C—C键构筑是有机合成中最重要的基础转化之一, 也是药物、天然产物和功能材料分子快速构建的核心手段[1]. 取代反应由于形式简洁、反应模式清晰, 长期以来被广泛用于C—C和C—X键形成. 然而, 传统取代反应通常局限于离去基团所在碳原子或烯丙位[2,3], 能够在远离离去基团的位置实现成键的远程取代反应仍然发展不足. 尤其对于醇类底物而言, 羟基离去能力差、C—O键键能高, 常规取代通常需预先转化为卤代物、磺酸酯或其他活化衍生物, 不仅增加步骤, 也削弱了醇作为天然官能团的直接利用价值[4]. 因此, 如何绕过预活化步骤, 直接利用未保护醇实现远程C—C键构建是取代反应和远程官能化领域中具有挑战性的课题.
近日, 中国科学院上海有机化学研究所王鹏课题组和河南大学曹中艳课题组合作, 报道了一种镍催化未保护烯基醇与芳基硼酸的远程芳基取代反应, 实现了远离羟基位置的C—C键构筑[5]. 该反应以未保护烯基醇为原料, 在Ni(II)/β-二酮配体体系作用下, 将烯烃碳镍化、Chain Walking和β-OH消除整合于同一催化循环中[6], 从而将传统上难以直接作为离去基团的羟基转化为远程取代的终止单元, 获得多种芳基取代内烯烃(Scheme 1).
这一策略的关键并不只是实现远程迁移, 更在于选择性控制最终消除步骤. 常规中性配体体系中, Chain Walking形成的烷基镍中间体通常更倾向于发生动力学上有利的β-H消除[7], 从而生成羰基化合物; 相比之下, β-OH消除需要克服羟基离去能力差和C—O键断裂困难等问题, 因此长期以来更具挑战性. 为解决这一难题, 作者引入大位阻β-二酮配体iPracac. 该配体可以通过可逆的酮-烯醇互变异构动态调节镍中心的电子性质, 使镍催化剂呈现更强的亲氧性[8]. 增强的Ni—O相互作用能够有效活化羟基, 将原本不易离去的β-OH单元转化为可参与消除的金属活化片段, 从而促进选择性β- OH消除, 并抑制常规体系中占优势的β-H消除通道(Scheme 2). 这一配体促进的β-OH消除模式, 是该远程取代反应得以实现的核心设计.
在底物范围方面, 该反应展现出良好的普适性. 多种芳基硼酸均可顺利参与反应, 无论芳环上带有给电子基团还是吸电子基团, 均能以较高区域选择性生成目标产物. 烯基醇底物同样适用范围广泛, 由芳香醛、脂肪醛、芳香酮和脂肪酮衍生的二级或三级烯基醇均能发生远程芳基取代, 分别构建1,2-二取代、三取代乃至四取代内烯烃. 值得注意的是, 该体系对不同链长的1,n-烯基醇均具有较好适应性, 能够通过连续Chain Walking实现从近端到远端的定向迁移和取代, 体现出优异的远程官能化能力. 含杂环、缩酮、二氟和硅醚等结构单元的底物也可兼容, 进一步说明该反应在复杂分子环境中的稳定性.
作者还通过代表性复杂底物和应用合成展示了该方法的实用价值. 来源于天然产物片段、手性分子以及ABT-199药物中间体的烯基醇均能顺利转化, 说明该策略适用于复杂骨架的后期修饰. 此外, 所得烯烃产物还可通过后续异构化或氢化进一步调控结构, 用于合成香料释放剂前体以及与癌症和代谢综合征相关的生物活性分子骨架(Scheme 3). 这些结果表明, 该方法不仅拓展了醇类底物的直接转化方式, 也为多取代内烯烃的模块化合成提供了简洁路径.
综上, 王鹏和曹中艳等发展了一种配体促进的Ni(II)催化烯基醇远程芳基取代反应, 实现了未保护醇羟基参与的远程C—C键构建. 该工作最重要的创新在于通过β-二酮配体调控镍中心亲氧性, 成功将不利的β-OH消除转化为可控的关键步骤, 从而突破了β-H消除主导的传统反应模式. 该策略条件温和、无需醇预活化、底物范围广, 并可用于复杂分子和生物活性骨架的快速修饰, 为远程取代反应、Chain Walking化学以及醇类直接官能化研究提供了新的发展方向.
(Lu, Y.)