硝基芳烃是一类重要的有机化合物, 在塑料、炸药、染料、工业化学品和药物中都有应用[1](图1). 例如, 硝基呋喃和硝基咪唑化合物可作为抗菌药物. 硝基芳烃还可作为胺类、酰胺类及杂环化合物的多功能中间体[2], 在多种反应中发挥重要作用. 因此, 探索硝基芳烃的合成方法是有机化学中一个重要的课题.
工业上最广泛的芳烃硝化策略是“混合酸”法[3], 该方法需要使用过量的硝酸和浓硫酸, 原位生成活性亲电物质(${\text{NO}}_{2}^{+}$). 由于其反应条件苛刻, 存在选择性差及官能团耐受性有限等缺陷. 近年来, 随着研究的发展, 合成硝基化合物的方法也在不断进步, 旨在开发高实用性和区域选择性的C—H键硝化策略. 其中NaNO3[4]、NaNO2[5]、AgNO3[6]、Fe(NO3)3•9H2O[7]及亚硝酸叔丁酯(TBN)[8]等作为硝化试剂已被广泛应用. 而TBN作为一种新型的绿色硝化试剂, 凭借价格低廉、反应条件温和及反应活性高等优势, 得到了广泛关注. 常见的利用TBN作为硝化试剂实现芳烃C(sp2)—H硝化反应的方法可分为两类(Scheme 1, a): 第一类是直接使用TBN和合适的溶剂得到目标产物[9], 但这类反应需要进行底物预官能团化或者需要使用特定类型的反应底物(比如酚类化合物、芳香族磺酰胺、咪唑并吡啶等), 其中含有缺电子基团的芳烃较难实现硝基化; 第二类是使用氧化剂、TBN和过渡金属催化剂实现反应[10], 但这类反应大多需要芳烃中有特定的导向基团和金属配位以活化底物, 极大地限制了底物适用范围. 另外, 反应对含吸电子基团芳烃不耐受. 总体来说, 缺电子芳烃的硝化反应较困难, 报道较少, 目前只有以Fe(NO3)3•9H2O作为硝基 源[7b,7e], 可以实现缺电子芳烃的硝化反应. 本研究中, 我们预计使芳烃底物先经过单电子氧化形成芳基自由基阳离子中间体, 继而与硝基自由基或亚硝酸根负离子反应, 得到硝化产物, 实现了芳烃C(sp2)—H的硝化反应(Scheme 1, b). 该方法一方面无需过渡金属活化底物, 打破导向基团的限制, 把底物拓展为普通类型的芳烃; 另一方面, 通过芳基自由基阳离子中间体, 不仅可以使用TBN产生硝基自由基作为硝化试剂, 还可用亚硝酸钠这类试剂作为硝化试剂, 在同一反应体系中可用多种硝化试剂, 丰富反应的应用, 甚至拓展了适用范围.
1 结果与讨论
首先, 以对甲氧基苯甲酸甲酯(1a)作为模板底物, TBN为硝基源, Selectfluor为氧化剂, 乙腈为溶剂, 在50 ℃下经过20 h反应后(表1, Entry 1), 以12%的产率得到硝化产物2a. 接下来对氧化剂进行了筛选, 遗憾的是其他的氧化剂如N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)、K2S2O8、NH4Ce(NO3)6以及O2都无法促进反应进行(表1, Entries 2~5). 随后, 考察了反应中添加不同种类金属催化剂对产物收率的提升效果. 令人高兴的是, 当以20 mol% CuI为添加剂时, 反应的产率提高至49%. 接下来, 继续筛选了不同的铜催化剂和其他金属盐. 其中, 以Cu(MeCN)4BF4作为添加剂时, 可以82%的收率得到目标产物(表1, Entries 6~11). 硝基源对反应也有很大的影响, 当使用亚硝酸钠作为硝基源时, 产率也可以达到63%. 而使用其他的硝基源时, 基本没有产物生成(表1, Entries 12~14). 考虑到温度对反应有一定的影响, 分别升高或降低了反应温度(表1, Entries 15, 16), 结果表明二者产率相较50 ℃下都有所降低. 最后, 控制实验表明在无Selectfluor时, 硝化反应无法发生(表1, Entry 17), 表明Selectfluor是该转化得以实现的必要条件. 通过以上条件筛选, 确定最优反应条件: 3.0 equiv. Selectfluor, 2.4 equiv. TBN, 20 mol% Cu(MeCN)4BF4, MeCN为溶剂, 在50 ℃下反应20 h.
表1 反应条件优化aTable 1 Optimization of reaction conditions |
| Entry | Oxidant | Nitro source | Additive | T/℃ | Yieldb/% |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Selectfluor | TBN | — | 50 | 12 |
| 2 | NFSI | TBN | — | 50 | 0 |
| 3 | K2S2O8 | TBN | — | 50 | 0 |
| 4 | NH4Ce(NO3)6 | TBN | — | 50 | 0 |
| 5 | O2 | TBN | — | 50 | 0 |
| 6 | Selectfluor | TBN | CuI | 50 | 49 |
| 7 | Selectfluor | TBN | Cu(OAc)2•H2O | 50 | 53 |
| 8 | Selectfluor | TBN | Cu(MeCN)4BF4 | 50 | 82 (82)c |
| 9 | Selectfluor | TBN | Fe(acac)3 | 50 | 9 |
| 10 | Selectfluor | TBN | NiI2 | 50 | 58 |
| 11 | Selectfluor | TBN | AlCl3 | 50 | 6 |
| 12 | Selectfluor | NaNO2 | Cu(MeCN)4BF4 | 50 | 63 |
| 13 | Selectfluor | Cu(NO3)2•3H2O | Cu(MeCN)4BF4 | 50 | 0 |
| 14 | Selectfluor | t-BuNNO2 | Cu(MeCN)4BF4 | 50 | 0 |
| 15 | Selectfluor | TBN | Cu(MeCN)4BF4 | 30 | 38 |
| 16 | Selectfluor | TBN | Cu(MeCN)4BF4 | 60 | 66 |
| 17 | — | TBN | Cu(MeCN)4BF4 | 50 | 0 |
a Standard conditions: 1a (0.3 mmol, 1.0 equiv.), oxidant (3.0 equiv.), nitro source (2.4 equiv.), additive (20 mol%), MeCN (3 mL), reaction time (20 h). b The yield was determined by crude 1H NMR using 1,1,2,2-tetrachloroethane as internal standard. c Isolated yield. |
在最佳反应条件下, 对硝化反应底物适用性进行了研究, 实验结果如表2所示. 首先考察了各种富电子芳烃化合物在该反应体系中的适用性. 当富电子苯环上的取代基为酯基、氰基或卤素等吸电子基团时, 反应能以中等至良好的收率得到硝化产物(2a~2r), 尤其是苯环对位含有强吸电子基团氰基和硝基时, 也能分别以95%和52%的分离收率得到产物2b和2l. 整体看来, 1,2-二取代型的芳烃反应产率低于1,4-二取代型的芳烃. 其中, 1f和1n的硝化产物中存在区域选择性问题, 主要反应是芳环上供电子基团的对位发生硝化. 1m和1o的反应中虽未发现区域选择性问题, 但是反应活性较低, 尽管延长反应时间, 反应产率依旧在40%左右, 还有大量原料剩余. 另外, 尽管硝化产物2a和2r在结构上无较大差别, 但产率相差较大, 可能是因为乙氧基的空间位阻更大, 会降低邻位硝化反应的活性. 这一规律在2c和2q的对比中也可以看出. 大多数已报道的体系无法对缺电子芳烃实现硝化反应[5a-5c,8a,8d,8f], 让我们高兴的是, 当底物为缺电子芳烃(苯乙酮、苯甲腈等)时, 反应依然能够进行, 并以14%~56%的产率获得产物(2s~2z). 不过反应的产率明显比富电子芳烃作为底物时要低. 当然, 我们还尝试了一些其它缺电子芳烃, 比如氟苯、硝基苯或三氟甲基苯等, 这些底物无法得到任何硝化产物. 另外, 杂环化合物在反应体系中同样表现出不错的反应活性(2aa~2af), 其中硫杂环和氮杂环类底物能以28%~93%的分离收率得到硝化产物, 这充分体现了该反应体系良好的底物适用性.
表2 底物拓展aTable 2 Scope of the substrates |
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a Reaction conditions: 1 (0.3 mmol, 1.0 equiv.), Selectfluor (3.0 equiv.), nitro source (2.4 equiv.), Cu(MeCN)4BF4 (20 mol%), MeCN (0.1 mol/L), reaction time (20 h), 50 ℃. Isolated yields by silica gel column chromatography. b TBN as the nitro source. c NaNO2 as the nitro source. |
为了进一步探究该体系的适用范围, 我们对复杂分子进行了尝试, 令人满意的是, 反应能以25%~85%的产率得到产物(表3, 2ag~2am). 其中药物分子氯贝丁酯和非诺贝特分别以47%和60%的产率得到硝化产物2ag和2ah; 生长调节剂吡丙醚能以25%的收率得到产物2ai; 而作为除草剂使用的氰氟草酯和解草啶也能分别以85%和74%的收率得到2aj和2ak. 此外, 葡萄糖苷衍生物虽然生成的硝化产物产率较低, 但仍能顺利发生反应, 得到产物2al和2am.
表3 复杂分子底物拓展aTable 3 Scope of the complex molecules |
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a Reaction conditions: 1 (0.3 mmol, 1.0 equiv.), Selectfluor (3.0 equiv.), TBN (2.4 equiv.), Cu(MeCN)4BF4 (20 mol%), MeCN (0.1 mol/L), reaction time (20 h), 50 ℃. Isolated yields by silica gel column chromatography. |
接下来, 尝试了克级放大量实验, 进一步考察该反应体系的应用性. 当反应底物1b的用量增加至10 mmol (1.3 g)时, 该反应能以97%的分离收率得到目的产物2b, 表明该反应适用于大量制备硝基化合物(Scheme 2, a). 当药物分子1ah的用量增加至4 mmol (1.4 g), 反应仍能顺利进行, 并以50%的分离收率得到产物2ah (Scheme 2, b), 证明该反应在复杂分子硝化反应上具有潜在的应用价值.
为了进一步探究反应机理, 进行了相关的实验(Scheme 3). 在上述反应条件下, 以1a为反应底物, 加入1 equiv.的自由基捕获剂四甲基哌啶氧化物(TEMPO)时, 硝化产率由原来的82%降低至18%; 同样, 当加入1 equiv.的另一种自由基捕获试剂二丁基羟基甲苯(BHT)时, 硝化反应也无法发生, 几乎全是未反应的芳烃原料(Scheme 3, a). 该结果表明反应过程有可能涉及自由基机理. TBN作为芳烃硝化试剂的典型机理是先热分解生成一氧化氮自由基[8a,11], 然后该自由基被氧化生成硝基自由基, 进而参与硝化反应. 尝试了在氮气氛围中进行反应的对比实验(Scheme 3, b), 当以TBN作为硝基源时, 硝化产物2a的产率降低至40%. 这一结果符合上述机理过程, 说明空气的存在会促进硝基自由基的形成. 当以NaNO2为硝基源在氮气氛围中反应时, 2a的产率并没有明显变化, 所以NaNO2在此反应中是以亚硝基阴离子的状态存在, 并参与反应. 此外, 在氧气的气氛下, 使用TBN或NaNO2为硝基源时, 反应产率相比于在空气中, 并无明显变化(Scheme 3, c). 为了验证我们最初的推测, 即芳烃在该体系中会形成芳基自由基阳离子中间体, 在无硝化试剂的条件下, 以4-吡唑甲酸乙酯为亲核试剂尝试捕获实验[12], 成功分离得到产率为52%的产物M (Scheme 3, d). 为了进一步考察铜催化剂在反应中的作用, 在上述反应中只加入Cu(MeCN)4BF4、Selectfluor或CuCl2时(Scheme 3, e), 都未能得到产物M, 反应几乎全为芳烃原料. 这些结果表明芳基自由基阳离子中间体的形成需要Selectfluor与铜催化剂共同存在.
基于上述机理实验结果以及文献报道[11b,13], 特别是Lectka等[14]于2014年发表的一篇机理研究, 揭示了Selectfluor可与CuI发生单电子转移, 得到氮自由基阳离子中间体(TEDA2+•)和CuII. 已有多篇文献报道, TEDA2+•可以作为单电子氧化剂[13]. 我们认为该体系可能的反应过程是: 首先Selectfluor与CuI经历单电子转移过程, 同时离去一个氟离子, 得到氮自由基阳离子中间体TEDA2+•和CuII, 芳烃底物1与TEDA2+•经历单电子转移形成中间体A和芳基自由基阳离子B, 当使用TBN作为硝基源时, TBN会产生硝基自由基, 与B发生作用, 生成中间体C, 最后经去质子化得到硝基化合物2; 当使用NaNO2作为硝基源时, 亚硝酸根与B反应得到自由基中间体D, 后经氧化得到中间体C, 再脱质子得到产物2 (Scheme 4). 由于铜在反应体系中只加了催化量, 推测反应体系中的还原性物种, 比如中间体A或氧化氮自由基(NO•)[15]将二价铜CuII还原为CuI, 实现了铜的催化循环.
2 结论
开发了一种芳烃C(sp2)—H在温和的条件下直接硝化的方法. 该方法使用TBN或者NaNO2作为硝基源, 廉价的过渡金属铜(I)作为催化剂, 芳烃底物中无需导向基团, 且反应具有较好的官能团容忍性, 可以兼容酯基、氰基和乙酰基等. 除了富电子芳烃, 该体系还适用于一些反应活性较低的缺电子芳烃. 另外, 该方法也可以用于一些复杂分子的直接硝化反应, 为硝化研究提供了一条新的反应路径.
3 实验部分
3.1 仪器与试剂
1H NMR、13C NMR和19F NMR使用JEOL 400 MHz核磁共振仪测定, 内标为四甲基硅烷(TMS), 使用的溶剂为氘代氯仿或氘代二甲基亚砜; 高分辨质谱(HRMS)采用Waters Xevo G2QTOF/UPLC测定; 熔点测定采用北京众信恒通科技有限公司生产的精密显微熔点测定仪X-6E; 紫外分析光谱采用的是WFH-204B的手提式紫外分析仪; 反应发生装置为力辰科技制造的油浴锅. 柱层析硅胶(200~300目)购自青岛海洋化工有限公司. 使用的石油醚、乙酸乙酯及乙醇等溶剂来自于上海泰坦科技股份有限公司; 其他试剂均为分析纯或化学纯, 未经纯化直接使用.
3.2 化合物2a~2am的合成
在空气气氛下, 将芳烃类化合物1 (0.3 mmol, 1.0 equiv.)、Selectfluor (0.9 mmol, 3.0 equiv.)、硝化试剂(0.72 mmol, 2.4 equiv.)和Cu(MeCN)4BF4 (0.06 mmol, 20 mol%)加入到装有磁性搅拌子的25 mL反应管中, 再加入溶剂乙腈(3 mL), 并塞上玻璃塞, 随后放入50 ℃的油浴锅中反应20 h, 用薄层色谱(TLC)板监测反应. 反应结束后, 加入10 mL水淬灭反应, 然后将所有液体转入分液漏斗中, 用乙酸乙酯萃取(10 mL×3). 合并有机相, 并用无水硫酸钠进行干燥, 过滤, 再通过减压蒸馏得到粗产品, 用柱层析对粗产物进行纯化(洗脱剂: 石油醚/乙酸乙酯, V∶V=20∶1), 得到最终的目标产物2a~2am.
4-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(2a)[16]: 白色固体, 产率82%. m.p. 111~112 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.50 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.92 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 165.0, 156.2, 139.4, 135.5, 127.4, 122.6, 113.2, 57.0, 52.6.
4-甲氧基-3-硝基苯甲腈(2b)[17]: 白色固体, 产率95%. m.p. 150~151 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 156.0, 139.7, 137.8, 129.8, 116.9, 114.5, 104.3, 57.2.
4-甲氧基-3-硝基苯乙酮(2c)[17]: 黄色固体, 产率85%. m.p. 101~102 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.43 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 194.9, 156.3, 139.3, 134.1, 129.7, 126.4, 113.4, 57.0, 26.5.
4-氟-2-硝基苯甲醚(2d): 黄色固体, 产率80%. m.p. 62~63 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.59 (dd, J=3.2, 7.7 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J=3.2, 7.3, 9.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=4.3, 9.3Hz, 1H), 3.94 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 156.5, 154.0, 149.7, 139.2, 121.5, 120.9, 115.4, 113.9, 113.6, 112.8, 57.1, 56.9; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －121.0; HRMS (ESI) calcd for C7H7FNO3 [M+H]+ 172.0404, found 172.0400.
4-氯-2-硝基苯甲醚(2e)[18]: 白色固体, 产率86%. m.p. 97~98 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 151.8, 139.8, 134.1, 125.7, 125.4, 114.9, 56.9.
2-碘-4-硝基苯甲醚(2f)[19]: 白色固体, 产率60%. m.p. 96~98 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.67 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=2.7, 9.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 163.1, 142.0, 135.3, 125.8, 109.7, 85.3, 57.2.
2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲醚(2g)[20]: 黄色液体, 产率91%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.76 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.43 (ddt, J=0.9, 3.0, 9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 151.8, 141.3, 139.3, 127.3, 121.7, 119.3, 114.6, 57.0; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －58.6.
4-甲氧基-3-硝基三氟甲基苯(2h)[21]: 黄色液体, 产率51%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.82~7.79 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 155.3, 139.3, 131.1, 124.5, 123.6, 123.5, 123.5, 123.4, 123.1, 122.8, 121.8, 114.0, 57.0; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －61.9.
4-甲氧基-3-硝基二苯甲酮(2i): 白色固体, 产率96%. m.p. 103~104 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.31 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.77~7.73 (m, 2H), 7.65~7.59 (m, 1H), 7.51 (dd, J=8.4, 7.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.06 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 193.6, 156.0, 139.2, 136.9, 136.0, 133.0, 129.8, 128.7, 128.0, 113.3, 57.0; HRMS (ESI) calcd for C14H12NO4 [M+H]+ 258.0761, found 258.0768.
1,2-二甲氧基-4,5-二硝基苯(2j)[22]: 黄色固体, 产率68%. m.p. 129~131 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34 (s, 2H), 4.02 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 152.0, 136.8, 107.1, 57.2.
2-溴-1-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1-乙酮(2k)[23]: 白色固体, 产率54%. m.p. 80~81℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.47 (q, J=2.2 Hz, 1H), 8.29~8.15 (m, 1H), 7.23~7.17 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.06 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 188.6, 156.9, 139.6, 134.9, 127.0, 126.4, 113.7, 57.1, 29.8.
2,4-二硝基苯甲醚(2l)[17]: 白色固体, 产率52%. m.p. 86~87 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.76 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=9.3, 2.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 157.4, 140.3, 138.9, 129.3, 122.1, 113.7, 57.6.
2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(2m)[24]: 白色固体, 产率40%. m.p. 100~101 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.71 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.37 (dd, J=9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.93 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 164.6, 163.7, 140.7, 129.0, 127.9, 120.5, 112.1, 56.9, 52.7.
2-甲氧基-5-硝基苯甲腈(2n)[23]: 白色固体, 产率39%. m.p. 129~130 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.49~ 8.44 (m, 2H), 7.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 165.4, 141.1, 130.2, 129.9, 114.2, 111.6, 103.0, 57.3.
1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙酮(2o): 白色固体, 产率41%. m.p. 96~97 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.60 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.63 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 197.4, 163.1, 141.4, 128.9, 128.5, 126.6, 112.0, 56.7, 31.7; HRMS (ESI) calcd for C9H10NO4 [M+H]+ 196.0604, found 196.0610.
2,4-二硝基苯甲醚(2p)[17]: 白色固体, 产率40%. m.p. 86~87 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.75 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=9.3, 2.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 157.4, 140.3, 139.0, 129.2, 122.0, 113.7, 57.6.
1-(4-乙氧基-3-硝基苯基)乙烷-1-酮(2q): 白色固体, 产率40%. m.p. 67~68 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.26 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.51 (t, J=7.0 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 195.0, 155.7, 139.5, 133.9, 129.4, 126.3, 114.1, 66.0, 26.4, 14.5; HRMS (ESI) calcd for C10H12NO4 [M+H]+ 210.0761, found 210.0755.
4-乙氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(2r)[25]: 浅黄色固体, 产率41%. m.p. 119~120 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.46 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.24 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.49 (t, J=7.0 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ:165.1, 155.6, 139.6, 135.2, 127.2, 122.3, 113.9, 65.9, 52.5, 14.5.
3-硝基苯乙酮(2s)[7b]: 浅黄色固体, 产率51%. m.p. 78~79 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.77 (t, J=2.0 Hz, 1H), 8.42 (ddd, J=8.1, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 8.29 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.9 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 195.8, 148.5, 138.3, 133.9, 130.0, 127.5, 123.3, 26.8.
2-甲基-1-(3-硝基苯基)丙烷-1-酮(2t)[7b]: 浅黄色固体, 产率56%. m.p. 40~41 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.76 (s, 1H), 8.41 (ddd, J=8.2, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 8.28 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.58 (hept, J=6.8 Hz, 1H), 1.25 (d, J=6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 202.3, 148.6, 137.5, 134.1, 130.0, 127.2, 123.3, 35.9, 19.0.
2,2-二甲基-1-(3-硝基苯基)丙酮(2u)[7b,26]: 浅黄色固体, 产率40%. m.p. 45~46 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.54 (t, J=2.0 Hz, 1H), 8.33 (ddd, J=8.1, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 8.00 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J=8.0 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 206.9, 147.9, 139.8, 133.8, 129.5, 125.5, 122.9, 44.5, 27.9.
3-硝基二苯甲酮(2v)[7b]: 浅黄色固体, 产率39%. m.p. 97~98 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.62 (t, J=2.0 Hz, 1H), 8.45 (ddd, J=8.2, 2.3 1.2 Hz, 1H), 8.14 (dt, J=7.7,1.4Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.71 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.6 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 194.3, 148.2, 139.1, 136.3, 135.5, 133.5, 130.1, 129.8, 128.8, 126.8, 124.8.
2-溴-3'-硝基苯乙酮(2w)[7b]: 浅黄色固体, 产率32%. m.p. 96~98 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.80 (s, 1H), 8.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 189.5, 148.6, 135.2, 134.6, 130.3, 128.2, 123.9, 30.1.
1-氯甲基-3-硝基苯甲酸酯(2x): 无色液体, 产率23%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.91 (t, J=2.0 Hz, 1H), 8.48 (dt, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 8.41 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 162.8, 148.4, 135.7, 130.5, 130.1, 128.4, 125.1, 69.6; HRMS (ESI) calcd for C8H7ClNO4 [M+H]+ 216.0058, found 216.0054.
3-硝基苯甲酸甲酯(2y)[7b]: 白色固体, 产率30%. m.p. 80~81 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.87 (t, J=2.0 Hz, 1H), 8.43~8.35 (m, 2H), 7.66 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 165.1, 148.4, 135.4, 131.9, 129.7, 127.5, 124.7, 52.9.
3-硝基苯甲腈(2z)[7b]: 浅黄色固体, 产率14%. m.p. 114~115 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (t, J=1.9 Hz, 1H), 8.48 (ddd, J=8.4, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 8.01 (dt, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.75 (t, J=8.0 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 148.3, 137.7, 130.8, 127.7, 127.3, 116.7, 114.2.
4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯(2aa)[22]: 黄色液体, 产率40%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.45 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 161.0, 148.3, 134.8, 132.2, 127.4, 53.1.
2-乙酰基-4-硝基噻吩(2ab)[17]: 浅黄色固体, 产率29%. m.p. 129~130 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.5 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 189.8, 148.4, 145.0, 133.6, 126.0, 26.5.
2-氰基-4-硝基噻吩(2ac): 白色固体, 产率67%. m.p. 103~105 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.51 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.14(d, J=1.5 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 148.2, 132.5, 131.9, 112.1, 111.9; HRMS (ESI) calcd for C5H3N2O2S [M+H]+ 154.9910, found: 154.9913.
2-(3-硝基苯基)嘧啶(2ad)[7b]: 浅黄色固体, 产率93%. m.p. 148~150 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.33 (t, J=2.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J=4.9 Hz, 2H), 8.80 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 8.33 (ddd, J=8.2, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 7.67 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J=4.9 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 162.6, 157.6, 148.9, 139.5, 133.9, 129.7, 125.3, 123.3, 120.2.
2-(3-硝基苯基)吡啶(2ae)[7b]: 浅黄色固体, 产率34%. m.p. 70~72 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.86 (t, J=2.0 Hz, 1H), 8.74 (dt, J=4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.37 (ddd, J=7.8, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.26 (ddd, J=8.2, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.85~7.80 (m, 2H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J=6.1, 4.8, 2.5 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 154.9, 150.1, 148.9, 141.1, 137.3, 132.8, 129.8, 123.7, 123.4, 121.9, 120.7.
4-(3-硝基苯基)吡啶(2af)[27]: 黄色固体, 产率28%. m.p. 106~107 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.77~ 8.71 (m, 2H), 8.51 (t, J=2.0 Hz, 1H), 8.31 (ddd, J=8.2,2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J=7.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.60~7.52 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 150.8, 149.0, 146.0, 140.0, 133.0, 130.3, 123.9, 122.1, 121.7.
2-(4-氯-2-硝基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(2ag)[22]: 黄色液体, 产率47%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.74 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 173.3, 147.6, 143.2, 132.9, 127.2, 125.2, 121.4, 82.1, 62.0, 25.1, 14.1.
2-(4-(4-氯苯甲酰基)-2-硝基苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯(2ah)[22]: 黄色液体, 产率60%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.18 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57~7.44 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.10 (p, J=6.3 Hz, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 192.3, 172.2, 152.5, 141.7, 139.5, 135.1, 134.3, 131.2, 130.1, 129.1, 127.4, 118.3, 82.2, 70.0, 25.3, 21.6.
2-((1-(2-硝基-4-苯氧基苯氧基)丙烷-2-基)氧基)吡啶(2ai)[7e]: 黄色液体, 产率25%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.12 (ddd, J=0.8, 2.0, 5.0 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J=2.0, 7.1, 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.42~7.29 (m, 2H), 7.19 (dd, J=2.8, 9.1 Hz, 1H), 7.17~7.08 (m, 2H), 7.01~6.93 (m, 2H), 6.86 (ddd, J=1.0, 5.1, 7.1 Hz, 1H), 6.71 (dt, J=0.9, 8.3 Hz, 1H), 5.58 (dtd, J=5.1, 6.4, 11.5 Hz, 1H), 4.33 (ddd, J=5.0, 9.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=5.2, 9.8 Hz, 1H), 1.50 (d, J=6.5 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 163.0, 156.9, 150.4, 148.3, 146.8, 140.3, 138.9, 130.1, 124.8, 124.0, 118.7, 117.1, 116.8, 115.9, 111.7, 72.6, 68.9, 17.1.
2-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)-2-硝基苯氧基)丙酸丁酯(2aj): 黄色液体, 产率85%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.50~7.44 (m, 2H), 7.40 (dt, J=8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.04~6.97 (m, 2H), 4.80 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.19~4.06 (m, 2H), 1.64 (dd, J=6.9, 1.1 Hz, 3H), 1.61~1.51 (m, 2H), 1.31~1.22 (m, 2H), 0.86 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 170.9, 154.2, 151.7, 148.7, 148.5, 148.4, 148.2, 140.9, 129.7, 124.4, 121.4, 121.3, 121.2, 121.1, 120.4, 118.0, 117.3, 116.2, 116.2, 108.2, 108.1, 75.2, 65.6, 30.5, 19.0, 18.4, 13.6; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －127.8; HRMS (ESI) calcd for C20H20FN2O6 [M+H]+ 403.1300, found 403.1301.
4,6-二氯-2-(3-硝基苯基)嘧啶(2ak)[28]: 白色固体, 产率74%. m.p. 130~132 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 8.96~8.92 (m, 1H), 8.67 (dt, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.45 (ddd, J=8.2, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (t, J=8.0 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ: 162.8, 162.4, 148.8, 136.5, 134.7, 131.5, 127.3, 123.0, 121.4.
(2R,3S,4S,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(2al)[7e]: 黄色液体, 产率33%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.58 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.49~5.43 (m, 2H), 5.10 (dd, J=10.5, 3.4 Hz, 1H), 4.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.07 (td, J=6.3, 1.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.08 (d, J=5.8 Hz, 6H), 2.01 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 170.7, 170.3, 170.1, 169.4, 149.7, 149.4, 139.4, 124.1, 114.8, 114.2, 100.2, 71.6, 70.8, 68.5, 67.0, 61.8, 57.1, 20.8, 20.7, 20.7, 20.6.
(2R,3S,4S,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(2am)[29]: 黄色液体, 产率36%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.27~8.19 (m, 2H), 7.24~7.16 (m, 2H), 5.84 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.68 (dd, J=10.3, 9.4 Hz, 1H), 5.17 (dd, J=10.3, 9.4 Hz, 1H), 5.07 (dd, J=10.3, 3.6 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=12.5, 4.7 Hz, 1H), 4.07~3.99 (m, 2H), 2.06 (d, J=3.3 Hz, 6H), 2.04 (d, J=2.1 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 170.5, 170.3, 170.2, 169.6, 160.7, 143.2, 126.0, 116.6, 94.2, 70.2, 69.7, 68.7, 68.0, 61.4, 20.8, 20.7, 20.7, 20.7.
3.3 化合物M的合成
在空气气氛下, 将化合物1a (0.3 mmol, 1.0 equiv.)、Selectfluor (0.9 mmol, 3.0 equiv.)、Cu(MeCN)4BF4 (0.06 mmol, 20 mol%)和4-吡唑甲酸乙酯(0.72 mmol, 2.4 equiv.)加入到装有磁性搅拌子的25 mL反应管中, 再加入溶剂乙腈(3 mL)并塞上玻璃塞, 随后放入50 ℃的油浴锅中反应20 h. 加入10 mL水淬灭反应, 然后将所有液体转入分液漏斗中, 用乙酸乙酯萃取(10 mL×3), 合并有机相, 并用无水硫酸钠进行干燥, 过滤, 再通过减压蒸馏去除溶剂, 残余物经硅胶柱(200~300目)纯化(洗脱剂: 石油醚/乙酸乙酯, V∶V=20∶1), 以52%的收率得到纯产物1-(2-甲氧基-5-甲氧羰基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(M), 白色固体. m.p. 141~143 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.52 (s, 1H), 8.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.34 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 166.0, 163.1, 154.8, 141.6, 135.0, 130.8, 128.6, 126.8, 123.5, 116.2, 111.9, 60.4, 56.4, 52.2, 14.5; HRMS (ESI) calcd for C15H16N2O5Na [M+Na]+ 327.0951, found 327.0945.
辅助材料(Supporting Information) 反应条件的优化, 不能反应的底物以及所有化合物的1H NMR、13C NMR和19F NMR谱图. 这些材料可以免费从本刊网站(http:// sioc-journal.cn/)上下载.
(Zhao, C.)