近年来, 高效构建氮杂环类化合物的研究在化学合成领域备受关注, 这主要源于此类结构在自然界广泛存在, 并在化学、药学与材料科学中具有广泛应用. 其中, 喹唑啉类化合物因其表现出的显著生物活性[1], 已是众多生物活性分子、候选药物及合成药物分子中的重要目标骨架. 例如, 表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂Gefitinib已应用于非小细胞肺癌的临床治疗[2], α1肾上腺素能阻滞剂Prazosin常用于治疗高血压[3], Nitroquine则用作疟疾的治疗药物[4](图1). 此外, 喹唑啉骨架还被用作配体以构建金属配合物[5], 并应用于磷光发光二极管[6]、有机发光二极管(OLED)[7]和液晶材料[8]等先进功能材料中.
鉴于喹唑啉衍生物的高应用价值, 开发其新型合成策略仍是一个极具吸引力的研究方向. 目前已报道的喹唑啉合成方法, 主要包括邻氨基苄胺与醛[9]、醇[10]、腈[11]或α-酮酸[12]的缩合反应; 邻氨基苄醇与胺[13]、酰胺[14]、腈[15]或脒[16]的偶联环化反应; 邻氨基芳基酮与苄胺、甘氨酸的氧化环化反应[17]; 以及邻氨基芳基酮与甲苯[18]、四甲基乙二胺[19]及氨源的三组分串联反应等[20]. 其中, 一种较为直接的方法是基于2-氨基苄胺与苄胺的氧化脱氨环化反应. 利用该策略, Das[21]、Gopalaiah[22]、Bhanage[23]、Xie[24]等研究者分别报道了使用FeBr2、PhI(OAc)2、I2、孟加拉玫瑰红(rose bengal)等作为催化剂, 在氧化剂存在下合成喹唑啉(Scheme 1, I). 然而, 上述方法因需额外添加催化剂与氧化剂、底物范围狭窄和反应时间较长等问题, 限制了其进一步的推广应用.
1 结果与讨论
1.1 反应条件优化
为了探究最优的电化学氧化合成喹唑啉类化合物的反应体系, 本研究首先以2-氨基苄胺1与苄胺2在乙腈溶剂中的反应作为模型体系, 在氮气保护80 ℃及无隔膜电解槽中, 系统地对反应不同变量进行筛选. 初步研究采用石墨棒阳极与镍片阴极的电极组合, 电解液为含nBu4NBF4的乙腈溶液, 在10 mA恒定电流下电解反应3 h, 以6%的收率得到目标产物2-苯基喹唑啉3(表1, Entry 1). 为提高反应收率, 首先考察了不同电解质对反应的影响. 实验结果显示, 当使用nBu4NPF6、Et4NBF4或nBu4NBr作为电解质时, 均未检测到目标产物3的生成(表1, Entries 2~4). 而使用nBu4NI和NH4I等碘盐作为电解质, 能促进反应的进行, 目标产物3的收率可以提升至14%(表1, Entries 5~6). 随后对反应溶剂进行了筛选, 结果显示其他溶剂, 如用二甲基亚砜(DMSO)作溶剂, 产率可以上升到25%(表1, Entry 7); N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂, 产率仅有11%(表1, Entry 8); 乙醇与四氢呋喃(THF)作为溶剂, 只能得到微量的产物(表1, Entries 9~10). 反应温度优化表明, 升温至100 ℃或120 ℃有助于提高产率(表1, Entries 11~12), 但进一步提高至130 ℃, 产物的产率未得到提升(表1, Entry 13). 电流强度的筛选结果表明, 当电流从10 mA增至15与20 mA时, 产物3的收率显著提升, 分别达到61%与72%(表1, Entries 14~15); 而在25 mA恒电流条件下, 反应的收率降低至66%(表1, Entry 16). 电极组合筛选结果显示, C(+)/Pt(–)、C(+)/C(–)与Pt(+)/Pt(–)等电极组合的效果均不如C(+)/Ni(–)的电极组合(表1, Entries 17~19). 进一步将苄胺用量提升至2.5 equiv.时, 收率可提高至80%(表1, Entry 20). 电解质的用量减少到0.5 mmol时, 仍能以79%的收率得到产物3(表1, Entry 23), 继续降低电解质的用量到0.4 mmol时, 目标产物的产率降低至72%(表1, Entries 22). 最后发现, 气体氛围对反应没有影响, 空气条件下仍可保持较高收率(表1, Entry 23). 控制实验证实, 通电为反应发生的先决条件, 未通电条件下无目标产物生成(表1, Entry 24).
表1 反应条件的优化aTable 1 Optimization of reaction conditions |
| Entry | Anode/Cathode | Electrolyte/mmol | Solvent | Current/mA | Temp./℃ | Yieldb/% |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | C(+)/Ni(–) | nBu4NBF4 (1.0) | CH3CN | 10 | 80 | 6 |
| 2 | C(+)/Ni(–) | nBu4NPF6 (1.0) | CH3CN | 10 | 80 | Trace |
| 3 | C(+)/Ni(–) | Et4NBF4 (1.0) | CH3CN | 10 | 80 | Trace |
| 4 | C(+)/Ni(–) | nBu4NBr (1.0) | CH3CN | 10 | 80 | Trace |
| 5 | C(+)/Ni(–) | nBu4NI (1.0) | CH3CN | 10 | 80 | 7 |
| 6 | C(+)/Ni(–) | NH4I (1.0) | CH3CN | 10 | 80 | 14 |
| 7 | C(+)/Ni(–) | NH4I (1.0) | DMSO | 10 | 80 | 25 |
| 8 | C(+)/Ni(–) | NH4I (1.0) | DMF | 10 | 80 | 11 |
| 9 | C(+)/Ni(–) | NH4I (1.0) | EtOH | 10 | 80 | Trace |
| 10 | C(+)/Ni(–) | NH4I (1.0) | THF | 10 | 80 | Trace |
| 11 | C(+)/Ni(–) | NH4I (1.0) | DMSO | 10 | 100 | 30 |
| 12 | C(+)/Ni(–) | NH4I (1.0) | DMSO | 10 | 120 | 38 |
| 13 | C(+)/Ni(–) | NH4I (1.0) | DMSO | 10 | 130 | 38 |
| 14 | C(+)/Ni(–) | NH4I (1.0) | DMSO | 15 | 120 | 61 |
| 15 | C(+)/Ni(–) | NH4I (1.0) | DMSO | 20 | 120 | 72 |
| 16 | C(+)/Ni(–) | NH4I (1.0) | DMSO | 25 | 120 | 66 |
| 17 | C(+)/Pt(–) | NH4I (1.0) | DMSO | 20 | 120 | 59 |
| 18 | C(+)/C(–) | NH4I (1.0) | DMSO | 20 | 120 | 42 |
| 19 | Pt(+)/Pt(–) | NH4I (1.0) | DMSO | 20 | 120 | 33 |
| 20c | C(+)/Ni(–) | NH4I (1.0) | DMSO | 20 | 120 | 80 |
| 21 | C(+)/Ni(–) | NH4I (0.5) | DMSO | 20 | 120 | 79 |
| 22 | C(+)/Ni(–) | NH4I (0.4) | DMSO | 20 | 120 | 72 |
| 23d | C(+)/Ni(–) | NH4I (0.5) | DMSO | 20 | 120 | 79 |
| 24 | C(+)/Ni(–) | NH4I (0.5) | DMSO | 0 | 120 | 0 |
a Reaction conditions: undivided cell with anode (ϕ 6 mm), cathode (15 mm×15 mm×0.2 mm), 2-(aminomethyl)aniline (1, 0.2 mmol), phenylmethanamine (2, 0.3 mmol), electrolyte (1 mmol), solvent (10 mL), under N2. b Isolated yields. c Phenylmethanamine 2 (0.5 mmol). d Air. |
1.2 反应底物适用性拓展
在通过表1确定最优反应条件后, 本研究对该电化学氧化环化反应的底物适用性进行了系统评估. 结果表明, 该合成体系具备优异的官能团耐受性, 为喹唑啉类化合物的构建提供了一条高效路径(表2). 首先, 考察了芳环对位带有不同给电子基团(如甲基、叔丁基、苯基、甲氧基、酚氧基)的苄胺类底物. 这些底物在该电化学体系中均能顺利转化, 以68%~92%的收率获得目标喹唑啉衍生物4, 7~10. 值得注意的是, 取代基的空间效应对反应影响不显著, 邻位或间位甲基取代的苄胺仍保持较高反应活性, 分别以66%和58%的收率生成相应产物5和6. 本研究进一步评估了在传统偶联反应中具有广泛应用的卤素基团的兼容性. 结果表明, 对位连有F、Cl、Br和I的苄胺在该电化学体系中同样适用, 均能以中等收率获得相应产物11~14. 即使在苄胺对位引入强吸电子基团, 如CF3或CN, 该电化学环化反应也能够顺利地进行, 分别以60%和80%的收率得到目标产物15和16. 2,5-二甲基、3,4-二甲基与2,3-二甲基等多取代苄胺也能顺利参与反应, 以44%~70%的收率获得相应的环化产物17~19. 此外, 萘-1-甲胺和萘-2-甲胺等环状稠合苄胺同样适用于该反应, 以48%和71%的收率得到目标产物20和21. 值得欣喜的是, 呋喃-2-甲胺、噻吩-2-甲胺、吡啶-3-甲胺和吡啶-4-甲胺等杂环胺在该反应体系中同样兼容, 能以44%~67%的收率获得目标产物22~25. 相比之下, 烷基胺类底物在该体系中的适用性较差. 在苯乙胺、正己胺、异丁胺、环己基甲胺及2,3-二甲基丙胺等一系列烷基胺中, 仅2,3-二甲基丙胺能够参与反应, 以26%的收率得到产物(表2, 26~30). 最后, 还尝试了2-(氨基甲基)-4-氯苯胺与2-(氨基甲基)-4-溴苯胺与苄胺的反应, 分别以74%和72%的收率获得目标产物31和32.
表2 苄胺底物的普适性考察a,bTable 2 Substrate scope of benzylamines |
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a Reaction conditions: undivided cell with graphite rod anode (ϕ 6 mm), Ni plate cathode (15 mm×15 mm×0.2 mm), 2-(aminomethyl)aniline (0.2 mmol), benzylamines (0.5 mmol), NH4I (0.5 mmol), DMSO (10 mL), under air, 120 ℃ for 3 h. b Isolated yields. |
在苄胺作为合成子成功应用于电化学构建喹唑啉的基础上, 在标准条件下对其它苄基类化合物的反应性进行了研究(表3). 实验结果表明, N-甲基苄胺33和N,N-二甲基苄胺34均能顺利反应, 但与苄胺相比产率有明显的降低. 然而, 苄醇35、苄硫醇36、苄溴37和苯乙酸作底物时, 只能得到痕量的目标产物3, 但是会得到2-氨基苄胺自身环化的产物2-(喹唑啉-2-基)苯胺. 值得注意的是, 2-氨基-2-苯基乙酸参与反应时, 以57%的收率得到目标产物3.
表3 苄基类化合物的普适性考察Table 3 Substrate scope of benzyl compounds |
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a Reaction conditions: undivided cell with graphite rod anode (ϕ 6 mm), Ni plate cathode (15 mm×15 mm×0.2 mm), 2-(aminomethyl)aniline 1 (0.2 mmol), benzyl compounds (0.5 mmol), NH4I (0.5 mmol), DMSO (10 mL),under air, 120 ℃ for 3 h. |
鉴于2-氨基-2-苯基乙酸所表现出的优异反应活性, 进一步对其反应条件进行了优化. 结果表明, 在电流降至12 mA、80 ℃反应5 h的条件下, 目标产物3的收率可达97%, 表现出优异的反应效率. 随后, 对2-氨基-2-芳基乙酸的底物适用性进行了系统研究. 首先, 考察了苯环上带有Me和OMe等给电子取代基的2-氨基-2-苯基乙酸对反应的影响. 实验结果显示, 该类底物均能顺利反应, 以优异收率得到相应产物4与9. 进一步探究卤素取代底物的反应性, 发现4-F、4-Cl及4-Br取代的2-氨基-2-苯基乙酸均能有效转化, 以良好收率获得产物11~13. 然而, 间位取代底物(如3-Cl与3-CF3)的反应活性相对较低, 仅以45%~46%的收率得到目标产物45与46. 此外, 2-氨基-2-(萘-2-基)乙酸参与反应后, 所得产物21的收率中等. 进一步拓展底物范围, 尝试将2-氨基-3,3-二甲基丁酸与2-氨基苄胺反应, 以62%的收率得到2-叔丁基喹唑啉(表4, 30).
表4 2-氨基-2-芳基乙酸类化合物的普适性考察a,bTable 4 Substrate scope of 2-amino-2-arylacetic acid compounds |
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a Reaction conditions: undivided cell with graphite rod anode (ϕ 6 mm), Ni plate cathode (15 mm×15 mm×0.2 mm), 2-(aminomethyl)aniline (0.2 mmol), benzylamines (0.4 mmol), NH4I (1.0 mmol), DMSO (10 mL), under N2, 80 ℃ for 5 h. b Isolated yields. |
为评估该电化学反应规模化的潜力, 在8 mmol规模下, 对2-氨基苄胺与苄胺或2-氨基-2-苯基乙酸的电化学氧化脱氨环化反应进行了验证(Scheme 2). 克级放大实验分别以56%、85%的收率得到目标产物, 表明该合成方法具备优良的规模化应用前景.
1.3 反应机理的探讨
为深入探究该电化学环化构建喹唑啉的反应机理, 进行了一系列对照试验(Scheme 3). 首先, 通过中断反应实验探究可能的反应中间体. 方法I的结果显示, 模型底物电解1 h后, 反应体系中可同时获得到2-苯基-1,2,3,4-四氢喹唑啉42与目标产物3, 延长反应时间后, 中间体42可进一步转化为产物3, 表明42可能是方法I反应的关键中间体(Scheme 3a). 然而, 在方法II中未检测到2-苯基-1,2,3,4-四氢喹唑啉42的生成, 但是观察到微量的2-氨基苯甲醛43的生成(Scheme 3b). 随后, 在未通电条件下向方法I和方法II的反应体系中加入2 equiv. I2, 目标产物3的收率分别为16%和6%. 相比之下, 若加入0.5 equiv. I2并进行电解反应, 产物收率可提高至74%和87%, 说明I2可能作为反应中的活性物种参与催化循环(Schemes 3c, 3d). 此外, 在相应的标准条件下单独使用2-氨基苄胺反应, 分别以51%和47%的收率获得自身环化产物44. 单独使用苄胺反应, 则以19%的收率生成苯甲醛45; 而单独使用2-氨基-2-苯基乙酸进行反应时, 未观察到新化合物的生成(Schemes 3e, 3f). 为进一步验证反应中间体, 分别在方法I的条件下直接利用2-氨基苯甲醛与苄胺或2-氨基苄胺与苯甲醛进行反应, 均能顺利得到目标产物3. 同时, 将2-氨基苄胺与苯甲醛43在未通电的条件下反应3 h, 能以超过95%的收率获得中间体42, 而42在标准件下可进一步转化为目标产物3, 收率达86% (Scheme 3g). 在方法II的条件下, 直接利用2-氨基苯甲醛43与2-氨基-2-苯基乙酸37反应, 能以89%的收率得到目标产物3 (Scheme 3h). 上述实验结果表明, 2-氨基苯甲醛43、2-苯基-1,2,3,4-四氢喹唑啉42与苯甲醛45可能是方法I的中间体, 2-氨基苯甲醛43可能是方法II的中间体. 最后, 通过循环伏安实验测得碘化铵、2-氨基苄胺和2-苯基-1,2,3,4-四氢喹唑啉的氧化电势分别为0.63、0.89和0.92 V, 而苄胺和2-氨基-2-苯基乙酸则未观察到明显的氧化峰(图2). 上述结果表明, 在该电化学体系中NH4I最容易被氧化.
图2 循环伏安(CV)曲线Figure 2 Cyclic voltammetry (CV) curve (A) Cyclic voltammetry of NH4I (0.1 mmol) in DMSO (10 mL) with nBu4NBF4 (0.1 mmol) under nitrogen at a scan rate of v=0.05 V/s, from 0 to 2 V; (B) Cyclic voltammetry of 2-(aminomethyl)aniline (0.1 mmol) in DMSO (10 mL) with nBu4NBF4 (0.1 mmol) under nitrogen at a scan rate of v=0.05 V/s, from 0 to 2.5 V; (C) Cyclic voltammetry of 2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline (0.1 mmol) in DMSO (10 mL) with nBu4NBF4 (0.1 mmol) under nitrogen at a scan rate of v=0.05 V/s, from 0 to 2 V. |
基于上述实验结果及已有文献报道, 本文提出了如Scheme 4所示的反应机理. 首先, 碘离子在阳极氧化作用下生成I2. 苄胺A随后经由阳极或I2氧化作用失去一个电子, 转化为自由基阳离子B. B进一步被氧化形成亚胺中间体C. 此后, 亚胺C与另一分子苄胺A反应,并脱去一分子氨, 生成中间体D, 该中间体继而水解为醛E. 醛E与2-氨基苄胺发生亲核加成, 随后进行分子内环化, 得到1,2,3,4-四氢喹唑啉中间体F. F在阳极或I2作用下进一步经历脱电子和质子过程, 最终转化为目标产物喹唑啉O. 另一条反应路径中, 2-氨基苄胺A在阳极或I2氧化下转化为2-氨基苯甲醛43. 43与苄胺A或氨基酸K发生脱水缩合, 分别生成亚胺I或L. 亚胺I被阳极或I2氧化, 直接生成碳自由基J. 此外, 亚胺L与I2反应生成中间体M, M经均裂解离产生碘自由基、CO2及相同的碳自由基J. 碳自由基J可经阳极氧化或I2氧化转变为中间体N, 该中间体通过分子内环化去质子过程, 形成1,2-二氢喹唑啉H. H继续被氧化生成目标产物喹唑啉O.
2 结论
本工作发展了一种电化学氧化的邻氨基苄胺与苄胺或2-氨基-2-芳基乙酸的氧化脱氨环化反应, 高效、高选择性地合成了一系列喹唑啉衍生物. 该方法在无外加氧化剂和过渡金属催化剂的条件下, 利用廉价石墨棒和镍电极, 在温和条件下实现了芳杂环喹唑啉的构建, 具有良好的官能团兼容性和底物适用性, 为喹唑啉类生物活性分子的绿色合成提供了新策略.
3 实验部分
3.1 仪器与试剂
所有得到的产物均采用1H NMR和13C NMR进行表征, 以CDCl3为溶剂, 四甲基硅烷(TMS)为内标. 1H NMR和13C NMR分别在德国布鲁克400M或600M核磁共振仪测得; 熔点在京泰克仪器有限公司生产的XT-4 型显微熔点测定仪上测定. 200~300目硅胶上进行柱层析分离. 电极材料、电解质和溶剂等试剂均购买于国产试剂公司, 使用时无需进一步净化.
3.2 实验方法
在干燥的25 mL三口反应管中, 依次加入2-氨基苄胺1 (0.2 mmol)、苄胺2 (0.5 mmol)和NH4I (1.0 mmol), 插入碳棒(ϕ 6 mm)作为阳极, 镍片(15 mm×15 mm×0.2 mm)作为阴极, 空气条件下加入DMSO (10.0 mL), 在20 mA恒电流下120 ℃电解3 h. 反应结束后加入10 mL水淬灭, 乙酸乙酯萃取(20 mL×3), 收集有机相并用无水硫酸钠干燥. 浓缩萃取液, 粗产物经柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1~5∶1]分离纯化, 得目标产物3.
2-苯基喹唑啉(3)[21]: 苄胺作为底物, 32.5 mg, 产率79%; 2-氨基-2-苯基乙酸作为底物, 40.0 mg, 产率97%. 黄色固体, m.p. 99~100 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.45 (s, 1H), 8.62 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7.48~7.61 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 161.1, 160.5, 150.8, 138.1, 134.1, 130.6, 128.7, 128.6, 127.3, 127.1, 123.6.
2-(对甲苯基)喹唑啉(4)[21]: 对甲基苄胺作为底物, 31.5 mg, 产率71%; 2-氨基-2-(对甲基苯基)乙酸作为底物, 43.1 mg, 产率98%. 黄色固体, m.p. 119~120 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.44 (s, 1H), 8.51 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.58 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 161.2, 160.5, 150.8, 140.9, 135.3, 134.1, 128.6, 127.2, 127.1, 123.5, 21.6.
2-(间甲基苯基)喹唑啉(5)[21]: 间甲基苄胺作为底物, 29.0 mg, 产率66%. 黄色固体, m.p. 103~104 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.46 (s, 1H), 8.41 (d, J=11.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=12.6, 5.9 Hz, 2H), 7.60 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 161.3, 160.5, 150.8, 138.3, 138.0, 134.1, 131.5, 129.2, 128.7, 128.6, 127.3, 127.2, 125.8, 123.6, 21.6.
2-(邻甲基苯基)喹唑啉(6)[24]: 邻甲基苄胺作为底物, 25.5 mg, 产率58%. 黄色固体, m.p. 104~105 ℃; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 9.50 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=16.4, 8.0 Hz, 2H), 7.66 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.38~7.32 (m, 3H), 2.61 (s, 3H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ: 164.1, 160.1, 150.4, 138.6, 137.4, 134.1, 131.3, 130.7, 129.3, 128.62, 127.53, 127.07, 125.98, 122.94, 21.04.
2-(对叔丁基苯基)喹唑啉(7)[24]: 对叔丁基苄胺作为底物, 46.1 mg, 产率88%. 黄色固体, m.p. 83~84 ℃; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 9.44 (s, 1H), 8.54 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=12.9, 7.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.1 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ: 161.2, 160.4, 154.0, 150.9, 135.4, 134.0, 128.6, 128.4, 127.1, 127.0, 125.6, 123.5, 34.9, 31.3.
2-(对苯基苯基)喹唑啉(8)[16]: 对苯基苄胺作为底物, 41.2 mg, 产率73%. 白色固体, m.p. 116~118 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.46 (s, 1H), 8.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.90 (t, J=8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.60 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.38 (t, J=7.3 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 160.9, 160.5, 150.9, 143.3, 140.6, 137.0, 134.2, 129.1, 128.9, 128.7, 127.7, 127.4, 127.3, 127.2, 127.1, 123.6.
2-(对甲氧基苯基)喹唑啉(9)[21]: 对甲氧基苄胺作为底物, 43.4 mg, 产率92%; 2-氨基-2-(对甲氧基苯基)乙酸作为底物, 33.5 mg, 产率71%. 白色固体, m.p. 89~90 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.43 (s, 1H), 8.60 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.89 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.58 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 161.8, 160.9, 160.4, 150.8, 134.0, 130.7, 130.2, 128.4, 127.1, 126.8, 123.3, 114.0, 55.4.
2-(对苯氧基苯基)喹唑啉(10)[24]: 对苯氧基苄胺作为底物, 40.6 mg, 产率68%. 黄色固体, m.p. 117~118 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.34 (s, 1H), 8.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.49 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.08~6.95 (m, 5H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 160.6, 160.5, 159.8, 156.6, 150.8, 134.2, 133.0, 130.4, 129.9, 128.5, 127.2, 127.1, 123.8, 123.4, 119.5, 118.4.
2-(对氟苯基)喹唑啉(11)[21]: 对氟苄胺作为底物, 25.5 mg, 产率57%; 2-氨基-2-(对氟苯基)乙酸作为底物, 35.8 mg, 产率80%. 黄色固体, m.p. 131~132 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.43 (s, 1H), 8.62 (dd, J=8.8, 5.7 Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.95~7.85 (m, 2H), 7.62~7.57 (m, 1H), 7.20 (t, J=8.7 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 165.9, 163.5, 160.5, 160.1, 150.7, 134.2, 130.7 (d, JC-F=8.7 Hz), 128.6, 127.2 (d, JC-F=14.1 Hz), 123.5, 115.7, 115.5.
2-(对氯苯基)喹唑啉(12)[21]: 对氯苄胺作为底物, 32.2 mg, 产率67%; 2-氨基-2-(对氯苯基)乙酸作为底物, 35.5 mg, 产率74%. 黄色固体, m.p. 133~134 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.46 (s, 1H), 8.57 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.92 (t, J=8.7 Hz, 2H), 7.63 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.6 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 160.6, 160.1, 150.7, 136.9, 136.5, 134.3, 129.9, 128.9, 128.6, 127.5, 127.2, 123.7.
2-(对溴苯基)喹唑啉(13)[21]: 对溴苄胺作为底物, 37.5 mg, 产率66%; 2-氨基-2-(对溴苯基)乙酸作为底物, 44.3 mg, 产率78%. 黄色固体, m.p. 120~121 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.44 (s, 1H), 8.49 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.07 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.91 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.63 (dd, J=16.3, 8.0 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 160.6, 160.2, 150.7, 137.0, 134.3, 131.8, 130.2, 128.6, 127.5, 127.2, 125.5, 123.7.
2-(对碘苯基)喹唑啉(14)[15d]: 对碘苄胺作为底物, 47.8 mg, 产率72%. 黄色固体, m.p. 125~126 ℃; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 9.43 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.10~8.02 (m, 1H), 7.91 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.62 (t, J=7.2 Hz, 1H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ: 160.5, 160.3, 150.7, 137.8, 137.6, 134.3, 130.3, 128.7, 127.5, 127.2, 123.7, 97.7.
2-(对三氟甲基苯基)喹唑啉(15)[24]: 对三氟甲基苄胺作为底物, 32.9 mg, 产率60%. 黄色固体, m.p. 143~144 ℃; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 9.47 (s, 1H), 8.74 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.65 (t, J=7.5 Hz, 1H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ: 160.6, 159.6, 150.7, 141.3, 134.4, 132.1 (q, JC-F=32.4 Hz), 128.8, 128.7, 127.9, 127.2, 125.5 (q, JC-F=3.9 Hz), 125.1, 123.9, 123.3.
2-(对氰基苯基)喹唑啉(16)[21]: 对氰基苄胺作为底物, 37.0 mg, 产率80%. 黄色固体, m.p. 192~194 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.52 (s, 1H), 8.77 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.14 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.06~7.94 (m, 2H), 7.90~7.83 (m, 2H), 7.71 (t, J=7.0 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 160.7, 159.0, 150.6, 142.1, 134.6, 132.4, 129.0, 128.8, 128.2, 127.2, 123.9, 118.9, 113.8.
2-(2,5-二甲基苯基)喹唑啉(17)[20e]: 2,5-二甲基苄胺作为底物, 20.6 mg, 产率44%. 黄色固体, m.p. 70~73 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.43 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.87 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 161.3, 160.4, 150.8, 139.6, 136.9, 135.7, 134.0, 130.1, 129.6, 128.6, 127.1, 127.0, 126.2, 123.5, 19.9, 19.8.
2-(3,4-二甲基苯基)喹唑啉(18)[20b]: 3,4-二甲基苄胺作为底物, 25.3 mg, 产率54%. 黄色固体, m.p. 76~78 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.50 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.00~7.89 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.23~7.17 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 164.2, 160.1, 150.4, 138.4, 135.4, 134.3, 134.1, 131.3, 131.1, 130.1, 128.6, 127.5, 127.1, 122.9, 21.0, 20.5.
2-(2,3-二甲基苯基)喹唑啉(19)[14]: 2,3-二甲基苄胺作为底物, 32.8 mg, 产率70%. 黄色固体, m.p. 62~63 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.50 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.02~7.85 (m, 2H), 7.66 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.30~7.19 (m, 2H), 2.39~2.38 (m, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 164.9, 160.1, 150.4, 139.4, 137.7, 135.2, 134.2, 130.8, 128.6, 128.3, 127.6, 127.1, 125.5, 122.9, 20.6, 16.8.
2-(萘-1-基)喹唑啉(20)[24]: 萘-1-基甲胺作为底物, 24.6 mg, 产率48%. 黄色固体, m.p. 121~122 ℃; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 9.59 (s, 1H), 8.70 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J=7.6 Hz, 2H), 8.04~7.91 (m, 4H), 7.70 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.58~7.48 (m, 2H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ: 163.5, 160.4, 150.6, 136.3, 134.3, 134.2, 131.3, 130.4, 129.7, 128.7, 128.5, 127.8, 127.2, 126.9, 125.9, 125.9, 125.3, 123.2.
2-(萘-2-基)喹唑啉(21)[15d]: 萘-2-基甲胺作为底物, 36.4 mg, 产率71%. 黄色固体, m.p. 135~137 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.55 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.76 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.12~7.90 (m, 5H), 7.66 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.61~7.52 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 161.0, 160.6, 150.9, 135.4, 134.7, 134.2, 133.4, 129.3, 129.0, 128.7, 128.3, 127.8, 127.4, 127.2, 127.1, 126.3, 125.4, 123.7.
2-(呋喃-2-基)喹唑啉(22)[21]: 呋喃-2-甲胺作为底物, 17.2 mg, 产率44%. 黄色固体, m.p. 123~124 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.39 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.95~7.87 (m, 2H), 7.70 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.65~7.56 (m, 1H), 7.47 (dd, J=3.4, 0.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=3.4, 1.7 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 160.8, 154.1, 152.5, 150.4, 145.4, 134.6, 128.4, 127.3, 123.4, 114.1, 112.4.
2-(噻吩-2-基)喹唑啉(23)[21]: 噻吩-2-甲胺作为底物, 28.4 mg, 产率67%. 黄色固体, m.p. 133~134 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.38 (s, 1H), 8.18 (dd, J=3.7, 1.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.96~7.88 (m, 2H), 7.63~7.58 (m, 1H), 7.54 (dd, J=5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=5.0, 3.7 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 160.6, 157.9, 150.7, 143.9, 134.4, 130.0, 129.3, 128.4, 128.2, 127.3, 127.0, 123.4.
2-(吡啶-3-基)喹唑啉(24)[21]: 吡啶-3-甲胺作为底物, 27.3 mg, 产率66%. 黄色固体, m.p. 94~96 ℃; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 9.81 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.74 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.93 (t, J=9.4 Hz, 2H), 7.64 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=7.7, 4.9 Hz, 1H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ: 160.6, 159.2, 151.2, 150.6, 150.3, 135.8, 134.4, 133.6, 128.7, 127.8, 127.2, 123.8, 123.4.
2-(吡啶-4-基)喹唑啉(25)[21]: 吡啶-4-甲胺作为底物, 18.3 mg, 产率44%. 黄色固体, m.p. 126~128 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.44 (s, 1H), 8.74 (d, J=6.4 Hz, 2H), 8.40 (d, J=6.3 Hz, 2H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.63 (t, J=7.4 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 159.5, 157.6, 149.3, 149.1, 144.1, 133.3, 127.6, 127.1, 125.9, 122.9, 121.1.
2-叔丁基喹唑啉(30)[20d]: 2,2-二甲基丙-1-胺作为底物, 9.7 mg, 产率26%; 2-氨基-3,3-二甲基丁酸作为底物, 23.1 mg, 产率66%. 黄色油状液体. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 9.36 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=13.7, 7.2 Hz, 2H), 7.58 (t, J=7.4 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ: 173.6, 159.9, 150.2, 133.6, 128.4, 126.9, 126.8, 122.9, 39.6, 29.7.
6-氯-2-苯基喹唑啉(31)[22]: 苄胺作为底物, 35.5 mg, 产率74%. 黄色固体, m.p. 106~108 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.40 (s, 1H), 8.61 (dd, J=6.6, 3.1 Hz, 2H), 8.04 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.59~7.51 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 161.3, 159.5, 149.2, 137.6, 135.1, 132.8, 130.9, 130.4, 128.7, 128.6, 125.8, 124.0.
6-溴-2-苯基喹唑啉(32)[22]: 苄胺作为底物, 40.8 mg, 产率72%. 黄色固体, m.p. 163~164 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.40 (s, 1H), 8.62 (dd, J=7.4, 2.4 Hz, 2H), 8.09 (t, J=1.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.2 Hz, 2H), 7.61~7.48 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 161.3, 159.4, 149.4, 137.6, 130.9, 130.5, 129.3, 128.7, 128.6, 124.5, 120.8.
2-(间氯苯基)喹唑啉(40)[23]: 2-氨基-2-(间氯苯基)乙酸作为底物, 21.6 mg, 产率45%. 黄色固体, m.p. 148~150 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.49 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.58~8.48 (m, 1H), 8.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.01~7.90 (m, 2H), 7.71~7.61 (m, 1H), 7.54~7.45 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 160.6, 159.7, 150.7, 139.9, 134.8, 134.3, 130.6, 129.9, 128.7, 128.6, 127.7, 127.2, 126.7, 123.8.
2-(间三氟甲基苯基)喹唑啉(41)[20c]: 2-氨基-2-(间三氟甲基苯基)乙酸作为底物, 25.2 mg, 产率46%. 黄色固体, m.p. 146~147 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.49 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.84 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.96 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J=7.5 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 160.6, 159.5, 150.7, 138.8, 134.4, 131.7, 131.3, 130.9, 129.1, 128.7, 127.8, 127.2, 127.1 (q, JC-F=3.9 Hz), 125.50 (q, JC-F=3.9 Hz), 123.82, 122.91.
2-苯基-1,2,3,4-四氢喹唑啉(42)[22]: m.p. 101~102 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.49~7.37 (m, 3H), 7.10 (t, J=6.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.77 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.29 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.01 (d, J=16.8 Hz, 1H), 1.94 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 143.8, 141.7, 128.8, 128.6, 127.3, 126.7, 126.3, 121.3, 118.2, 115.1, 69.6, 46.5.
2-(邻氨基苯基)喹唑啉(43)[24]: 22.5 mg, 产率51%. 黄色固体, m.p. 86~87 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.41 (s, 1H), 8.64 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.85 (t, J=8.3 Hz, 2H), 7.55 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.89~6.72 (m, 2H), 6.55 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 162.5, 159.8, 149.6, 149.0, 134.1, 131.8, 131.4, 127.9, 127.2, 126.9, 122.5, 119.1, 117.2, 117.0.
辅助材料(Supporting Information) 化合物3~25、30~32、40~43的¹H NMR、¹³C NMR图谱. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.
(Lu, Y.)