有机卤化物被广泛应用于材料、药物、农药和分子识别中, 是有机化学中的重要分子(Scheme 1)[1]. 碳-卤键在有机化学中具有重要合成价值, 其卤素常作为良好的离去基团使用. 因此, 碳卤键的高效构筑具有重要意义[2]. 烯烃作为石油化工领域中来源广泛、储量丰富且易于获取的原料, 其碳卤化反应是构建有机卤化物的高效途径. 迄今为止, 关于烯烃的分子间不对称碳卤化反应尚未有任何文献报道. 已有的不对称催化研究仅能实现分子内转化, 且现有的分子间碳卤化反应体系也仅对单取代烯烃有效. 相比之下, 1,1-二取代烯烃的分子间碳卤化反应在热力学和动力学上均处于劣势, 加上还原消除形成碳-卤键固有的难度[3], 要同时调控产物的反应活性、区域选择性及对映选择性面临着巨大挑战.
近日, 中国科学院上海有机化学研究所施世良课题组[4]在该研究方向上取得了重要进展, 成功实现了1,1-二取代烯烃的分子间不对称碳卤化反应, 以高区域选择性和对映选择性制备了含β-季碳中心的烷基卤化物. 该研究采用碳镁化[5]/亲电卤化策略, 以非常规卤源——卤代乙腈参与反应, 并结合大位阻氮杂卡宾(NHC)配体L1[6], 实现了目标产物的高效合成(Scheme 2). 底物普适性研究表明, 1,1-烷基芳基烯烃、1,1-二烷基烯烃以及1,1-烷基烯基烯烃均能兼容, 获得39%~87%收率. 利用该方法, 产物3d可克级合成. 为探究产物的合成应用潜力, 作者以3d为模型底物, 实现了碘原子向氰基、苯硫基、炔基及羟基的多样化转化. 一系列不同电性的芳基三氟甲磺酸酯均参与反应, 能以中等到良好的产率(48%~71%)得到相应的目标产物.
随后, 作者对烯烃的分子间不对称碳卤化反应进行了探索. 结果表明, 具有苊烯骨架的NHC配体L2表现最佳(Scheme 3). 底物普适性研究表明, 该反应体系具有广泛的适用性. 对于不同电性的1,1-二取代烷基(杂)芳基烯烃以及环状末端烯烃, 反应均能顺利进行, 以48%~91%的产率和77%~98%的ee值得到目标产物. 当反应规模扩大至6.0 mmol时, 产物5j的产率仍可达57%, ee值保持98%不变. 此外, 不同电性的芳基三氟甲磺酸酯也能高效参与反应, 与2-异丙烯基萘发生不对称碳卤化, 产率为53%~81%, ee值为77%~99%.
基于机理实验结果及前期文献报道, 作者提出了如下可能的反应机理(Scheme 4): 在镍催化作用下, 烯烃首先经历高区域选择性和对映选择性的碳镁化, 生成烷基镁中间体; 随后, 该中间体与经镁活化的卤代乙腈发生亲电卤化, 最终得到碳卤化产物.
综上所述, 施世良课题组开发了一种新颖的镍/氮杂环卡宾催化体系, 通过碳镁化/亲电卤化串联策略, 首次实现了1,1-二取代烯烃的分子间不对称碳卤化反应.该方法以良好的产率和对映选择性获得了一系列含β-季碳中心的有机卤化物, 为该类重要骨架的构筑提供了新方法.
(Zhao, C.)