发展高效催化不对称反应实现生物活性天然产物的精准合成, 是现代有机合成化学的核心研究目标. 面向多样化骨架与多重药理活性天然产物的合成需求, 亟需开发可规模化制备、高对映选择性的通用手性砌块的催化方法. 手性β-烯丙基羰基化合物兼具可修饰烯烃、羰基与手性叔碳中心, 是聚酮、生物碱[1]、萜类[2]等天然产物合成中的关键中间体, 相关分子在抗癌、抗菌、抗抑郁、抗炎等领域具有重要药物研发价值(Scheme 1). 长期以来, 该类化合物的不对称合成高度依赖手性辅基策略, 发展直接、高效的催化不对称方法始终是合成化学的重要挑战.
催化不对称共轭加成是羰基β位碳-碳键构建最直接高效的途径之一[3-5]. 尽管醛、酮、亚胺的不对称烯丙基化已趋于成熟并广泛应用于天然产物合成[6], 但烯丙基类亲核试剂参与的共轭加成, 易受1,2-加成副反应与稳定π-烯丙基络合物生成的干扰, 同时1,1-还原消除难以发生, 导致区域选择性与对映选择性控制极为困难, 尤其针对简单α,β-不饱和酯底物, 相关催化体系长期未能实现突破.
近日, 中国科学院上海有机化学研究所殷亮联合薛小松、孟繁柯[7], 首次实现简单α,β-不饱和酯的高对映选择性催化共轭烯丙基化反应(Scheme 2). 该工作以商品化烯丙基硼酸酯为亲核试剂, 以一价铜为金属催化剂, 使用含酚羟基的大位阻手性氮杂卡宾配体, 精准调控反应路径, 温和条件下实现了优异的区域选择性 (>20∶1, 1,4-加成vs. 1,2-加成)与高对映选择性.
底物拓展表明, 该体系具有广谱适用性: 芳环上邻、间、对位取代基及不同电性基团均能良好兼容, 产率与对映选择性不受显著影响; 烷基、内炔、醚、硅醚、酯、烷基氯、磺酰胺等官能团均可耐受, 以高对映选择性得到目标产物. 反应可顺利进行克级规模制备, 展现出良好的合成实用性. 作者通过衍生化转化确定产物绝对构型, 并对β-烯丙基羰基产物开展烯烃复分解、Heck反应、三氟甲基化、硼化-氧化、环化等多样性转化, 充分展示了产物的合成应用潜力.
机理研究揭示, 该反应遵循独特的可逆氧化加成/铜(Ⅲ)中间体π-烯丙基异构化/3,3'-烯丙基-烯丙基还原消除路径, 区别于传统镍、钯催化体系[8-10]; 密度泛函理论(DFT)计算阐明了羟基氮杂卡宾配体与锂离子协同作用下高区域选择性与对映选择性的起源.
该方法已成功应用于石蒜碱、α-石蒜烷、Colomitide A三种生物活性天然产物的高效不对称形式合成(Scheme 3). 与文献方法相比, 新策略以商用不饱和酯为原料, 通过关键催化烯丙基化步骤, 快速构建通用手性中间体, 显著缩短合成路线、提升总产率, 并减少柱层析分离步骤, 为手性天然产物与药物分子的高效合成提供了全新的模块化工具.
该工作不仅攻克了简单α,β-不饱和酯不对称共轭烯丙基化的长期难题, 更建立了兼具普适性、实用性与机理新颖性的催化新体系, 为手性β-烯丙基羰基化合物的高效构建与天然产物全合成提供了重要新思路.
(Cheng, F.)