手性3,4-二氢异喹啉酮是异喹啉生物碱的重要骨架, 普遍存在于天然产物和药物分子中(图1)[1], 也是合成1,2,3,4-四氢异喹啉生物碱的关键中间体[2]. 因此, 发展高效构建手性3,4-二氢异喹啉酮骨架的方法具有十分重要的意义.
传统合成手性3,4-二氢异喹啉酮的路线依赖于以手性胺为底物的多步转化, 过程繁琐. 在催化不对称法中, Castagnoli-Cushman缩合的对映选择性普遍较差[3]; 使用过渡金属催化C—H活化/环化可以构建对映选择性的C3手性中心, 然而制备4-取代产物的案例极少, 且选择性不佳(Scheme 1, a)[4]. 钯催化分子内交叉偶联反应也是其中一种方法, 但只能合成季碳中心的4-取代产物(Scheme 1, b)[5]. 合成在C-4位置具有叔碳立体中心的3,4-二氢异喹啉酮, 仍然是一项具有挑战性的任务.
对于分子内不对称氢胺化, 经典的闭壳层反应主要通过5-exo环化反应进行[6], 而光驱动开壳层过程通常倾向于6-endo环化[7]. 但是由于涉及具有较高反应活性的自由基中间体, 因此该类反应的对映体选择性难以控制(Scheme 2).
近年来, 可见光催化因其条件温和、绿色环保等优势, 成为合成化学的前沿热点之一[8]. 光催化与手性催化协同的双催化策略, 为形成自由基中间体和立体控制提供了新途径. 基于此, 华东师范大学化学与分子工程学院董开武团队[9]以C2对称的手性硫酚作为氢原子转移催化剂, 建立了光驱动的对映选择性氢胺化环化合成手性4-取代3,4-二氢异喹啉酮类化合物的方法. 衍生化反应展示了该方法在生物活性生物碱中间体合成中的实用性(Scheme 3).
该合成策略的核心在于首创了光驱动的不对称6-endo氢胺化环化. 使用C2对称的手性硫酚作为氢原子转移催化剂, 实现高达99% ee的对映选择性控制, 并实现了6-endo/5-exo>20∶1的区域选择性. 该方法底物适用性广, 不仅能兼容多种取代基以及多种C(4)取代基, 还能耐受多种敏感官能团. 此外, 该反应可放大, C2对称的手性硫酚催化剂可回收重复使用, 并保持良好的对映选择性. 所得产物可被用作合成17β-HSD1抑制剂、PNMT抑制剂和HIV-1蛋白酶抑制剂的关键中间体, 显示出良好的合成应用潜力.
结合循环伏安实验、Stern-Volmer荧光淬灭实验、氘代实验和理论计算的结果, 作者提出如Scheme 4所示的反应机理: 被蓝光激发后的光催化剂PC1对底物中的N-芳基酰胺基团进行单电子氧化, 形成氮自由基阳离子Int A-H＋. Int A-H＋经历6-endo环化生成叔碳苄基自由基中间体. 该中间体与C2对称的手性硫酚催化剂发生氢原子转移, 该步骤也是对映选择性决定步骤. 生成的硫自由基可以被还原为再生硫酚. 理论计算结合控制实验的结果, 揭示了实现6-endo环化选择性的关键是: 找到合适的反应条件, 使得具有强酸性的氮自由基阳离子中间体Int A-H＋不脱去质子形成Int A.
综上所述, 董开武团队成功开发了一种光驱动、手性硫酚催化的不对称氢胺化环化反应, 为手性4-取代3,4-二氢异喹啉酮的合成提供了高效、高选择性的新方法. 该工作不仅解决了此类重要杂环骨架的不对称构建难题, 更展示了手性HAT催化剂在控制自由基反应立体化学中的强大能力, 为发展更多基于氢原子转移的不对称自由基反应开辟了新思路.
(Zhao, C.)