杂环结构广泛存在于天然产物、药物分子及功能材料中, 其高效构建一直是有机合成领域的研究热点之一. 其中, 五元与六元杂环, 特别是含有环丙烷并环的骨架, 是众多活性分子(如抗癌、抗病毒药物)的优势结构(图1)[1]. 传统上, 这类结构的合成多依赖于过渡金属催化的偶联反应、环化反应或官能团转化策略, 然而金属残留、配体依赖及底物预官能化等问题, 限制了其步骤经济性与可持续性[2].
近年来, 基于卡宾插入的C—H键与C=C键直接官能化策略, 为碳-碳键的构建提供了原子经济性强、步骤简洁的新途径[3]. 其中, 分子内的卡宾插入反应, 因其能高效、高选择性地构建环状及张力环(如环丙烷)体系而受到了广泛的关注[4]. 然而, 此类反应目前大多依赖于过渡金属催化剂(如Rh、Cu、Ag等)来产生或稳定卡宾活性物种, 且常以不稳定、易爆的重氮化合物为前卡宾前体(Scheme 1, a)[5]. 此外, 现有的金属催化体系在功能分子的合成中可能会造成金属试剂残留和对敏感官能团兼容性有限等局限, 制约了其在复杂功能分子后期修饰中的应用.
图式1 金属催化的重氮化合物对碳氢和烯烃的插入反应及无过渡金属条件下光促N-对甲苯磺酰腙对C(sp3)—H键和烯烃双键的直接插入反应Scheme 1 Metal-catalyzed insertion reactions of diazo compounds into C—H and C=C bonds and direct insertion reactions of N-tosylhydrazones into C(sp3)—H bonds and C=C bonds under metal-free, photo-promoted conditions |
为克服上述挑战, 研究者开始探索更安全、温和的卡宾前体及绿色活化模式. N-磺酰腙类化合物作为一类稳定、易得的卡宾等效体, 逐渐受到重视[6]. 近年来, 光诱导条件下的卡宾化学崭露头角, 其通过光激发卡宾前体化合物直接产生高活性卡宾物种, 为发展环境友好的卡宾插入C=C键和烷基C(sp3)—H键提供了新思路[7-8]. 尽管如此, 现有光促策略多数仍需借助光催化剂或金属协同, 而发展一种无需任何外加光敏剂与金属催化剂, 直接利用光激发底物产生卡宾, 并实现其高选择性分子内插入的策略, 仍存在挑战性. 基于前期关于光激发N-磺酰腙阴离子可经由分子内电荷转移产生烷基重氮中间体的发现[9], 我们设想将该活化模式拓展至分子内烷基C(sp3)—H键与C=C双键的插入反应中, 以期在完全无过渡金属、无外加光催化剂的温和条件下, 通过单一前体、单一条件, 选择性构建多样化的环状骨架.
本工作中, 我们成功发展了一种新颖的光促进、无过渡金属分子内环化策略. 该反应以N-对甲苯磺酰腙为前体, 在温和碱存在下, 仅需光照射, 即可通过光激发阴离子途径, 高效、高选择性地实现分子内C(sp3)—H键或C=C双键的插入, 从而一步构建系列具有潜在价值的五元、六元含氧/氮杂环及[4.1.0]并环结构(Scheme 1, b). 该体系条件极其温和(室温), 操作简便, 并对卤素(F、Cl、Br)、氰基、烯基及炔基等多种官能团展现出优异的兼容性. 机理实验表明, 光激发的N-磺酰腙阴离子是关键活性中间体. 本研究不仅为重要杂环骨架的绿色合成提供了高效方法, 也拓展了光诱导卡宾化学在无过渡金属C—H/C=C双官能化中的应用边界.
1 结果与讨论
1.1 反应条件优化
以邻烯丙氧基苯酮衍生的N-对甲苯磺酰腙1作为模型底物, 探索分子内C—H插入构建二氢苯并呋喃2的反应条件(表1). 基于我们前期的研究工作, 反应以Cs2CO3作为碱, 发现在MeCN溶剂中, 仅在385 nm光照射下室温反应20 h, 能以35%的核磁收率得到trans构型的并环环丙烷化产物2 (Entry 1). 此结果验证了无外加金属和光催化剂条件下对甲苯磺酰腙对分子内C=C插入策略的可行性[10]. 随后, 对碱、溶剂及光源等可能影响反应的关键因素进行了系统考察, 以寻找最优反应条件(表1). 对碱的筛选表明(Entries 2~5), Cs2CO3的效果最佳, 而K2CO3、K3PO4等碱性较弱的碱显著降低了收率, 有机碱1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和Et3N则几乎抑制反应, 说明适中的碱性有利于N-磺酰腙阴离子的形成和后续碳氢键插入过程. 溶剂筛选显示, 极性溶剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)不利于反应发生(Entry 6), 极性稍小的四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)和乙酸乙酯(EtOAc)等溶剂有更好的反应效果(Entries 7~9). 当使用非极性溶剂甲苯和氯苯时, 反应产率可分别提高至85%和84% (Entries 10, 11). 醚类溶剂甲基叔丁基醚(MTBE)可以中等收率得到目标产物, 烷烃类溶剂正己烷由于溶解性差问题, 反应只得到30%的目标化合物. 综合考虑成本和对环境的影响, 选择以甲苯为反应溶剂(Entries 12, 13). 对碱的剂量和溶剂的用量优化发现, 无论减少还是增加碱的剂量和溶剂的用量, 对反应均不利, 因此碱的最合适剂量为3.0 equiv., 溶剂最合适用量为1 mL (Entries 14~18). 当使用410 nm波长的光源替代385 nm的光源, 目标产物的产率下降至60%, 这可能因为原料转化率较低, 且原料及其形成的阴离子中间体在410 nm附近的吸收比较弱(Entry 19). 降低LED光强后, 反应转化率下降, 进而造成产物收率降低(Entry 20). 反应时间考察结果表明, 缩短反应时间到12 h, 原料未完全转化导致产率低, 而延长反应时间至30 h, 产率略有下降(Entries 21, 22). 控制实验表明, 碱和光照是反应的必要条件, 没有Cs2CO3或光照时, 原料均不转化, 表明碱促进的光激发过程是反应发生的必要条件(Entries 23, 24). 最终, 确定最优条件为: 1 (0.2 mmol)为底物, Cs2CO3 (3.0 equiv.)为碱, 甲苯(0.2 mol/L)为溶剂, 385 nm光照(光功率0.8 W/cm2), 室温反应20 h.
表1 反应条件优化aTable 1 Optimization of reaction conditions |
| Entry | Base (Dosage/equiv.) | Solvent (V/mL) | Time/h | Yieldb/% | |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Cs2CO3 (3.0) | MeCN (1) | 20 | 35 | |
| 2 | K2CO3 (3.0) | MeCN (1) | 20 | 12 | |
| 3 | K3PO4 (3.0) | MeCN (1) | 20 | 15 | |
| 4 | Et3N (3.0) | MeCN (1) | 20 | Trace | |
| 5 | DBU (3.0) | MeCN (1) | 20 | Trace | |
| 6 | Cs2CO3 (3.0) | DMF (1) | 20 | Trace | |
| 7 | Cs2CO3 (3.0) | THF (1) | 20 | 66 | |
| 8 | Cs2CO3 (3.0) | DCM (1) | 20 | 52 | |
| 9 | Cs2CO3 (3.0) | EA (1) | 20 | 65 | |
| 10 | Cs2CO3 (3.0) | Toluene (1) | 20 | 85 | |
| 11 | Cs2CO3 (3.0) | PhCl (1) | 20 | 84 | |
| 12 | Cs2CO3 (3.0) | Hexane (1) | 20 | 30 | |
| 13 | Cs2CO3 (3.0) | MTBE (1) | 20 | 71 | |
| 14 | Cs2CO3 (1.0) | Toluene (1) | 20 | 67 | |
| 15 | Cs2CO3 (2.0) | Toluene (1) | 20 | 80 | |
| 16 | Cs2CO3 (4.0) | Toluene (1) | 20 | 82 | |
| 17 | Cs2CO3 (3.0) | Toluene (2) | 20 | 79 | |
| 18 | Cs2CO3 (3.0) | Toluene (0.5) | 20 | 76 | |
| 19c | Cs2CO3 (3.0) | Toluene (1) | 20 | 60 | |
| 20d | Cs2CO3 (3.0) | Toluene (1) | 30 | 65 | |
| 21 | Cs2CO3 (3.0) | Toluene (1) | 12 | 63 | |
| 22 | Cs2CO3 (3.0) | Toluene (1) | 30 | 83 | |
| 23e | Cs2CO3 (3.0) | Toluene (1) | 20 | n.d. | |
| 24 | — | Toluene (1) | 30 | n.d. |
a Reaction conditions: 1 (0.2 mmol), base and solvent, irradiation with a 385 nm LED (0.8 W/cm2) at 25 ℃ for 20 h. b Yields were determined by 1H NMR by using 1,3,5-trimethoxybenzene as an internal standard. c Irradiation with a 410 nm LED (0.8 W/cm2). d Irradiation with a 385 nm LED (0.5 W/cm2). e Without light irradiation. |
1.2 底物适用范围研究
在最优条件下, 对2-烯丙氧基N-对甲苯磺酰腙底物的分子内环化反应的底物适用范围进行了系统考察. 如表2所示, 苯环上含有不同电性取代基的底物均能顺利反应, 得到相应的四氢环丙烷并[c]色烯. 带吸电子基团氟(3)、溴(4和5)和乙酰氨基(6)的底物都能以良好至优秀的产率得到相应产物. 值得注意的是, 氟和溴等可进一步转化的官能团得以完好保留, 为产物的后续衍生化提供了可能. 此外, 未保护的2-烯丙胺基取代的N-对甲苯磺酰腙在反应中也能顺利反应, 得到相应的环丙烷化产物(7, 8). 有趣的是, 当使用烯基溴取代的腙为底物时, 并没有生成环丙烷化产物, 而是经历分子内碳氢键插入过程, 得到苯并四氢呋喃产物9(产率76%, dr>20∶1). 进一步, 将含末端双键的底物链延长时, 同样选择性地得到苯并四氢呋喃产物10, 而末端双键得以保留. 该反应条件还能兼容底物的烷基链上溴和氟原子取代基(11, 12). 此外, 当以环丁基和环丙基取代的腙为底物时, 反应也能顺利发生, 得到环化产物, 反应中并没有检测到开环产物的生成. 实验结果也表明, 该分子内的碳氢键插入过程可能不涉及自由基中间体. 此外, 当底物的苯环被卤素取代时, 反应效率并不受影响, 以良好的收率得到相应的苯并呋喃15~18. 当使用苯基苄基醚衍生的腙为底物时, 反应也能顺利进行, 得到苯基取代的苯并呋喃19. 苯环上带有的氟、氰基及溴等具备较高合成应用价值的官能团也能很好兼容(20~24). 此外, 成功实现了克级规模(5.0 mmol)反应, 以78%的收率获得产物2, 进一步展示了该方法的实用性与可放大性.
表2 底物范围aTable 2 Substrate scope |
 |
a Reaction conditions: N-tosylhydrazone (0.2 mmol, 1 equiv.), Cs2CO3 (0.6 mmol, 3 equiv.) and toluene (1 mL), irradiation with a 385 nm LED (0.8 W/cm2) at 25 ℃ for 20 h. Isolated yields were given. b 5 mmol scale. |
1.3 机理研究
为了探究反应机理, 进行了一系列控制实验和光谱学研究. 首先, 紫外-可见吸收(UV-vis)光谱显示, N-对甲苯磺酰腙1与Cs2CO3在甲苯中混合后, 在300~400 nm区间的吸收发生明显的红移(图2a), 表明形成了N-磺酰腙阴离子物种, 该物种很可能是光吸收活性物种. 其次, 自由基捕获实验表明, 加入过量自由基捕获剂2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)和1,1-二苯乙烯(1,1-DPE), 对反应效率无显著影响, 反应依然能以较好的产率得到目标产物(Scheme 2, a). 此外, 光“开-关”实验表明, 持续光照是反应的必需条件(图2b). 上述实验排除了自由基链式反应途径. 此外, 同位素标记实验证明, 反应经历了分子内的C—H插入和氢原子转移过程, 不存在与溶剂C—H键的明显分子间竞争反应(Scheme 2, b)[8g].
根据文献报道的工作及以上实验结果, 提出如下可能的反应机理(Scheme 2, c): 首先, 在Cs2CO3作用下, N-对甲苯磺酰腙底物发生去质子化, 生成关键的激发态N-磺酰腙阴离子中间体Ⅰ[9,11]. 其次, 中间体Ⅰ在光照射下, 释放对甲苯磺酰氧负离子(Ts－), 同步生成高活性的单线态游离卡宾中间体II[9]. 中间体II在光照作用下插入分子内的C=C键, 发生[3＋2]环加成反应, 生成中间体III, 中间体III释放N2生成四氢环丙六元杂环目标产物(path a)[8f,12]. 此外, 中间体B在光照条件下可直接脱氮气形成单线态卡宾物种, 该物种随后通过三元环过渡态, 选择性地与醚的氧α位C—H键发生缔合, 并协同插入生成中间体IV[8g], 该中间体脱除氮气后生成五元苯并呋喃(path b).
2 结论
本研究发展了一种高效、绿色、无过渡金属的光诱导分子内C—H/C=C插入环化新策略. 该策略利用稳定易得的N-对甲苯磺酰腙作为卡宾前体, 在温和的光照射及碱性条件下, 无需任何过渡金属催化剂或外加光敏剂, 即可实现多种含氧/氮杂环的高效、高选择性合成. 该反应条件温和, 操作简便, 底物适用范围广, 对卤素、氰基及烯基等多种官能团展现出优异的兼容性, 并具备克级放大合成潜力. 机理研究表明, 反应经历光激发腙阴离子产生高活性卡宾中间体的关键步骤. 本工作不仅为重要杂环骨架的构建提供了环境友好的新方法, 也拓展了光诱导卡宾化学在无过渡金属C—H官能化领域的应用边界.
3 实验部分
3.1 仪器与试剂
所有反应在惰性气体(氩气)保护下进行. 反应光源采用光功率0.8 W/cm2 LED平行反应装置(光源嵌在自制的铝制冷凝模块上, 最大波长λmax=385 nm, 光源离反应瓶底距离0.5 cm, 将铝制冷凝模块的侧面管道连接到恒温器进行循环控温). 1H NMR (400 MHz、600 MHz)、13C NMR (101 MHz、151 MHz)分别在Bruker Avance 400、Bruker ASCENDTM 600核磁共振仪上测定, 以CDCl3为溶剂, TMS为内标. 高分辨质谱(HRMS)数据由X500 QTOF质谱仪测定. 紫外-可见(UV-Vis)吸收光谱数据由HITACHI U-2910 UV/Vis 光谱仪测定. 实验所使用试剂、溶剂均为市售分析纯或化学纯, 未经进一步纯化.
3.2 实验方法
以7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙[c]苯并呋喃(2)的合成为例. 在干燥的10 mL平底高硼硅样品瓶中, 依次加入N-对甲苯磺酰腙底物(0.2 mmol, 1.0 equiv.)和无水碳酸铯(Cs2CO3, 195 mg, 0.6 mmol, 3.0 equiv.). 将体系抽真空并用氮气置换三次. 在氩气氛围下, 加入甲苯(1.0 mL). 随后, 将反应管置于385 nm LED平行反应仪上, 于室温(25 ℃)下搅拌反应20 h. 反应情况通过薄层色谱(TLC)监测. 反应结束后, 将反应液过滤、减压浓缩. 所得粗产物通过硅胶柱层析[洗脱剂: 纯石油醚、石油醚/乙酸乙酯(V∶V =10∶1)]纯化, 得到目标的杂环化合物产物.
7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙[c]苯并呋喃(2): 27.2 mg, 无色油状液体, dr 1∶1, 产率85%. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.37 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (td, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.96 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=10.4, 1.2 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=10.4, 1.2 Hz, 1H), 1.51~1.47 (m, 4H), 1.18 (t, J=4.8 Hz, 1H), 0.88 (dd, J=8.2, 4.6 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 152.3, 130.8, 125.9, 125.7, 121.4, 117.0, 62.6, 26.2, 21.9, 16.7, 15.2; HRMS (ESI) calcd for C11H13O [M＋H]＋ 161.0966, found 161.0967.
5-氟-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙[c]色烯(3): 28 mg, 无色油状液体, dr 1∶1, 产率79%. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.27~7.24 (m, 1H), 6.65 (td, J=8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=10.0, 2.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.47~1.42 (m, 4H), 1.07 (t, J=5.0 Hz, 1H), 0.86~0.83 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 161.1 (d, J=243.8 Hz), 153.2 (d, J=11.6 Hz), 126.4 (d, J=3.0 Hz), 126.3 (d, J=9.4 Hz), 108.0 (d, J=21.1 Hz), 104.6 (d, J=24.0 Hz), 63.1, 25.5, 22.0, 16.7, 14.8; HRMS (ESI) calcd for C11H12FO [M＋H]＋ 179.0872, found 179.0874.
5-溴-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙[c]香豆素(4): 37 mg, 无色油状液体, dr 1∶1, 产率64%. 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ: 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.27 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.49~1.47 (m, 4H), 1.13 (t, J=5.4 Hz, 1H), 0.89~0.87 (m, 1H); 13C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ: 153.9, 129.9, 127.0, 124.3, 120.2, 118.6, 62.9, 25.9, 21.7, 16.8, 15.1; HRMS (ESI) calcd for C11H12- BrO [M＋H]＋ 239.0072, found 239.0076.
6-溴-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙[c]香豆素(5): 39 mg, 无色油状液体, dr 1∶1, 产率68%. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.87 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.51~1.47 (m, 4H), 1.15 (t, J=5.0 Hz, 1H), 0.90~0.87 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 151.4, 133.1, 128.7, 128.6, 118.7, 113.7, 62.7, 26.1, 21.7, 16.9, 15.3; HRMS (ESI) calcd for C11H12BrO [M＋H]＋ 239.0072, found 239.0069.
N-(7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙[c]色烯-6-基)乙酰胺(6): 23.4 mg, 无色油状液体, dr 1∶1, 产率54%. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.84 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.46~1.44 (s, 4H), 1.13 (t, J=5.0 Hz, 1H), 0.84 (dd, J=8.2, 4.6 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 168.4, 149.1, 131.6, 131.2, 118.6, 118.5, 117.0, 62.7, 26.0, 24.3, 21.8, 16.7, 15.4; HRMS (ESI) calcd for C13H16NO2 [M＋H]＋ 218.1181, found 218.1184.
7b-甲基-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[c]喹啉(7): 15 mg, 无色油状液体, dr 1∶1, 产率47%. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.31 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.97 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.75 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 3.33 (d, J=1.6 Hz, 2H), 1.48~1.43 (m, 5H), 0.70~0.65 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 142.4, 128.9, 125.8, 125.5, 118.2, 114.1, 38.9, 27.0, 22.9, 15.9, 14.3; HRMS (ESI) calcd for C11H14- N [M＋H]＋ 160.1126, found 160.1125.
6-氯-7b-苯基-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[c]喹啉(8): 21 mg, 无色油状液体, dr 1∶1, 产率41%. 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ: 7.39~7.26 (m, 4H), 7.31~7.28 (m, 1H), 6.87 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.48 (d, J=2.4 Hz, 2H), 1.82~1.80 (m, 1H), 1.72 (t, J=5.1 Hz, 1H), 1.40 (dd, J=8.4, 4.8 Hz, 1H); 13C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ: 143.5, 140.9, 130.5, 130.2, 128.6, 128.3, 126.9, 125.5, 122.7, 115.2, 38.8, 27.4, 27.0, 13.6; HRMS (ESI) calcd for C16H15ClN [M＋H]＋ 256.0873, found 256.0876.
2-(1-溴乙烯基)-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃(9): 36 mg, 无色油状液体, dr 1∶1, 产率76%. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.16~7.13 (m, 2H), 6.91 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.02 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 5.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.72 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.53 (p, J=6.8 Hz, 1H), 1.43 (d, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 158.5, 131.9, 130.8, 128.3, 123.9, 121.1, 117.8, 109.4, 92.0, 42.6, 19.9; HRMS (ESI) calcd for C11H12BrO [M＋H]＋ 239.0072, found 239.0071.
2-(丁-3-烯-1-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃(10): 27.0 mg, 无色油状液体, dr 6.8∶1, 产率72%. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.17~7.11 (m, 2H), 6.87 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.95~5.85 (m, 1H), 5.14~5.02 (m, 2H), 4.71~4.65 (m, 0.18H), 4.31~4.26 (m, 1H), 3.44~3.37 (m, 0.18H), 3.20~3.12 (m, 0.82H), 2.41~2.22 (m, 2H), 1.95~1.69 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.19 (d, J=7.2 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 159.1, 158.6, 138.0, 137.9, 133.4, 132.3, 128.0, 127.9, 124.0, 123.7, 120.3, 120.2, 115.1, 115.0, 109.4, 109.3, 90.3, 85.7, 42.1, 38.9, 34.3, 30.6, 29.8, 29.2, 19.0, 15.1; HRMS (ESI) calcd for C13H17O [M＋H]＋ 189.1279, found 189.1277.
2-(2-溴乙基)-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃(11): 31 mg, 无色油状液体, dr 4∶1, 产率65%. 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ: 7.13 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.88 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.90~4.86 (m, 0.2H), 4.45~4.42 (m, 0.8H), 3.66~3.49 (m, 2H), 3.54~3.49 (m, 0.2H), 3.18~3.13 (m, 0.8H), 2.35~2.26 (m, 1H), 2.24~2.18 (m, 0.8H), 2.12~2.07 (m, 0.2H), 1.36 (d, J=6.6 Hz, 2.4H), 1.21 (d, J=7.2 Hz, 0.6H); 13C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ: 158.7, 158.3, 132.6, 131.8, 128.2, 128.1, 124.0, 123.8, 120.7, 120.6, 109.6, 109.5, 88.2, 83.6, 42.1, 38.8, 38.3, 33.4, 30.2, 29.3, 18.9, 14.9; HRMS (ESI) calcd for C11H14BrO [M＋H]＋ 241.0028, found 241.0028.
2-(2-氟乙基)-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃(12): 28 mg, 无色油状液体, dr 4∶1, 产率78%. 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ: 7.17~7.12 (m, 2H), 6.88 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.88~4.85 (m, 0.2H), 4.79~4.62 (m, 2H), 4.44~4.40 (m, 0.8H), 3.51~3.47 (m, 0.2H), 3.23~3.18 (m, 1H), 2.21~2.07 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.6 Hz, 2.4H), 1.20 (d, J=7.2 Hz, 0.6H); 13C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ: 158.8, 158.4, 132.8, 131.9, 128.1, 124.1, 123.8, 120.6, 120.5, 109.6, 109.5, 86.8 (d, J=4.7 Hz), 81.9 (d, J=5.1 Hz), 81.3 (d, J=164.7 Hz), 80.8 (d, J=164.7 Hz), 42.3, 38.9, 35.8 (d, J=19.5 Hz), 31.0 (d, J=19.6 Hz), 18.7, 15.1; HRMS (ESI) calcd for C11H14FO [M＋H]＋ 181.1029, found 181.1030.
5-氯-2-环丁基-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃(13): 31 mg, 无色油状液体, dr 19∶1, 产率70%, 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.07~7.03 (m, 2H), 6.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.25 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.07~3.0 (m, 1H), 2.64~2.56 (m, 1H), 2.06~1.86 (m, 6H), 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 158.0, 134.5, 127.8, 124.7, 124.0, 110.2, 94.2, 40.1, 38.9, 23.8, 23.5, 19.5, 18.2; HRMS (ESI) calcd for C13H16ClO [M＋H]＋ 223.0890, found 223.0891.
2-环丙基-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃(14): 28.2 mg, 无色油状液体, dr>20∶1产率82%. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.14~7.10 (m, 2H), 6.88~6.85 (m, 1H), 6.78 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.62 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.40~3.33 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.22~1.14 (m, 1H), 0.70~0.59 (m, 2H), 0.50~0.40 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 159.0, 132.5, 128.0, 123.6, 120.2, 109.3, 95.7, 42.6, 18.9, 14.8, 2.6, 1.3; HRMS (ESI) calcd for C12H15O [M＋H]＋ 175.1123, found 175.1122.
6-溴-2-环丙基-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃(15): 36.8 mg, 无色油状液体, dr 9∶1, 产率73%. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 6.99~6.93 (m, 2H), 6.92~6.91 (m, 1H), 3.97 (t, J=8.8 Hz, 0.11H), 3.65 (t, J=8.2 Hz, 0.9H), 3.44~3.36 (m, 0.1H), 3.32~3.25 (m, 0.9H), 1.33~1.30 (m, 3H), 1.19~1.10 (m, 1H), 0.71~0.58 (m, 2H), 0.51~0.38 (m, 1.9H), 0.32~0.26 (m, 0.1H); 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 160.0, 159.7, 132.5, 131.8, 125.1, 124.6, 123.3, 123.2, 120.9, 120.8, 112.9, 96.5, 92.7, 42.2, 38.8, 18.9, 15.8, 14.7, 10.4, 3.7, 2.7, 2.0, 1.4; HRMS (ESI) calcd for C12H14BrO [M＋H]＋ 253.0228, found 253.0224.
5-溴-2-环丙基-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃(16): 34 mg, 无色油状液体, dr 9∶1, 产率67%. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.23~7.17 (m, 2H), 6.64 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 3.98~3.94 (m, 0.1H), 3.62 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 0.9H), 3.48~3.42 (m, 0.1H), 3.34 (p, J=7.2 Hz, 0.9H), 1.33 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 3H), 1.20~1.11 (m, 1H), 0.71~0.59 (m, 2H), 0.51~0.38 (m, 1.9H), 0.32~0.27 (m, 0.1H); 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 158.2, 157.9, 135.7, 135.0, 130.7, 127.1, 126.7, 112.0, 110.9, 110.9, 96.2, 92.4, 42.6, 39.3, 18.8, 15.8, 14.7, 10.4, 3.7, 2.6, 2.0, 1.4; HRMS (ESI) calcd for C12H14BrO [M＋H]＋ 253.0228, found 253.0229.
5,7-二溴-2-环丙基-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃(17): 36.3 mg, 无色油状液体, dr 1∶1, 产率55%. 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ: 7.39 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.07 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.53 (q, J=7.8 Hz, 1H), 1.34 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.16~1.10 (m, 1H), 0.76~0.71 (m, 1H), 0.69~0.64 (m, 1H), 0.57~0.53 (m, 1H), 0.32~0.27 (m, 1H); 13C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ: 155.7, 136.4, 133.1, 126.2, 112.1, 103.1, 92.9, 40.4, 15.8, 10.3, 4.1, 2.1; HRMS (ESI) calcd for C12H13Br2O [M＋H]＋ 330.9333, found 330.9330.
5-氯-2-环丙基-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃(18): 28.7 mg, 无色油状液体, dr 6.9∶1, 产率69%. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.09~7.04 (m, 2H), 6.70~6.67 (m, 1H), 3.96 (t, J=8.8 Hz, 0.13H), 3.64 (t, J=8.2 Hz, 0.87H), 3.43 (p, J=7.6 Hz, 0.13H), 3.33 (p, J=7.2 Hz, 0.87H), 1.34~1.32 (m, 3H), 1.20~1.11 (m, 1H), 0.72~0.59 (m, 2H), 0.51~0.38 (m, 1.87H), 0.32~0.26 (m, 0.13H); 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 157.7, 157.4, 135.1, 134.5, 127.8, 124.9, 124.3, 123.8, 110.3, 110.2, 96.3, 92.5, 42.7, 39.3, 18.7, 15.8, 14.7, 10.4, 3.7, 2.6, 2.0, 1.4; HRMS (ESI) calcd for C12H14ClO [M＋H]＋ 209.0733, found 209.0734.
3-甲基-2-苯基-2,3-二氢苯并呋喃(19): 30 mg, 无色油状液体, dr 1.6∶1, 产率71%. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.45~7.28 (m, 5H), 7.21~7.14 (m, 2H), 6.95~6.88 (m, 2H), 5.83~5.81 (d, J=8.8 Hz, 0.4H), 5.17 (d, J=8.8 Hz, 0.6H), 3.75~3.67 (m, 0.4H), 3.49~3.42 (m, 0.6H), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 2H), 0.82 (d, J=7.2 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 159.2, 159.1, 140.9, 138.0, 132.7, 131.9, 128.6, 128.2, 128.2, 128.2, 127.6, 126.3, 126.1, 124.4, 123.6, 120.8, 120.8, 109.5, 109.5, 92.4, 87.7, 45.6, 40.9, 18.1, 17.0; HRMS (ESI) calcd for C15H15O [M＋H]＋ 211.1123, found 211.1125.
2-(2-氟苯基)-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃(20): 30 mg, 无色油状液体, dr>20∶1, 产率66%. 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ: 7.47 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.31~7.28 (m, 1H), 7.21~7.18 (m, 1H), 7.16~7.13 (m, 2H), 7.10~7.08 (m, 1H), 6.95~6.90 (m, 2H), 5.54 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.47 (p, J=7.2 Hz, 1H), 1.49~1.47 (d, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ: 160.1 (d, J=246.6 Hz), 159.0, 131.6, 129.4 (d, J=8.2 Hz), 128.5 (d, J=12.8 Hz), 128.3, 127.3(d, J=4.1 Hz), 124.3 (d, J=3.5 Hz), 123.8, 120.9, 115.4 (d, J=21.3 Hz), 109.5, 85.9 (d, J=2.6 Hz), 45.3, 18.9; HRMS (ESI) calcd for C15H14FO [M＋H]＋ 229.1029, found 229.1026.
3-(3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)苯腈(21): 25 mg, 无色油状液体, dr 1.5∶1, 产率53%. 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ: 7.73 (s, 0.6H), 7.67~7.65 (m, 1H), 7.63~7.60 (m, 1H), 7.57 (d, J=6.0 Hz, 0.4H), 7.51~7.47 (m, 1H), 7.22~7.14 (m, 2H), 6.97~6.90 (m, 2H), 5.81 (d, J=9.0 Hz, 0.4H), 5.20 (d, J=8.4 Hz, 0.6H), 3.75 (p, J=7.8 Hz, 0.4H), 3.39 (p, J=7.2 Hz, 0.6H), 1.48 (d, J=7.2 Hz, 1.8H), 0.80 (d, J=7.2 Hz, 1.2H); 13C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ: 158.8, 158.6, 142.9, 139.9, 131.9, 131.7, 131.3, 131.00, 130.7, 130.1, 129.9, 129.5, 129.4, 129.1, 128.6, 128.5, 124.4, 123.8, 121.3, 121.3, 118.7, 118.5, 112.8, 112.5, 109.6, 90.7, 86.3, 45.8, 40.7, 18.5, 17.0; HRMS (ESI) calcd for C16H14NO [M＋H]＋236.1075, found 236.1079.
2-(3,5-二溴苯基)-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃(22): 48.5 mg, 无色油状液体, dr 1.2∶1, 产率66%. 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ: 7.62 (dt, J=9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.21~7.13 (m, 2H), 6.96~6.89 (m, 2H), 5.71 (d, J=9.0 Hz, 0.45H), 5.10 (d, J=7.8 Hz, 0.55H), 3.72~3.67 (m, 0.45H), 3.41~3.36 (m, 0.55H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 1.66H), 0.85 (d, J=7.2 Hz, 1.35H); 13C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ: 158.7, 158.4, 145.2, 142.2, 133.7, 133.3, 132.0, 131.0, 128.5, 128.1, 127.6, 124.4, 123.7, 123.2, 122.9, 121.3, 109.7, 109.6, 90.4, 45.8, 40.8, 18.5, 17.3; HRMS (ESI) calcd for C15H13Br2O [M＋H]＋366.9333, found 366.9329.
2-(4-氟苯基)-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃(23): 34.3 mg, 无色油状液体, dr 3∶1, 产率75%. 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ: 7.40~7.37 (m, 1.5H), 7.28~7.26 (m, 0.5H), 7.18~7.12 (m, 2H), 7.07~7.02 (m, 2H), 6.93~6.85 (m, 2H), 5.77 (d, J=8.4 Hz, 0.25H), 5.12 (d, J=9.0 Hz, 0.75H), 3.66 (p, J=7.8 Hz, 0.25H) 3.39 (p, J=7.2 Hz, 0.75H), 1.41 (d, J=7.2 Hz, 2.25H), 0.80 (d, J=7.2 Hz, 0.75H); 13C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ: 162.6 (d, J=246.4 Hz), 162.3 (d, J=245.8 Hz), 159.0, 158.9, 136.7 (d, J=3.2Hz), 133.8 (d, J=3.2 Hz), 132.5, 131.7, 128.3, 128.2, 128.0 (d, J=8.0 Hz), 127.8 (d, J=8.2 Hz), 124.4, 123.6, 120.9, 115.5 (d, J=21.4 Hz), 115.2 (d, J=21.6 Hz), 109.5, 109.4, 91.71, 87.03, 45.61, 40.82, 18.00, 16.91; 19F NMR (565 MHz, Chloroform-d) δ: －113.95, －114.69; HRMS (ESI) calcd for C15H14FO [M＋H]＋ 229.1029, found 229.1030.
2-(4-溴苯基)-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃(24): 43.8mg, 无色油状液体, dr 2.1∶1, 产率77%. 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ: 7.58 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J=1.8 Hz, 0.7H), 7.46~7.41 (m, 0.3H), 7.33 (dt, J=7.8, 1.5 Hz, 0.7H), 7.25~7.22 (m, 1.3H), 7.20~7.15 (m, 1H), 7.14~7.12 (m, 1H), 6.94~6.90 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.75 (d, J=9.0 Hz, 0.3H), 5.11 (d, J=8.4 Hz, 0.7H), 3.72~3.66 (m, 0.3H), 3.42~3.37 (m, 1H), 1.43 (d, J=6.6 Hz, 2H), 0.81 (d, J=7.2 Hz, 1H); 13C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ: 158.9, 158.7, 143.4, 140.5, 132.3, 131.4, 131.2, 130.7, 130.2, 129.8, 129.3, 129.0, 128.4, 128.3, 125.0, 124.5, 124.4, 123.7, 122.8, 122.5, 121.1, 121.0, 109.5, 91.3, 86.7, 45.7, 40.8, 18.3, 17.1; HRMS (ESI) calcd for C15H14BrO [M＋H]＋ 289.0228, found 289.0227.
辅助材料(Supporting Information) 化合物2~24的1H NMR和13C NMR图谱. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.
(Zhao, C.)