含氟官能团在药物化学中占有举足轻重的地位, 其中, CF3因其强吸电子效应、高亲脂性和优异的代谢稳定性, 引起了广泛关注[1]. 当CF3邻接酰胺单元时, 形成的α-三氟甲基酰胺结构在药物研发中极具价值[2]. 然而, 其合成却长期面临瓶颈. 传统方法往往依赖多步预官能团化的复杂底物, 而利用廉价、易得的α-溴代三氟甲基烷烃直接构建C(sp3)—N键则面临巨大挑战[3]. 挑战主要来源于三个方面: 酰胺亲核性弱, 难以直接取代碳卤键; C(sp3)—N还原消除在金属催化中因能垒高而难以发生; α-溴代三氟甲基烷烃的还原电位较低(约－2.25 V), 普通光催化剂难以实现其单电子还原.
近日, 福州大学化学学院岳会锋团队与东方理工大学理学部朱宸等[4]合作, 创新性地提出光催化卤原子转移(XAT)与镍介导的氮宾转移的协同催化体系, 成功实现了α-三氟甲基卤代烃与酰胺前体1,4,2-二噁唑-5-酮的直接酰胺化反应, 并将该策略成功应用于三组分烯烃三氟烷基化-酰胺化, 在温和的条件下制备了一系列官能团化的α-及γ-三氟甲基烷基酰胺(Scheme 1).
该催化体系具有优异的化学选择性和底物兼容性(Scheme 2). 两组分直接酰胺化中, 芳基、杂芳基、烷基取代二噁唑酮均能高效反应, 卤素、环丁基、烯基、呋喃环等敏感基团完整保留. 各类芳基、脂肪族、环烷基、杂环修饰的α-溴三氟甲基烷烃底物均可顺利转化, 氨基酯、对甲苯磺酸酯、邻苯二甲酰亚胺等在合成上的有用片段不受影响. 三组分烯烃双官能化反应体系适配富电子、缺电子芳基烯烃、杂芳基烯烃, 硅基、二乙烯基芳烃等底物可选择性单官能化。各类α-溴三氟甲基烷烃、烷基/芳基二噁唑酮均能适配该体系, 末端非活化烯烃、烷基氯等可修饰官能团均兼容于该催化体系. 此外, 作者使用一系列天然产物和药物分子衍生的底物应用于上述两类反应, 包括孕烯醇酮、香茅醇、吉非贝齐、芬布芬、异西泮、氟比洛芬、吲哚美辛、布洛芬、非诺贝特酸等, 均能以中等至良好的产率获得目标产物.
基于一系列机理研究实验结果和理论计算, 作者提出该双循环协同催化反应机理. 首先, 光催化剂活化CyNMe2得到高活性的α-氨基自由基, 该物种与α-溴三氟甲基烷烃发生卤素原子转移反应, 使其裂解生成α-三氟甲基烷基自由基. 该自由基被Ni(II)捕获形成α-三氟甲基烷基Ni(III), 或跟烯烃发生自由基加成后再与Ni(II)络合形成烷基Ni(III). 随后, 两种三价镍物种均经历歧化及单电子还原形成镍(I), 再与二噁唑酮络合、脱羧形成Ni(III)-氮宾中间体, 最后经还原消除、质子化构建C—N键得到三氟甲基烷基酰胺类产物, 并再生镍催化剂完成催化循环.
综上, 该研究突破了α-CF3位点直接构建C(sp3)—N键的长期难题, 创新融合光促进卤素原子转移与镍介导氮宾转移双催化模式, 在温和可见光条件下, 实现两类氟代酰胺高效合成. 反应规避高活性有机金属试剂, 底物普适性广、官能团兼容性好, 兼具克级制备与复杂分子后期修饰能力, 为含氟酰胺类药物中间体的模块化合成开辟新思路, 也为发展更多自由基型C(sp3)—N成键反应提供了全新设计策略.
(Cheng, F.)