含远程手性中心的手性羰基化合物是合成化学中的重要分子骨架, 然而, 因远端官能团对手性中心的空间影响甚微, 高对映选择性合成极具挑战. 现有策略主要包括: 不饱和羰基底物的不对称1,6-共轭加成或插烯加成反应(Scheme 1a)[1-2]; 利用烯基醇通过链行走过程构建羰基(Scheme 1b)[3]. 借氢催化作为一种氧化还原中性、原子经济性高的合成策略, 用简单醇作为潜在亲电试剂, 无需预活化, 仅生成水作为唯一副产物, 可实现醇类底物的直接官能团化, 为C—C、C—N键构建提供了绿色高效的途径[4]. 但其在远程手性中心构建中的对映选择性控制, 因多步氧化还原历程且需精准控制立体化学, 始终是该领域的挑战[5].
新加坡国立大学化学系赵宇研究团队长期致力于借氢催化反应的研究, 开发了一系列对映汇聚的催化反应, 例如胺化和烷基化等[6-7]. 然而, 由于亲核性有限以及存在多个反应位点, 将该策略应用于吲哚C3位的烷基化反应仍面临较大挑战[8-9]. 近日, 该团队与中南大学湘雅药学院廖港团队合作, 报道了一种基于借氢催化策略的吲哚与未活化消旋二醇之间的对映汇聚式烷基化反应. 该反应为构建具有γ-和δ-远程手性中心的酮类化合物, 提供了一条原子经济性高、环境友好、高效高选择性的新途径(Scheme 2)[10]. 该反应成功的关键在于氧碳鎓离子中间体的生成与识别, 此活性物种由二醇底物单氧化生成的羟基酮中间体转化而来. 相较于简单酮, 氧碳鎓物种的亲电性显著增强, 有效弥补了吲哚亲核性降低带来的挑战, 从而促进具有挑战性的形式吲哚烷基化反应. 此外, 实现高对映选择性的关键在于设计开发了一类具有偕二取代手性吡咯啉骨架的新型铱环催化剂.
该反应表现出广泛的底物适用性, 涵盖多种取代吲哚(C4~C7位)以及1,4-/1,5-二醇, 能够高效、高选择性地合成一系列具有γ-和δ-远程手性中心的酮类化合物(产率高达99%, 对映选择性高达96% ee). 此外, 二氢吡喃也能很好地适用于该反应, 实现区域选择性的吲哚取代, 从而获得结构多样的手性酮, 进一步拓展了产物的结构多样性.
他们提出了如Scheme 3所示的催化循环机理: 二醇脱氢生成羟基酮A, 后者通过氧鎓中间体Int‑I异构化为二氢吡喃B; 该中间体Int‑I具有显著增强的亲电性, 可与吲哚发生加成-缩合反应, 生成中间体Int‑II. Int‑II经开环消除得到Int‑III, 随后经对映选择性决定步骤的氢化还原生成中间体C(醇羟基位点为非对映异构体混合物), 最终在高温下脱氢得到目标产物. 在非催化路径中, Int‑III在酸促进下发生分子内氢迁移(通过中间体Int‑IV), 导致对映选择性下降, 这一对比突显了铱催化剂在实现高对映选择性产物形成中的关键作用.
综上所述, 赵宇课题组开发了一种基于借氢催化策略的对映汇聚式反应, 成功实现了吲哚与未活化消旋二醇的C3位烷基化反应, 构建了含有远程γ-和δ-手性中心的酮类化合物. 该反应表现出优异的收率和对映选择性, 并具有广泛的底物适用性, 不仅拓展了借氢催化的反应类型, 也为远程手性中心的精准构建提供了新策略, 彰显了借氢催化策略在绿色不对称合成中的巨大潜力.
(Lu, Y.)