为一类易于获取、年产量巨大的大宗化学品, 以及众多天然产物(如萜类)的核心结构单元(图1, a), 其在合成化学中的地位举足轻重[22-27]. 对1,3-二烯进行选择性官能团化, 高效地将这些简单原料转化为结构丰富、功能多样的高价值烯丙基化合物, 是化学家们长期以来致力攻克的重点与难点[23,28-31]. 相较于单烯烃, 1,3-二烯共轭体系的双键结构赋予了其更为丰富的反应模式: 能作为自由基受体, 通过1,2-或1,4-加成路径实现双官能团化, 一步引入两个不同的官能团(图1, b); 其产物中保留的双键也为后续进一步衍生化提供了宝贵的合成手柄, 从而实现了分子复杂性的阶梯式提升.
近年来, 过渡金属催化自由基介导的1,3-二烯选择性双官能团化研究取得了突破性进展, 并逐步发展出两类主要的催化反应体系: 过渡金属介导的双电子催化体系和过渡金属参与的氧化加成-还原消除体系[23]. 在双电子催化体系(图1, c, Path I)中, 反应通常始于金属催化剂(Mn)与自由基前体之间的单电子转移(SET), 生成自由基; 该自由基对1,3-二烯加成形成烯丙基自由基中间体, 随后被高价金属物种(Mn＋1)氧化为烯丙基阳离子, 进而与亲核试剂结合, 完成双官能团化. 而在氧化加 成-还原消除体系(Scheme 1, c, Path II)中, 在获得烯丙基自由中间体以后, 金属物种(Mn＋1)与π-烯丙基自由基中间体氧化加成, 形成更高价态的π-Mⁿ⁺²-烯丙基配合物; 该中间体在被亲核试剂进攻发生还原消除, 或直接进行还原消除, 从而高效实现1,3-二烯的双官能团化. 得益于上述两类催化模式的建立与优化, 过渡金属催化与自由基化学的深度融合, 显著拓展了1,3-二烯的转化范畴, 成功实现了包括烷基化、胺化、酯化、硫醚化以及碳-杂键构筑在内的多种自由基双官能团化反应. 尤为令人鼓舞的是, 该策略在对映选择性控制方面也已取得初步但极具前景的成果, 为手性烯丙基结构单元的精准合成提供了新思路[23,32-37].
鉴于该领域此前已有相关综述报道[23], 本综述旨在系统梳理2023~2025年间1,3-二烯参与的自由基介导的转化反应所取得的重要研究进展. 文章将依据催化作用模式进行分类总结, 主要包括过渡金属催化、光氧化还原与金属协同催化, 以及其他催化类型, 重点剖析代表性反应的机理、底物普适性与立体选择性控制策略, 并展望该领域当前面临的挑战与未来的发展方向, 以期为相关研究提供有益参考, 并激发开发更多高效、实用的合成新方法.
1 自由基介导过渡金属催化1,3-二烯的选择性双官能团化反应
1.1 铜催化1,3-二烯的选择性双官能团化反应
2023年, 石德清和陈加荣课题组[38]报道了一种温和的铜催化1,3-二烯选择性不对称烷基酯化策略(Scheme 1, a), 该策略以环烷基过氧氢化物1b作为烷基自由基源, 多种烷基或芳基羧酸1c作为亲核试剂, 为多种远端酮官能化的烯丙基酯1d提供了实用的合成途径. 作者根据实验结果及相关文献提出了这种三组分1,2-烷基酯化反应的可能机制. 首先, 铜(I)络合物作为还原剂, 与环烷基过氧化物1b发生单电子转移(SET)过程, 生成环烷氧自由基1A和氢氧根离子. 同时, 羧酸1c与氢氧根离子生成的羧酸根阴离子($\mathrm{R}^{4} \mathrm{CO}_{2}^{-}$)与铜(II)物种配位, 形成铜(II)-亲核试剂络合物1D. 环烷氧自由基1A经历β-碳-碳键断裂开环, 生成远端羰基取代的烷基自由基1B, 该自由基被1,3-二烯1a捕获, 形成相对稳定的烯丙基自由基1C. 此阶段, 自由基1C与铜(II)-亲核试剂络合物1D结合, 形成π-铜(III)-烯丙基络合物1E'. 需要注意的是, 铜(III)络合物1E'也可能以铜(II)络合物与烯丙基自由基的杂化形式1E存在. 最后, 经过烯丙基位的立体选择性sp3碳-氧键还原消除, 生成手性烯丙基酯产物1d, 并再生铜(I)催化剂.
2024年, Chemler课题组[39]也发展了一种铜催化1,3-二烯、羧酸和烷基三氟硼酸钾盐的三组分对映选择性1,2-烷基化酯化反应, 为一系列对映体富集的烯丙基酯类衍生物的构建提供了一条有效的途径(Scheme 1, b). 其中, 伯、仲烷基三氟硼酸钾以及多种苄基三氟硼酸盐、叔丁基三氟硼酸盐和苯基三氟硼酸盐均可良好地适应于该催化体系. 但是, 反应底物的改变对该策略的区域选择性和对映选择性有显著影响, 说明C—O键形成的还原消除步骤易被影响, 从而导致ee值不稳定.
2023年, 关威课题组[41]开创性地发展了一种铜催化的1,3-二烯3a、N-溴代二烷基胺3b和氟化银3c的分子间1,2-胺氟化反应(Scheme 3). 该反应以N-溴代二烷基胺3b为烷基胺源, 市售氟化银3c为氧化剂和亲核氟源, 高效合成了一系列具有叔烷基胺结构的烯丙基氟化物3d. 该方法表现出优异的区域选择性、位点选择性和立体选择性, 对烷基及芳基1,3-二烯与多种环状/非环状N-溴代二烷基胺均具有良好的底物普适性. 机理研究表明, 反应经历了胺鎓自由基阳离子3A生成、氮杂环丙鎓中间体3C形成以及亲核氟化等过程. 该策略高效循环的关键在于协同金属配合物的使用: 银配合物通过单电子转移(SET)过程启动循环, 产生亲电性胺鎓自由基阳离子3A; 而铜配合物则通过形成η³-π-烯丙基Cu(III)物种3B, 促进氮杂环丙鎓中间体3C的生成, 从而显著提高1,2-区域选择性.
郝二军和石磊课题组[42]发展了一种新颖的胺酯化反应, 成功实现了烷基1,3-二烯4a的1,2-胺酯化(Scheme 4). 该策略利用N-氨基吡啶盐4b作为氮自由基前体, 羧酸4c作为酯基源, Cu(CH3CN)4PF6作为催化剂, L5作为双氮配体, 在可见光条件下, 以良好的区域选择性, 为多种含季碳中心的烯丙基羧酸酯和叔醚类衍生物4d的构建提供了一条实用途径. 机理研究表明, 首先, 铜(I)催化剂在蓝光照射下变为激发态, 再与N-氨基吡啶盐4b发生单电子转移(SET), 生成胺基自由基4A、吡啶4B和Cu(II)物种. 胺基自由基4A与烷基1,3-二烯4a进行自由基加成, 获得烯丙基自由基中间体4C. 随后烯丙基自由基中间体4C被Cu(II)物种氧化, 得到烯丙基阳离子中间体4D, 同时实现Cu(I)催化剂的循环.
我们课题组[44]也报道了一种室温下铜催化1,3-二烯的1,2-双氧官能团化的方法(Scheme 6). 该策略使用过氧化苯甲酸叔丁酯类化合物6b作为双氧源, 反应条件温和、原子经济性高、化学选择性和区域选择性出色, 各种取代的芳基1,3-二烯, 1,2-、1,3-和1,4-双取代的丁二烯底物, 杂环1,3-二烯, 三联烯和烷基的异戊二烯, 都能在该体系下直接转化为目标1,2-双氧化产物6c. 值得一提的是, 这种自由基双C—O键形成过程可以在水相中进行, 并且在水相中的克级放大反应也不受影响. 机理研究表明, Cu(I)配合物6A与过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB)发生单电子转移, 生成配体-Cu(II)-苯甲酸配合物6C和叔丁氧自由基6B. 叔丁氧自由基6B与1,3-二烯6a发生自由基加成, 生成自由基中间体6D, 该中间体与Cu(II)-苯甲酸配合物6C交叉偶联, 形成π-烯丙基- Cu(III)-苯甲酸物种6E. 最终, 中间体6E经过金属还原消除反应, 生成预期的烯丙基1,2-氧官能团化产物6c, 并再生Cu(I)配合物6A. 有意思的是, 当将双氮配体L7更换为手性双噁唑啉配体L2时, 成功合成了手性的烯丙基酯, 最高ee值可达90%.
2025年, Hull课题组[48]报道了一种1,3-二烯10a、活化烷基卤化物10b和胺类10c的三组分烷基化胺化反应(Scheme 10), 该反应能够以模块化的方式高效合成多种烯丙胺类化合物10d. 该工作拓展了70个反应实例, 收率最高可达99%, 充分体现了该策略优异的底物适用性. 同时, 无论是对于1,2-还是1,4-碳胺化过程, 取代与未取代的二烯衍生物均表现出优秀的区域选择性(≥12∶1). 机理研究表明, 反应经由原子转移自由基加成(ATRA)途径进行, 生成了可分离的烯丙基卤中间体10C. 同时, 烯丙基卤10C可以在碱的作用下, 通过“一锅两步”的方法与氧、硫、磷或碳等亲核试剂实现多样化转化.
李艳和张前课题组[50]发展了一种铜催化1,3-二烯12a、全氟烷基试剂(12b和12c)与苯胺衍生物12d参与的对映选择性三组分自由基1,4-全氟烷基胺化反应(Scheme 12). 该策略以六氟磷酸四乙腈亚铜为催化剂, 手性双噁唑啉L11为配体, 高效合成了一系列具有重要价值且含全氟烷基的手性烯丙胺类化合物12e, 并表现出优异的对映选择性. 作者通过控制实验与密度泛函理论(DFT)计算, 对关键的C—N键形成步骤所表现出的优异区域选择性和对映选择性进行了合理解释, 并揭示了该C—N键的不对称形成过程涉及烯丙基自由基与铜稳定的氮中心自由基之间独特的对映选择性交叉偶联. 首先, 铜(I)催化剂与Togni试剂12b之间进行单电子转移, 产生三氟甲基自由基12A和手性铜(II)-氧配合物12B. 12A与1,3-二烯12a加成生成烯丙基自由基中间体12D. 同时, 手性铜(II)-氧配合物12B与苯胺衍生物12d发生作用, 形成手性CuI-NR2Ar自由基配合物12E. 随后, 配合物12E对映选择性地与12D偶联, 最终生成三氟甲基化手性烯丙胺12e, 同时实现铜(I)物种的循环.
1.2 钯催化1,3-二烯的选择性双官能团化反应
2020年, Glorius课题组[53]与Gevorgyan课题组[54]分别独立将可见光激发与钯催化相结合, 成功开发了光诱导钯催化体系, 并通过自由基途径实现了1,3-二烯的选择性双官能团化. 这一开创性工作不仅为自由基参与的1,3-二烯双官能团化反应提供了全新范式, 也显著推动了光-钯协同催化领域的发展. 在此基础上, 该研究方向得到迅速拓展, 相关策略在反应类型、催化模式及选择性控制等方面不断取得重要突破. 2024年, 龚流柱课题组[55]开发了一种光诱导钯催化的1,3-二烯、脂肪族C(sp3)—H化合物和胺类化合物的对映选择性烷基化胺化反应(Scheme 15). 该反应直接利用脂肪族C(sp3)—H化合物(如甲苯类、醚、胺、酯和酮等)作为反应组分, 无需预先官能团化, 成功合成了多种具有合成价值的手性烯丙胺, 其对映选择性高达99%. 该方法对胺类底物也展现出广泛的普适性, 脂肪胺、芳香胺、伯胺和仲胺均能良好兼容. 作者提出, 首先激发态的Pd(0)催化剂通过单电子转移还原芳基溴化物Br-1, 生成芳基自由基15A和Pd(I)物种. 随后芳基自由基15A与C(sp3)—H化合物发生氢原子转移(HAT), 产生烷基自由基15C; 该自由基选择性地与二烯15a加成, 形成烯丙基自由基中间体15D. 反应中, 过量的C(sp3)—H化合物15b对HAT过程至关重要. 中间体15D与Pd(I)物种经自由基偶联形成π-烯丙基-Pd(II)配合物15E, 最终经胺15c亲核进攻, 得到烯丙基取代产物15d.
2024年, 阳华课题组[56]报道了一种可见光诱导、钯催化的三组分对映选择性1,2-烷基磺酰化策略(Scheme 16). 该策略利用易得的烷基溴化物16b、1,3-二烯16a和亚磺酸钠盐16c作为原料, 在Pd(PPh3)4作为催化剂和商品化的(S)-tol-BINAP作为手性配体的条件下, 高效偶合生成了一系列具有高对映选择性的手性烯丙基砜衍生物16d. 该方法对多种脂肪族与芳基亚磺酸盐、烷基溴及二烯底物具有广泛兼容性. 该反应模式的建立为手性砜类化合物的合成提供了温和的路径, 也为激发态钯催化不对称转化研究提供了新思路, 并且其应用潜力在药物分子类似物的合成中得到验证. 该策略的关键过程在于激发态的钯(0)催化剂物种与烷基溴化物16b进行单电子转移(SET)产生烷基自由基16A和钯(I)催化剂物种, 随后烷基自由基16A对1,3-二烯16a进行自由基加成, 再结合钯(I)物种, 获得π-钯(II)烯丙基自由基中间体16C, 最后被芳基亚磺酸钠亲核加成, 获得最终的手性砜类化合物.
同年, 该课题组[57]在上述光诱导、钯催化体系下, 以N-羟基邻苯二甲酰亚胺烷基酯17b作为自由基前体和亲核试剂, 成功实现了共轭1,3-二烯17a的直接1,2-烷基化胺化反应(Scheme 17). 该策略更换(R)-BINAP作为手性配体, 通过区域选择性的C—C键形成和对映选择性的C—N键形成进行顺序组装, 构建了一系列高价值的手性烯丙胺类化合物17c. 该策略的关键过程在于, 激发态的钯(0)催化剂与N-烷酰氧基邻苯二甲酰亚胺 (NHP) 17b发生单电子转移(SET), 获得烷基自由基17A和钯(I)催化剂, 同时生成的NHP酯部分脱去二氧化碳, 获得邻苯二甲酰亚胺离子17B作为后续的亲核试剂; 随后烷基自由基17A对1,3-二烯17a进行加成, 再结合钯(I)催化剂, 获得π-钯(II)烯丙基自由基中间体17D, 最后与邻苯二甲酰亚胺离子17B亲核加成, 获得最终的目标产物. 但是, 该策略也存在一定的缺陷. 其对映选择性多数维持在80%~90%, 仅有少数能达到90%以上.
黄焕明课题组[59]开发了一种新颖的可见光驱动钯催化氮杂双环[1.1.0]丁烷19a与1,3-二烯(19b和19c)偶合, 选择性合成1-氮杂双环[2.1.1]己烷19d和1-氮杂双环[4.1.1]辛烯19e的策略(Scheme 19). 该策略通过调控1,3-二烯的取代基团位置以及膦配体结构, 实现了两类不同含氮双环化合物的合成, 具有广泛的底物适用范围, 优异的官能团耐受性及组装复杂架构的能力, 凸显了其在获取有价值氮杂生物电子等排体方面的实用性. 通过自由基捕获实验、电子顺磁共振(EPR)光谱和计算研究, 作者证实该反应遵循一条开壳层途径, 并对产物形成具有优异的区域选择性控制. 首先, 卤素离子与氮杂双环[1.1.0]丁烷19a原位生成卤离子中间体19A, 随后, 在可见光驱动和钯(0)催化剂作用下进行单电子转移(SET), 实现脱卤并获得α-羰基自由基阴离子19B. 紧接着α-羰基自由基离子19B与1,3-二烯(19b和19c)进行自由基加成, 获得烯丙基自由基中间体, 再结合钯(I)物种获得钯(II)烯丙基中间体. 最后通过调节1,3-二烯的取代基团位置以及膦配体结构, 分别对不同种类的1,3-二烯实现1,2和1,4加成, 成功获得1-氮杂双环[2.1.1]己烷19d和1-氮杂双环[4.1.1]辛烯类化合物19e. 该方法不仅推进了富含sp3碳的氮杂环的合成, 更为未来在选择性自由基化学和生物电子等排体设计领域的发展建立了有效的途径.
2025年, 叶松课题组[60]也发展了一种光诱导钯和N-杂环卡宾(NHC)协同的双催化体系, 实现了1,3-二烯与烷基卤化物20a和醛20b的1,2-或1,4-烷基酰基化反应(Scheme 20). 该反应表现出优异的区域选择性、良好的官能团耐受性和广泛的底物适用范围, 以中等至良好收率合成了一系列β,γ-不饱和酮类化合物. 机理研究表明, 反应经历的是自由基偶联路径. 首先, 烷基卤代物20a在光照和钯(0)催化剂作用下产生烷基自由基20A; 随后烷基自由基20A与1,3-二烯选择性加成获, 得烯丙基自由基中间体20B. 另一方面, N-杂环卡宾(NHC)与醛类化合物结合, 获得离子中间体20C; 离子中间体20C被钯(I)催化剂氧化, 生成自由基离子中间体20D. 紧接着烯丙基自由基中间体20B与自由基离子中间体20D偶联, 随后裂解释放N-杂环卡宾(NHC)催化剂, 并获得最终产物.
张祖骁课题组[62]报道一种光诱导钯催化的共轭二烯分子间的偕二氟烷基化环化反应, 为合成多种功能化吡咯烷提供了通用策略(Scheme 22). 该方法反应条件温和且官能团耐受性优异, 烷基碘化物也同样适用于该钯催化体系. 作者通过对照控制实验验证, 该策略是通过钯催化自由基-极性交叉途径进行的. 同年, 该课题组[63]还报道另一种可见光驱动的钯催化共轭二烯的1,4-二氟甲基化功能化反应. 同样使用烷基卤化物22b作为自由基源. 首先, 激发态钯(0)催化剂还原C—Cl键, 生成二氟甲基自由基22A. 随后, 二氟甲基自由基22A与1,3-二烯22a选择性加成, 获得烯丙基自由基中间体22B, 再与钯(I)物种之间进行自由基重组, 生成钯(II)烯丙基中间体22C. 最后通过区域选择性的SN2'取代反应生成1,4-双功能化产物22e. 这种多功能、氧化还原中性的方法适用于多种亲核试剂, 表现出广泛的官能团兼容性, 也适用于药物发现中的后期功能化, 为二氟甲基化分子提供了一条直接合成途径.
2024年, 胡文浩课题组[65]报道了一种可见光介导的钯催化1,3-二烯24a与重氮化合物24b和胺类化合物24c的三组分自由基-极性交叉碳胺化反应, 构建了大量结构多样的不饱和γ-氨基酸衍生物24d (Scheme 24). 在该方法中, 重氮化合物24b和钯(0)催化剂在光照的条件下转化为α-酯烷基自由基24A和钯(I)物种, 并释放出氮气. α-酯烷基自由基24A选择性地加成到1,3-二烯的双键上, 随后通过烯丙基钯自由基-极性交叉路径与胺底物进行选择性烯丙基取代, 从而生成单一的不饱和γ-氨基酸衍生物24d. 此外, 当用联烯代替1,3-二烯时, 该反应同样能顺利进行, 并获得ε-氨基酸衍生物.
1.3 钴催化1,3-二烯的选择性双官能团化反应
次年, 李杰课题组[68]基于上述钴催化和新戊酸酯(OPiv)有机锌试剂27c作为官能团试剂的基础, 结合烷基溴化物27b和配体的使用, 成功实现了硅基化1,3-二烯27a的1,2-双碳官能团化反应, 以区域选择性的方式生成烷基芳基化和双烷基化的烯丙基硅烷产物27d (Scheme 27). 机理研究表明, 有机锌戊酸酯27c对钴(II)进行还原, 原位形成具有催化活性的钴(I)物种; 紧接着, 该钴(I)物种催化剂与烷基溴化物27b之间进行卤原子转移, 形成烷基自由基27A和钴(II)卤物种. 随后, 自由基27A与硅化1,3-二烯27a自由基加成, 生成烯丙基自由基27B作为优选中间体. 钴(II)卤物种易与有机锌戊酸酯27c进行金属转移生成的中间体27C, 紧接着其与烯丙基自由基27B发生自由基型加成反应, 获得关键的烯丙基-钴(III)中间体27D. 最后发生钴金属的还原消除得到最终产物, 并实现钴催化剂的循环.
孟繁柯、张之涵和崇庆雷课题组[70]联合报道了一种手性膦-钴配合物促进的区域选择性和对映选择性氧化环化反应, 成功实现了1,3-二烯29a与醛类化合物29b的区域、非对映和对映选择性还原偶联(Scheme 29). 该策略展现了一种全新的钴催化反应模式, 能够选择性转化1,3-二烯中取代较多的烯烃, 生成多种高烯丙醇类化合物29c, 收率高达98%, 区域选择性>98∶2, 非对映选择性>98∶2, 对映选择性98∶2. 此外, 该方法在构建轴向手性和氘代手性中心方面得到了应用, 提供了多种多功能手性构建模块. 作者通过DFT计算揭示了这种区域选择性和立体选择性的原因, 以及钴催化的独特氧化环化机制. 首先, 钴(II)前体经还原原位生成钴(I)配合物, 紧接着钴(I)配合物与1,3-二烯29a及醛29b配位, 发生区域选择性与对映选择性氧化环化, 生成五元金属环29D. 最后, 在保持立体选择性的基础上实现 C—Co键的质子化. 此外, 也不能完全排除钴(III)金属环29D先被还原为钴(II)中间体, 再发生立体选择性质子化的路径.
1.4 镍催化1,3-二烯的选择性双官能团化反应
1.5 铁催化1,3-二烯的选择性双官能团化反应
2024年, Schomaker课题组[74]报道了一种简便温和的铁催化1,3-二烯1,2-酰胺叠氮化策略. 该反应具有优异的官能团兼容性, 能够以高区域和立体选择性提供多样化的1,2-双氮化产物(Scheme 33). 基于该1,2-双氮化策略, 作者提出两种不同的途径. 在路径1中, 该过程由铁(II)配合物与TMSN3发生配体交换形成铁(II)叠氮配合物30D, 从而启动反应. 随后, 铁(II)叠氮配合物30D与N-氟代双苯磺酰胺(NFSI, 33b)发生单电子转移(SET)生成铁(III)叠氮物种33E和胺基自由基33A. 在路径2中, NFSI直接被铁(II)配合物还原生成胺基自由基33A和氧化铁物种33C. 随后, 中间体33C与TMSN3反应生成与路径1相同的铁(III)叠氮物种33E. 在这两条路径中, 自由基33A选择性地加成到1,3-二烯的末端碳原子上, 生成烯丙基自由基中间体33B.
次年, 该课题组[75]又开发了一种铁催化1,3-二烯选择性叠氮化策略(Scheme 34). 在温和的条件下, 作者选用含C(sp3)—H化合物34b为烷基自由基来源, TMSN3为叠氮化偶联试剂, 在Fe(OTf)2的催化下, 以高区域选择性实现了1,3-二烯的1,2-烷基叠氮化. 该策略借助氢原子转移(HAT)与铁催化的协同作用, 直接功能化C(sp3)—H键. 机理研究表明, 该反应通过自由基途径进行, 根据二烯的电子特性, 烯丙基自由基中间体可能通过基团转移或单电子氧化两种不同的过程参与反应. 重要的是, 叠氮作为一类用途广泛的官能团, 作者对其进行了包括酰胺化、环化和水解等在内的多种转化应用.
2 自由基介导光氧化还原/过渡金属协同催化1,3-二烯的选择性双官能团化反应
近年来, 自由基介导光催化与过渡金属催化相结合的协同策略已成为合成化学的前沿方向. 该策略巧妙地融合了光催化在温和条件下产生自由基物种的独特能力, 以及过渡金属催化精准调控化学键形成的高选择性优势, 通过可见光激发光催化剂产生的活性中间体, 能够高效引发传统方法难以实现的自由基转化; 而过渡金属(如铜、镍、钴等)则通过氧化还原循环或金属络合作用, 实现对自由基路径的精准引导与立体化学控制. 这种“光-金属”协同模式极大地拓展了反应设计空间, 为惰性键活化、复杂分子骨架的模块化构筑及高附加值手性化合物的绿色合成提供了强大工具, 展现出卓越的步骤与原子经济性潜力.
2.1 光/铜协同催化1,3-二烯的选择性双官能团化反应
2023年, 祝介平课题组[76]通过光氧化还原与铜催化剂的协同作用, 实现了一种1,3-二烯35a与胺基吡啶盐35b和三甲基硅氰(TMSCN, 35c)的三组分不对称1,2-胺基氰基化反应(Scheme 35). 在蓝光照射下, 以1 mol%的fac-Ir(ppy)3为光催化剂, Cu(OTf)2•xH2O为金属催化剂, 氯仿为溶剂的条件下, 在室温下反应3 h, 即可以中等至优秀的收率获得具有高区域选择性和对映选择性的烯丙基氰基胺类化合物35d. 作者通过X射线晶体学分析验证, LCuCN配合物是按照内球氰化物转移机制催化该转化的. 首先, 胺基吡啶盐35b与激发态光敏剂Ir(III)*发生单电子转移, 产生胺基自由基35A, 随后与1,3-二烯35a选择性加成, 得到烯丙基自由基中间体35B. 烯丙基自由基中间体35B与铜(II)氰基络合物35D结合, 生成氰基-铜(III)-烯丙基中间体35E. 中间体35E最后经历金属还原消除, 生成最终产物, 同时实现铜催化剂的循环.
2.2 光/钯协同催化1,3-二烯的选择性双官能团化反应
2.3 光/镍协同催化1,3-二烯的选择性双官能团化反应
2.4 光/钴协同催化1,3-二烯的选择性双官能团化反应
张前和张鸽课题组[81]结合光氧化还原催化与钴催化, 实现了简单1,3-二烯40a与酚类化合物40b的高度选择性、发散性单氢和双氢功能化, 依次经历钴(III)-H介导的MHAT反应和亲核试剂对关键烷基-钴(IV)中间体的SN2取代, 以优异的立体选择性高效获得了多种烯丙基芳基醚40c及高附加值的色原酮衍生物40d (Scheme 40, a). 该策略避免了额外氢硅烷和化学计量氧化剂的使用, 实现了仅用亲核试剂催化烯烃的连续双氢功能化反应. 基于已有文献报道和控制实验, 作者提出了该光/钴双催化策略的可能催化循环. 首先, 在可见光照射下, Ir(III)催化剂转变为具有高还原能力的激发态Ir(III)*, 随后与钴(II)物种发生单电子转移(SET), 形成钴(I)物种和Ir(IV)物种. 低价钴(I)物种随后与HX-1发生质子化, 形成关键的钴(III)-H物种40C. 随后, 钴(III)-H物种介导的MHAT反应, 生成金属钴(II)物种和烯丙基自由基40D, 这些物种与烯丙基钴(III)物种40E处于快速平衡状态. 随后, 烯丙基钴(III)物种40E通过Ir(IV)的单电子转移氧化, 生成关键的烯丙基钴(IV)物种40F. 后者与苯酚亲核试剂发生分子间SN2取代反应, 生成预期的烯丙基芳基醚40c, 并再生钴(II)物种, 从而完成催化循环. 此后, 烯丙基芳基醚40c可能通过类似的钴(III)-介导的MHAT过程, 参与苯甲基钴(IV)物种40I与苯酚作为碳基亲核试剂的分子内亲核取代反应, 构建 C—C键以生成色满烷40d. 鉴于Co-H的MHAT催化涉及阳离子稳定基团(如苄基或叔碳正离子)的烯烃底物时, 作者提出了碳正离子-钴(II)离子对与钴(IV)-烷基物种共存的机制, 因此不能排除在第二次亲核环化过程中通过碳正离子直接环化的可能性.
随后, 该课题组[82]又对该策略进行了进一步拓展, 用醇类化合物代替苯酚底物, 成功实现了1,3-二烯40e的1,2-氢醚化, 为(E)-烯丙基醚类化合物40g的合成提供了一条简便温和的途径(Scheme 40, b). 实验表明, 该方法兼容不同取代模式的共轭二烯及多种醇类(包括伯醇、仲醇、空间位阻的叔脂肪醇以及具有生物活性的复杂脂肪醇), 同时适用于复杂天然产物和生物活性分子后期功能化.
于炜课题组[83]也针对1,3-二烯的氢官能团化, 开发了一种光/钴协同催化体系(Scheme 40, c). 该策略同样采用fac-Ir(ppy)3作为光敏剂, 三甲基吡啶盐作为质子化试剂, 在[Co]-2的作用下成功实现了支链或环状二烯与芳胺、酚及醇等在内的多种亲核试剂的1,4-氢胺化反应. 机理研究表明, 钴(III)-H作为关键物种参与反应, 与通过氢原子转移(HAT)形成的烯丙基自由基中间体结合调控区域选择性.
2.5 光/铬协同催化1,3-二烯的选择性双官能团化反应
2025年, 黄焕明课题组[84]报道了一种光氧化还原/铬催化的1,3-二烯对映选择性三组分(杂)芳基烷基化反应(Scheme 41). 这种不对称自由基-极性交叉转化可以同时构建两个手性中心, 并表现出广泛的底物耐受性, 适用于各种药物衍生的醛、(杂)芳烃和1,3-二烯衍生物, 以中等至优秀的收率构建了多种手性高烯丙醇类化合物. 作者也提出了可能的反应机理. 首先, 噻吩底物41b被有机光催化剂氧化为自由基阳离子41A, 随后被1,3-二烯41a捕获并去质子化, 形成烯丙基自由基中间体41C; 紧接着, 手性铬(II)物种与中间体41C反应生成手性烯丙基铬(III)中间体41D, 随后该中间体通过Zimmerman-Traxler过渡态与醛41c反应, 以优异的收率和对映选择性生成手性同烯丙基醇41d. 同时, 手性铬催化循环与光氧化还原催化循环均可在电子转移条件下实现.
3 自由基介导1,3-二烯的选择性双官能团化的其他催化模式
3.1 光催化1,3-二烯的选择性双官能团化反应
3.2 电催化1,3-二烯的选择性双官能团化反应
2023年, 潘英明和Terent'ev课题组[89]联合开发了一种电催化1,3-二烯高效区域选择性1,2-硒胺化反应, 将1,3-二烯46a、唑类46c及二硒化物衍生物46b转化为含硒烯丙基唑骨架46d (Scheme 46). 作者针对该硒胺化策略提出了两种不同的可能反应途径: 首先, 二苯基二硒化物46b在阳极被氧化, 生成硒阳离子自由基46A, 随后该自由基46A被活化为苯基硒化物自由基46B和苯基硒化物阳离子46C. 46B与1-苯基-1,3-丁二烯46a结合形成碳中心自由基46D, 该自由基46D在阳极进一步氧化生成碳正离子中间体46E. 最终, 苯并三唑46c对中间体46E进行亲核攻击, 通过质子转移得到目标产物45d(路径a). 另一方面, 苯基硒阳离子46C与46a结合形成苯基硒鎓阳离子46F, 随后46c对硒鎓阳离子46F进行亲核进攻, 最终获得目标产物46d.
3.3 其他催化模式的1,3-二烯的选择性双官能团化反应
刘卫兵课题组[93]也发展了一例碱控制的1,3-二烯50a、TBHP (50b)和三氯甲烷50c双/三组分1,2-双官能化策略(Scheme 50, a). 当以NEt3作为碱时, 叔丁氧自由基50A与三乙胺产生关键的α-氨基自由基50C, 促进二氯甲基自由基50D的生成, 从而获得了1,2-二氯甲基化羟基化产物50d. 当使用碳酸钠作为碱时, 关键α-氨基自由基中间体50C无法形成, 从而获得1,2-过氧羟基化产物50e. 该方案为二烯1,2-双官能化提供了一种高效且官能团耐受优异的策略, 在分子的进一步功能化和修饰具有巨大潜力. 次年, 该课题组[94]在上述策略基础上进行了进一步拓展, 引入全氟碘化物50g作为官能团化试剂, 构建了一系列烯丙基醇类化合物50h (Scheme 50, b). 此外, 作者还将单烯烃和1,3-炔烃底物引入该反应体系, 同样顺利获得预期的双官能团化产物. 对照实验结果表明, 产物中的羟基OH同样来源于TBHP.
4 结论与展望
近年来, 过渡金属催化与自由基化学的深度融合, 推动了1,3-二烯选择性双官能团化领域的快速发展. 作为一类来源广泛、结构多样的基础化工原料, 1,3-二烯通过自由基途径实现高效1,2-或1,4-双官能团化, 一步构建结构复杂的烯丙基化合物, 已成为现代有机合成中快速提升分子复杂性的关键策略之一. 该领域的重要突破主要体现在以下三个方面: 首先, 催化模式持续革新. 从早期依赖单一过渡金属催化的体系, 发展到可见光驱动的光氧化还原催化, 并进一步演变为光-过渡金属协同催化模式. 此类协同策略有效整合了光催化在温和生成自由基方面的优势与过渡金属在键形成及立体控制中的能力, 显著提升了反应的区域和对映选择性. 其次, 反应类型极大丰富. 借助烷基卤化物、氧化还原活性酯、肟酯以及N-/S-中心自由基前体等多种试剂, 研究者已成功实现了C—C、C—N、C—O及C—S等多种化学键的高效构筑, 显著拓展了产物的结构多样性和功能可调性. 再者, 选择性控制能力显著提升. 通过精心设计手性配体与金属催化剂(如Cu、Pd、Co等), 部分体系已能高效构建含全碳季碳中心的高价值手性烯丙基化合物, 标志着该领域在不对称合成方向迈出关键一步. 尽管成果斐然, 当前仍面临若干挑战: 高效、普适的不对称催化体系依然稀缺, 高活性自由基中间体的手性诱导仍是公认难题; 区域选择性的精准调控机制尚不清晰, 缺乏普适性预测模型; 此外, 自由基前体的种类与模块化程度仍有待拓展, 以满足复杂分子合成的需求.
未来, 该领域的发展将集中于以下几个方向: 机理研究的深化, 借助计算化学与原位表征技术, 揭示选择性决定步骤, 为理性设计催化剂和反应条件提供指导; 多催化模式的融合, 将自由基化学与电催化、有机小分子催化和路易斯酸催化等结合, 开发全新的活化与手性诱导模式; 合成应用的拓展, 将已发展的方法学更广泛地应用于具有生物活性的天然产物、药物分子及其类似物的后期修饰与高效合成中, 充分体现出实际应用价值. 总之, 自由基介导的1,3-二烯双官能团化是一个充满活力且具有巨大潜力的研究领域. 通过持续的策略创新与基础研究的深化, 有望实现更高效、更精准、更实用的合成转化, 推动有机合成化学的边界不断向前拓展.
(Zhao, C.)