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2025 , Vol. 83 >Issue 7: 725 - 754

DOI: https://doi.org/10.6023/A25020042

综述

人源亮氨酸拉链转录因子家族的功能及小分子调控研究进展

  • 杨翰明 a, b ,
  • 毕舒杨 b ,
  • 俞飚 , b, * ,
  • 房鹏飞 , b, * ,
  • 王婧 , b, *
展开
  • a 上海理工大学材料与化学学院化学系 上海 200093
  • b 中国科学院上海有机化学研究所生命过程小分子调控全国重点实验室 中国科学院大学 上海 200032

杨翰明, 就读于上海理工大学材料与化工专业, 2021级上海有机所联合培养研究生. 主要研究方向为高通量小分子药物筛选恶性皮肤癌靶向蛋白MITF抑制剂.

毕舒杨, 就读于中国科学院上海有机化学研究所, 2024 级博士研究生. 主要研究方向为转录因子MITF在皮肤恶性黑色素瘤的发生发展中作用机制探究.

俞飚, 中国科学院院士. 1995年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所, 现任上海有机化学研究所生命过程小分子调控全国重点实验室主任. 研究方向为具有重要生理活性的复杂寡糖、糖缀合物及其它天然产物的全合成、合成方法学和化学生物学, 糖基转移酶和糖苷水解酶抑制剂靶向分子发现.

房鹏飞, 2010年博士毕业于中国科学技术大学生命科学学院, 现任上海有机化学研究所研究员. 研究方向: 蛋白质合成与修饰途径的化学生物学研究, 致力于揭示诸如氨酰tRNA合成酶、糖基转移酶等多种酶类和蛋白因子的调控机制, 探索小分子抑制剂与这些生物分子间的相互作用模式, 并在此基础上设计开发新型小分子调节剂.

王婧, 2010年博士毕业于中国科学技术大学生命科学学院, 现任上海有机化学研究所研究员. 研究方向: 综合利用多种学科交叉手段, 包括结构生物学、化学生物学、细胞生物学等的研究方法, 探索重要疾病相关蛋白在生理病理过程中的分子调控机制和靶向机制, 通过高通量筛选进行靶向小分子药物研发.

收稿日期: 2025-02-15

  网络出版日期: 2025-04-01

基金资助

中国科学院战略性先导科技专项(XDB1040000)

国家自然科学基金(22322706)

国家自然科学基金(22277134)

国家自然科学基金(82441039)

收起

The Functions and Regulatory Chemicals of Human Leucine Zipper Transcription Factors (LZ TFs)

  • Hanming Yang a, b ,
  • Shuyang Bi b ,
  • Biao Yu , b, * ,
  • Pengfei Fang , b, * ,
  • Jing Wang , b, *
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  • a Department of Chemistry, School of Materials and Chemistry, University of Shanghai for Science and Technology, Shanghai 200093, China
  • b State Key Laboratory of Chemical Biology, Shanghai Institute of Organic Chemistry, University of Chinese Academy of Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200032, China
*E-mail: ;
E-mail: ;
E-mail:

Received date: 2025-02-15

  Online published: 2025-04-01

Supported by

Strategic Priority Research Program of the Chinese Academy of Sciences(XDB1040000)

National Natural Science Foundation of China(22322706)

National Natural Science Foundation of China(22277134)

National Natural Science Foundation of China(82441039)

Fold

摘要

亮氨酸拉链(Leucine zipper, LZ)是一种独特的蛋白质结构, 其标志性特点是每隔七个氨基酸嵌入一个以亮氨酸为代表的疏水氨基酸. 在人类基因组中, 已鉴定出77种具有DNA识别能力的亮氨酸拉链转录因子(Leucine zipper transcription factor, LZ TF), 包括碱性亮氨酸拉链(basic Leucine zipper, bZIP)转录因子和碱性螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链(basic Helix-Loop-Helix Leucine zipper, bHLH-LZ)转录因子. 这些转录因子通过其亮氨酸拉链区域相互结合, 形成同源或异源二聚体, 从而构建出一个复杂且广泛的转录因子交互网络和信号级联系统, 在机体的生长发育、稳态维持、外界刺激响应、疾病进程以及肿瘤发生等多个方面展现出丰富的生物学功能. 在本文中, 重点综述了在癌症发生发展过程中发挥关键作用的亮氨酸拉链转录因子, 并统计目前为止直接靶向这些转录因子的小分子抑制剂, 为转录因子小分子抑制剂的开发和疾病研究提供借鉴和参考.

关键词： 亮氨酸拉链; 转录因子; 癌症; 小分子抑制剂

本文引用格式

杨翰明 , 毕舒杨 , 俞飚 , 房鹏飞 , 王婧 . 人源亮氨酸拉链转录因子家族的功能及小分子调控研究进展[J]. 化学学报, 2025 , 83(7) : 725 -754 . DOI: 10.6023/A25020042

Abstract

Leucine zipper (LZ) is a unique protein structure characterized by the periodic insertion of a hydrophobic amino acid, typically leucine, every seven amino acids. In the human genome, 77 leucine zipper transcription factors (LZ TFs) with DNA-binding capabilities have been identified, including basic leucine zipper (bZIP) transcription factors and basic helix-loop-helix leucine zipper (bHLH-LZ) transcription factors. These transcription factors interact through their leucine zipper domains to form homodimers or heterodimers, constructing a complex and extensive network of transcription factor interactions and signal cascades. They exhibit diverse biological functions in various aspects such as growth and development, homeostasis maintenance, response to external stimuli, disease progression, and tumorigenesis. In this article, we will focus on the pivotal roles of leucine zipper transcription factors in cancer and summarize the small molecule inhibitors that directly target these transcription factors so far, to inform and reference the development of small molecule inhibitors of transcription factors and disease research.

Key words： leucine zipper; transcription factor; cancer; small molecule inhibitor

1 亮氨酸拉链转录因子的功能域

亮氨酸拉链(Leucine Zipper, LZ)是一种典型的卷曲螺旋(coiled coil)结构, 由两段平行的α-螺旋通过七肽重复序列(a-b-c-d-e-f-g)组装而成. 其核心特征是a和d位是以亮氨酸为主的疏水残基, 这种特定的排列方式使得二级结构中的疏水氨基酸残基在螺旋的一侧规律排列, 并遵循“Knobs-into-Holes”(凸起-空穴)几何模式, 一条螺旋的疏水侧链交替结合对侧螺旋的疏水侧链, 形成类似“拉链”的闭合结构. 此外, e/g位带电荷残基(如谷氨酸/赖氨酸)通过盐桥进一步稳定二聚体, 而b/c/f位多为极性小侧链(如丝氨酸)维持螺旋间氢键网络[1].
亮氨酸拉链结构域在蛋白质分子间相互作用中扮演着至关重要的角色. 它们常位于真核生物DNA结合蛋白转录因子的C末端区域, 这类转录因子被称为亮氨酸拉链转录因子(Leucine zipper transcription factor, LZ TF). 亮氨酸拉链二体的形成构筑了一个结构支架, 使得富含赖氨酸、精氨酸的碱性区域得以定位在恰当的位置, 从而促进了其与DNA的有效识别. 亮氨酸拉链转录因子在基因的转录表达过程中发挥重要作用, 广泛参与细胞增殖、凋亡调控、内质网应激反应、体内平衡维持以及疾病发生等生物学过程[2-4]. 对亮氨酸拉链转录因子结构及其功能的研究不仅有助于深入理解转录调控的分子机制, 还为相关疾病的治疗策略开发提供了潜在靶点.
基于UniProt蛋白质数据库的数据及序列比对分析[5], 人类基因组中共包含77个具有DNA识别能力的包含碱性区域(basic region)的亮氨酸拉链转录因子. 根据这些转录因子结构域组成的差异, 可以进一步将其分为两类: 一类是碱性亮氨酸拉链(basic Leucine zipper, bZIP)转录因子, 另一类是碱性螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链(basic Helix-Loop-Helix Leucine zipper, bHLH-LZ)转录因子.
在第一类bZIP转录因子的分类研究中, 我们通过UniProt网站提取了bZIP区域的氨基酸序列[5], 进一步在MEGA软件中, 采用JTT (Jones-Taylor-Thornton)模型, 并利用ML (Maximum Likelihood)机制结合NNI (Nearest-Neighbor-Interchange)进行进化树的构建(图1), 确定了6个转录因子家族类型, 分别是: (1) cAMP反应元件结合蛋白家族(cAMP-response element binding protein, CREB/ATF); (2) CCAAT/增强子结合蛋白相关家族(CCAAT/Enhancer-Binding Protein-related, CEBP- related); (3) JUN相关家族(JUN-related); (4) FOS相关家族(FOS-related); (5)帽和领碱性亮氨酸拉链家族(Cap'n'Collar basic-region Leucine zipper, CNC bZIP); (6) 肌筋膜神经性纤维肉瘤相关家族(V-maf musculoaponeurotic fibrosarcoma, MAF).
图1 人类基因组bZIP转录因子家族进化树, 由MEGA软件生成. 红色字为CREB/ATF家族. 绿色字为CEBP相关家族. 蓝色字为JUN相关家族. 紫色字为FOS相关家族. 淡紫色为CNC bZIP家族. 橙色字为MAF家族. 圆弧上黑色字为亚家族分类. 转录因子黑色字为独立分类.

Figure 1 Likelihood tree of bZIP transcription factors in the human genome, built by MEGA. CREB/ATF transcription factors in red. CEBP-related transcription factors in green. JUN-related transcription factors in blue. FOS-related transcription factors in purple. CNC bZIP transcription factors in light purple. MAF transcription factors in orange. Subfamilies are classified in black on the arc. XRP1 and CREBRF are classified independently.

值得注意的是, JUN亚家族(包括JUN、JUNB和JUND), FOS亚家族(包括FOS、FOSB、FOSL1、FOSL2), MAF家族(包括MAF、MAFA、MAFB、MAFF、MAFG、MAFK、NRL), ATF家族(包括ATF1、ATF2、ATF3、ATF4、ATF5、ATF6A、ATF6B、ATF7、BATF、BATF2、BATF3)以及JDP2 (JUN Dimerization Protein 2)在功能上的存在相关性, 在研究过程中常被归纳为激活蛋白-1(Activator Protein 1, AP-1)转录因子. 在本综述中, 我们将对AP-1转录因子的功能及其小分子调控机制进行单独讨论.
bZIP转录因子的显著特点是, 其碱性区域与亮氨酸拉链结构紧密相连, 在与DNA结合时, 会折叠成连续的α螺旋构象. 以bZIP转录因子JUN和FOS为例, 它们通过亮氨酸拉链相互作用形成二聚体复合物, 使得碱性区域能够特异性地识别并结合5'-TGACTCA-3'的DNA序列, 进而发挥转录调控作用[6](图2a, 2b).
图2 bZIP转录因子JUN和FOS的二聚体复合物; bHLH-LZ转录因子MYC和MAX的二聚体复合物. (a) JUN和FOS的二聚体结合DNA的晶体结构(PDB: 1fos)[6]. JUN的bZIP区域(252aa~315aa)由64个氨基酸构成, 其中碱性区域占28个, LZ区域占36个. FOS的bZIP区域(137aa~220aa)长度均与JUN一致. 疏水氨基酸用蓝色标注. 碱性区域直接与DNA(红色)相互作用, 识别5'-TGACTCA-3'基序. (b) JUN和FOS的碱性区域与LZ区域连接处的氨基酸构成. 蓝色标注为符合拉链性质的疏水氨基酸位点. (c) MYC和MAX的二聚体结合DNA的晶体结构(PDB: 1nkp)[7]. MYC的bHLH-LZ区域(369aa~449aa)由81个氨基酸构成, 其中碱性区域占15个, HLH区域占44个, LZ区域占22个. MAX的bHLH-LZ区域(23aa~102aa)由80个氨基酸构成, 其中碱性区域相比MYC缺少位于首位的一个疏水氨基酸, 其余长度与MYC一致. 疏水氨基酸用蓝色标注. 碱性区域直接与DNA(红色)相互作用, 识别5'-CACGTG-3'基序[7]. (d) MYC和MAX的HLH区域与LZ区域连接处的氨基酸构成. LZ区域蓝色标注为符合拉链性质的疏水氨基酸位点, HLH区域蓝色标注为疏水氨基酸. (a), (c)由pymol软件绘制. (b), (d)由MEGA软件绘制, 序列来自Uniprot.

Figure 2 Dimeric complex of the bZIP transcription factor JUN and FOS; dimeric complex of the bHLH-LZ transcription factor MYC and MAX. (a) Crystal structure of the dimer-bound DNA of JUN and FOS (PDB: 1fos)[6]. The bZIP domain (252aa~315aa) of JUN consists of 64 amino acids, of which the basic region accounts for 28 and the LZ region for 36. The length of the bZIP domain (137aa~220aa) of FOS are all consistent with JUN. Hydrophobic amino acids are labeled in blue. The basic region interacts directly with DNA (red) and recognizes the 5'-TGACTCA-3' motif. (b) Amino acid composition of the basic region of JUN and FOS at the junction with the LZ region. Hydrophobic amino acid sites consistent with zipper properties are labeled in blue. (c) Crystal structure of the dimer-bound DNA of MYC and MAX (PDB: 1nkp)[7]. The bHLH-LZ domain (369aa~449aa) of MYC consists of 81 amino acids, of which 15 are basic, 44 are HLH, and 22 are LZ regions. The bHLH-LZ region of MAX (23aa~102aa) consists of 80 amino acids, of which the basic region lacks one hydrophobic amino acid located in the first position compared to MYC, and the rest of the length is consistent with MYC. Hydrophobic amino acids are labeled in blue. The basic region interacts directly with DNA (red) and recognizes the 5'-CACGTG-3' motif. (d) Amino acid composition of the HLH region of MYC and MAX at the junction with the LZ region. The LZ region is labelled in blue as a hydrophobic amino acid site consistent with zipper properties, and the HLH region is labelled in blue as a hydrophobic amino acid pair. (a), (c) Built by pymol. (b), (d) Built by MEGA with sequences from Uniprot.

关于第二类bHLH-LZ转录因子, 依据UniProt数据库收录的氨基酸序列[5]及相关文献的补充信息, 人类基因组中共编码22个这类转录因子. 它们可被进一步细分为以下五个家族: (1)小眼畸形/转录因子E家族(Microphthalmia/transcription factor E, MiT/TFE); (2)上游刺激因子家族(Upstream stimulatory factor, USF); (3) MYC原癌基因蛋白家族(MYC proto-oncogene protein, MYC); (4) MYC相关因子X家族(MYC-associated factor X, MAX); (5) MAX二聚化蛋白家族(MAX dimerization protein, MAD). 与bZIP转录因子相比, bHLH-LZ转录因子在结构上具有一个额外的特征, 即含有一个HLH(螺旋-环-螺旋)区域, 由4个α-螺旋构成, 形成二聚体时HLH区域通过高度保守的疏水相互作用和范德华力稳定界面[8], 从而有效地促进了转录因子的二聚化过程. 例如, MYC通过其C端结构域的bHLH-LZ区域与MAX形成异二聚体复合物, 从而特异性地识别E-box DNA结合基序5'-CACGTG-3', 进而锁定并弯曲DNA, 便于转录起始(图2c, 2d)[9-10].
此外, MEGA软件进行蛋白质序列对齐分析(Alignment Protein)的结果显示(图3), 在bZIP转录因子和bHLH-LZ转录因子中, LZ区域基本保持着七肽重复序列(a-b-c-d-e-f-g)的规律, 但亮氨酸也可以被其他疏水氨基酸或极性氨基酸所替代. 例如, 在NF2L2的LZ区域中, 第546位的天冬酰胺替代了亮氨酸; 在MAFG的LZ区域中, 第101位的甲硫氨酸替代了亮氨酸. 然而, 二者的异源二聚体晶体结构及生化数据表明, 这些替代并未阻碍二聚体复合物的形成, 反而通过新引入的氢键增强了二聚体的亲和力[11]. 值得注意的是, MiT/TFE家族的LZ区域存在三个氨基酸的插入(图3), 这一特殊结构赋予了其动态的亮氨酸拉链二聚体形成特性. 这种动态结构对MiT/TFE家族内部的特异网络作用至关重要, 使得它们仅限于家族内部形成同源或异源二聚体, 而无法参与MYC-MAX-MAD二聚体网络. 当去除这一插入片段后, 该家族成员MITF的异源二聚化限制被解除, 从而能够与转录因子MAX进行组装. 这些研究揭示, 非规则的亮氨酸拉链是调节异源二聚化偏好性的一种重要机制[12].
图3 人源LZ TF的亮氨酸拉链区域的氨基酸序列, 由MEGA软件绘制, 序列来自Uniprot. 蓝色标为各自转录因子家族中, 符合LZ循环规律且最具亲和度的疏水氨基酸. 黄色标为已经确定的氨基酸插入位置. *标和红色加粗字分别表示为NF2L2和MAFG的LZ序列和特定非疏水氨基酸位置.

Figure 3 Amino acid sequence of the leucine zipper region of the human LZ TF, built by MEGA with sequences from Uniprot. The hydrophobic amino acids that conform to the LZ cycle pattern and have the highest affinity in the respective transcription factor family are labeled in blue. Identified amino acid insertion positions are labeled in yellow. *Highlighted and bolded red characters indicate the LZ sequence and specific non-hydrophobic amino acid positions for NF2L2 and MAFG, respectively.

综上, 独特的亮氨酸拉链结构赋予了每一个bZIP转录因子和bHLH-LZ转录因子特殊的二聚体形成偏好基础, 从而在细胞内部以高亲和力的方式稳定二聚体结构. 在本文中, 我们重点综述了在癌症发生发展过程中发挥关键作用的亮氨酸拉链转录因子, 并统计目前为止直接靶向这些转录因子的小分子抑制剂.

2 碱性亮氨酸拉链(basic Leucine zipper, bZIP)转录因子的功能及小分子调控

2.1 cAMP反应元件结合蛋白和激活转录因子蛋白(cAMP-Responsive Element-Binding Protein and Activating Transcription Factor, CREB/ATF)家族

2.1.1 cAMP反应元件结合蛋白(cAMP-Responsive Element-Binding Protein, CREB)亚家族

CREB亚家族成员CREB1于1987年首次被鉴定[13], 由327个氨基酸组成, 其bZIP区域位于C端, 通过碱性区域特异性地识别含有cAMP应答元件(cyclic AMP Responsive Element, CRE)的DNA序列5'-TGACG- TCA-3', 从而调控炎症[14]、DNA修复[15]、免疫反应[16]及细胞周期进展[17]等相关基因的转录. 例如, 色素沉着相关激素α-MSH (alpha Melanocyte Stimulating Hormone)诱导黑色素细胞内腺苷酸环化酶(Adenylate Cyclase)的激活, 生成cAMP激活蛋白激酶A (Protein Kinase A, PKA), 从而促进CREB1的Ser133磷酸化, p-CREB1进一步结合辅激活子CBP/p300, 促进黑色素细胞关键转录因子MITF的转录表达[18], 上调参与黑色素生物合成的基因如TYR和TRP-1的转录表达[19-20]. 在B16F10小鼠黑色素瘤细胞和斑马鱼模型中[21], CREB1信号减弱会导致MITF下调, 阻碍黑色素合成和体色素沉着[22]. 鉴于MITF是黑色素形成的关键调节因子之一, 在约20%的黑色素瘤患者中常发生扩增[23], 针对CREB1开发小分子抑制剂可有效阻断其驱动的肿瘤进展[24]. 除了磷酸化, CREB1还经历其他多种酶促修饰, 如泛素化、甲基化、糖基化和小泛素样修饰蛋白化(Small Ubiquitin-like Modifier)[25-26], 这进一步凸显了CREB1在维持细胞稳态中的重要作用.
由于CREB1需要通过bZIP区域启动转录并调控下游基因, 针对bZIP区域开发设计小分子抑制剂也可以显著抑制其功能. 2012年, Vinson团队利用bZIP泛抑制剂NSC13778[27]骨架, 基于芳基锑酸(arylstibonic acid)结构与B-DNA的磷酸基团(phosphate of B-DNA)高度相似的性质[28], 设计了一系列具有芳基锑酸结构的候选化合物. 结果表明该结构可以在DNA结合蛋白上产生多个结合位点, 有将近一半的化合物在10 μmol/L的效力下抑制CREB1、CEBPA和MITF等LZ TF结合DNA的活性, 并通过比对最终鉴定了CREB1有效抑制分子P6981[24](表1), 该化合物在电泳迁移实验(Electrophoretic Mobility Shift Assay, EMSA)实验中以5 nmol/L的浓度有效抑制CREB1与DNA的相互作用.
表1 靶向CREB1--bZIP区域的小分子抑制剂. 红色代表关键功能基团

Table 1 Small molecule inhibitors directly targeting CREB1--bZIP domain. Red represent a critical functional group

Compound Direct target/Category Mechanism

NSC13778[24,27]		 广泛的bZIP阻滞剂 抑制CREB1与DNA结合

P6981[24]		 CREB1和DNA复合物 抑制CREB1与DNA结合
此外, CREB1还包含一个激酶诱导结构域(Kinase-Inducible Domain, KID), 该结构域通过与CREB结合蛋白(CREB-Binding Protein, CBP)的KIX区域相互作用, 激活其转录活性. 2004年, Montminy团队[29]利用核磁共振筛选方法, 鉴定了能破坏KIX-KID相互作用的化合物KG-501(表2). 该化合物在荧光共振能量转移(Fluorescence Resonance Energy Transfer, FRET)实验中分别以Ki=50 μmol/L和Ki=10 μmol/L的效力抑制CBP-CREB1相互作用和CREB1的转录活性. 后续研究证明[30], KG-501能部分逆转糖蛋白Tuftelin 1对肝癌细胞增殖的促进作用. 此外, KG-501的衍生物NASTRp(表2)以更高效力破坏CBP-CREB1相互作用, 并表现出了更优的CREB1转录抑制活性, 具有广泛的抗癌作用, 还能调控细胞周期进程、自噬、内质网应激和细胞死亡等过程[31]. 2015年, Xiao团队[32]在进行溶解性和活性优化过程中, 鉴定了另一种KG-501的结构类似物666-15(表2), 可以高效抑制CREB1活性(IC50=0.081±0.04 μmol/L), 在细胞和动物水平对肿瘤细胞表现出强效的生长抑制作用, 其结构中的共轭平面萘环(conjugated planar naphthyl ring)和酚羟基(phenolic hydroxyl group)是该化合物具有良好活性的关键. 在治疗期间, 666-15不会对动物体重造成影响, 提示该化合物没有明显毒性[32].
表2 直接靶向CREB1--KID区域的小分子抑制剂. 红色代表关键功能基团

Table 2 Small molecule inhibitors directly targeting CREB1--KID domain. Red represent a critical functional group

Compound Direct target/Category Mechanism

KG-501[29,31]		 CBP-CREB1相互作用 抑制CREB1转录

NASTRp[31]		 KG-501衍生物 抑制CREB1转录

666-15[32]		 KG-501衍生物 抑制CREB1转录

2.1.2 cAMP反应元件结合蛋白3 (cAMP-Responsive Element-Binding Protein 3, CREB3)亚家族

CREB3亚家族包括五个成员: CREB3、CR3L1、CR3L2、CR3L3和CR3L4. 这些转录因子倾向于形成同源二聚体, 通过结合cAMP反应元件(cAMP Response Element, CRE)基序的DNA (5'-TGACGTCA-3')调控细胞应激反应、内质网应激反应、能量代谢及细胞分化等多种生物学过程[33-36]. CREB3亚家族在内质网应激反应中扮演重要角色[33,36-37], 尤其是在肿瘤细胞内, 由于蛋白质合成较为活跃, 常触发未折叠蛋白反应(Unfolded Protein Response, UPR)并导致内质网功能障碍[38-39]. 由于所受的具体刺激和所处的组织环境不同, 各成员在未折叠蛋白反应信号传导中的具体作用存在差异.
CREB3也称Luman, 是位于内质网腔内膜的锚定蛋白[36], 在胰岛素分泌[40]、细胞周期调节[41]、代谢控制[42]、类固醇生成[43]以及蛋白质加工[44]等多种生物学过程中发挥着至关重要的作用. 由于CREB3可以介导由内质网应激诱导的蛋白降解, 常常作为自噬的推动因子促使癌症恶化. 例如, 在头颈部鳞状细胞癌中, CREB3的激活促进了肿瘤细胞的自噬进程, 导致不良预后和癌症恶化[45]. 抑制或沉默CREB3能够减少肿瘤生长进程中的细胞自噬[46], 并激活细胞凋亡因子caspase-3, 促进细胞凋亡[47]. 例如, 在胶质母细胞瘤U251MG细胞中, 下调CREB3可抑制癌细胞的侵袭[48]. 利用白细胞介素(Interleukin, IL)-6的新型单克隆抗体tocilizumab, 可以阻断IL-6诱导的下游CREB3信号通路水平, 抑制自噬, 促进肿瘤细胞凋亡[48].
CR3L1也称OASIS (Old Astrocyte Specifically Induced Substance), 是由CR3L1基因编码的膜锚定蛋白, 在多种组织和器官中表达, 包括脑、肾、胰腺、甲状腺、前列腺、肺和心脏[49-52]. CR3L1通常存在于内质网膜中, 在内质网应激进程中, 通过膜内蛋白水解(Regulated Intramembrane Proteolysis, RIP)被切割, 释放的N端片段包含bZIP区域和转录激活域, 易位至细胞核, 进而激活靶基因表达, 调节参与蛋白质分泌、细胞外基质生成和细胞应激反应的下游基因[36,53]. 并且, CR3L1调节骨组织形成、胶原合成、成骨细胞分化和骨代谢, 在骨生成中起关键作用[54-56]. 小鼠中CR3L1的缺乏会导致骨基质中I型胶原不足, 进而引发显著的骨质减少[55]. 此外, CR3L1在乳腺癌、前列腺癌和肾细胞癌中展现出显著的抗肿瘤效果[57]. 例如, 在三阴性乳腺癌(Triple-Negative Breast Cancer, TNBC)中, CR3L1的缺失会加剧小鼠肿瘤的侵袭性[58]. 通过阿霉素(Doxorubicin)处理, 可有效激活TNBC细胞中的Site-1和Site-2蛋白酶, 促进CR3L1的水解激活, 进一步诱导CR3L1的核转位和下游细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白1A(即p21蛋白)的转录表达, 导致癌细胞周期停滞和迁移抑制[59-60].
CR3L2也称BBF2H7 (box B-binding factor 2 human homolog on chromosome 7), 在软骨、肺、脾、生殖器官和神经系统等组织中高度表达, 通过膜内蛋白水解激活多种生物学过程[37,61-62], 包括蛋白质分泌、软骨生成、囊泡运输、神经细胞分化以及抗氧化活性[63-67]. 在前列腺癌中, CR3L2的表达显著上调, 激活下游多个囊泡运输刺激因子的转录, 从而促进蛋白质运输和癌细胞生长[68-70]. 此外, CR3L2还通过RAS激酶、丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-Activated Protein Kinase, MAPK)或磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)等信号级联激活, 进而促进抗凋亡因子髓样细胞白血病1蛋白(Myeloid Cell Leukemia 1, MCL1)的转录和肿瘤细胞的存活[71]. 抑制CR3L2可以阻碍肿瘤进程, 例如, RAF激酶抑制剂索拉非尼(Sorafenib)能够阻断胶质瘤干细胞中的CR3L2激活并在小鼠模型中抑制恶性胶质瘤的生长[71-72].
CR3L3也称CREBH (Transcription factor CREB-H), 广泛参与能量代谢[73]、线粒体氧化应激[74]、动脉粥样硬化[75]、细胞生长[76]、炎症反应[77]、自噬[78]、破骨细胞生成[79]、铁代谢[80]以及蛋白质分泌[81]等多个生物学进程. 在线粒体未折叠蛋白反应(Mitochondrial Unfolded Protein Response, UPRmt)中, 激活的CR3L3能诱导线粒体未折叠蛋白反应中的调节因子、酶、伴侣蛋白以及关键转录因子ATF4和ATF5的表达, 从而维持线粒体稳态[82]. 作为代谢平衡的主要调节因子, CR3L3的多聚泛素化调节肝脏中成纤维细胞生长因子21 (Fibroblast Growth Factor 21, FGF21)的表达和肝脏能量代谢的昼夜节律[83]. 此外, FGF21可以有效缓解肝细胞癌进展, 这表明CR3L3可能通过代谢途径影响癌症的发展[84].
CR3L4也称AIbZIP (Androgen-regulated protein androgen-induced bZIP), 参与多种生物进程, 包括精子发生[85]、免疫反应[86]、细胞凋亡[87]、血管生成[88]和脂质代谢[89], 在前列腺组织、脑、胰腺、骨骼肌、小肠、肝脏、脂肪组织、胸腺等多种组织中均有表达[90-91]. 作为前列腺癌的肿瘤诊断标志物[92], CR3L4在雄激素受体信号的激活下能抑制p21蛋白的表达, 从而促进肿瘤细胞增殖[93]. 在肝癌细胞中, RHEB (Ras Homolog Enriched in Brain)作为雷帕霉素复合物靶点1 (mechanistic target of rapamycin complex 1, mTORC1)的上游激活因子, 参与细胞生长、增殖以及代谢等周期性调控[94]. CR3L4与RHEB的启动子区域结合, 显著激活mTORC1信号通路, 促进肝癌细胞增殖, 并降低癌细胞的化疗敏感性[95-96]. 通过siRNA敲低CR3L4可以显著改善TNBC从G1期到S期的转换, 有效抑制肿瘤增殖[97].
综上, CREB3亚家族在肿瘤发生发展中扮演不同角色, 通过调控下游基因表达影响癌细胞增殖、自噬、凋亡、迁移及化疗敏感性等. 所以, 针对CREB3亚家族中具有致癌作用的转录因子, 开发特异性小分子抑制剂, 可能是未来治疗相关癌症的一个重要研究方向.

2.2 CCAAT/增强子结合蛋白相关家族(CCAAT/ Enhancer-Binding Protein-related, CEBP-related)

CEBP相关家族由CEBP亚家族和PAR亚家族构成. CEBP亚家族的成员包括CEBPA、CEBPB、CEBPG、CEBPD、CEBPE和DDIT3[98-101]. 这些转录因子的长度不一, 其中CEBPA、CEBPB、CEBPD和CEBPE的长度均超过250个氨基酸, 均含有转录激活区域(Transcription Activation Domain, TAD), 能够作为激活因子发挥作用. 而CEBPG和DDIT3的长度不足170个氨基酸并且缺少TAD, 只能与其他成员形成无活性的异源二聚体来抑制基因转录(图4)[102-103]. 二聚体形成后, 其碱性区域能识别特定DNA序列5'-(A/G)TTGCG- (C/T)AA(C/T)-3', 调节靶基因的表达[104]. 尽管CEBP转录因子同属一个亚家族, 但它们的表达模式存在显著差异, 在不同的组织和器官中发挥着各自重要且独特的作用.
图4 CEBP亚家族功能域

Figure 4 CEBP subfamily functional domains

CEBPA又称C/EBP Alpha[105], 在多种组织中广泛表达, 是肝脏[106-107]、脂肪组织[108]和造血系统的重要调节因子[109]. 作为细胞增殖的抑制因子, CEBPA通过直接抑制周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-Dependent Kinase)2 (CDK2)和4 (CDK4)的相互作用, 干扰与DNA复制相关的基因表达过程, 进而诱导细胞周期停滞[110-111]. 凭借这一机制, CEBPA在肝癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、皮肤癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、宫颈鳞状细胞癌等多种恶性肿瘤中, 发挥抑癌作用[112]. CEBPA的失调会诱发多种疾病. 例如, 在造血过程中, CEBPA的失调会破坏造血干细胞的自我更新能力, 导致粒细胞发育失常[113]. 更严重的是, CEBPA的转录活性受RUNX1-ETO融合基因等致癌因子抑制, 会加剧急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia, AML)等血液系统肿瘤的发展[109,114].
CEBPB又称C/EBP Beta, 或NFIL6 (nuclear factor interleukin-6). CEBPB在多种细胞类型中均呈现高表达状态, 包括神经元细胞[115]、心肌细胞[116]和肝脏细胞[117]. 它通过调控免疫和炎症相关基因, 如白细胞介素(Interleukin, IL) IL-6、IL-4、IL-5和TNF-α (The proinflammatory cytokine tumor necrosis factor-α), 参与细胞分化调控过程[118-121]. 更为重要的是, CEBPB在癌症中展现出了广泛的致癌作用. 以TNBC为例, CEBPB结合并调控该细胞中JAK (Janus Kinase)/STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription)信号通路, 促进肿瘤的生长和侵袭[122-123]. 临床研究表明, CEBPB在卵巢癌中作为关键的预后因子, 其表达水平与患者的生存率密切相关[124]. 而沉默CEBPB可以直接抑制癌基因Enolase 1的表达, 有效阻碍结直肠癌肿瘤生长[125].
CEBPG又称C/EBP gamma, 在能量代谢[126]、细胞分化[127]和增殖[128-129]等多个生物过程中发挥着关键作用. 由于能够促进多种细胞类型的增殖, CEBPG作为一种潜在的癌症进展分子标志物, 其高水平表达与多种人类癌症的不良预后密切相关, 包括卵巢癌[130]、食管鳞状细胞癌(Esophageal Squamous Cell Carcinoma, ESCC)[131]和肺癌等[132]. 具体而言, 在ESCC中, CEBPG直接结合G1/S-特异性周期蛋白-D1 (G1/S-specific Cyclin-D1) Cyclin D1、MYC和CDK2等癌基因的增强子或启动子区域, 显著促进了ESCC细胞的增殖和迁移能力[131]. 此外, 降低CEBPG的表达可以有效抑制细胞增殖. 以小鼠模型为例, CEBPG的缺失会导致胚胎成纤维细胞与造血干细胞的增殖能力显著下降, 并加速细胞衰老[128]. 同样地, 在卵巢癌和肺癌中, CEBPG也扮演着肿瘤发展的关键调节因子角色, 敲除CEBPG能够有效抑制这些肿瘤的进展[128,130].
CEBPD又称C/EBP Delta或核因子白细胞介素- 6-beta (nuclear factor interleukin-6β, NFIL6β), 在调节细胞分化[133-134]、免疫反应[135]、炎症反应[136]和代谢[137]等多种生物学过程中发挥重要作用. 在生理状态下, 多数细胞内的CEBPD表达水平较低, 但可迅速响应糖皮质激素[138]、生长因子[139]和炎症环境中的炎症因子[140]等外部刺激并诱导激活. 在乳腺癌中, 炎症因子IL-6和缺氧诱导因子-1α (Hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α)能够激活CEBPD, 进而促使细胞表达干细胞特性和癌症恶化标志物CD44蛋白, 导致癌症干细胞的数量增多, 增强癌细胞的自我更新能力[141]. 在胶质母细胞瘤中, 炎症因子IL-1β通过激活血小板来源生长因子(Platelet-Derived Growth Factor, PDGFA)来进一步诱导CEBPD的表达, 从而促进癌细胞的增殖、侵袭、自我更新以及瘤体形成[142]. 并且, 越来越多的证据表明CEBPD作为治疗靶点的巨大潜力, 例如在宫颈癌和膀胱尿路上皮癌中, 抑制CEBPD可以增强肿瘤的化疗敏感性[143-144].
CEBPE又称C/EBP Epsilon, 主要在髓系细胞中表达, 对其分化起重要作用[145]. 例如, 缺失CEBPE的小鼠无法生成正常的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞[146]. 此外, CEBPE的失调会造成中性粒细胞特异性颗粒缺乏症(neutrophil-specific granule deficiency)、AML和急性淋巴细胞白血病等疾病[147-149].
DDIT3又称CEBP同源蛋白(CEBP homologous protein, CHOP), 由未折叠蛋白反应[150]和综合应激反应(Integrated Stress Response)[151]诱导, 广泛参与细胞炎症反应[152]、内质网应激[153]、细胞分化[154]、自噬[155]和凋亡[156]等多种生物学过程. 研究表明, DDIT3在多种类型的癌细胞中均呈激活状态, 尤其当肿瘤细胞处于缺氧环境时, DDIT3可通过激活免疫和自噬机制促进肿瘤发展[157-158]. 例如, DDIT3与ATF4协同作用, 利用未折叠蛋白反应诱导的自噬, 有助于多种癌细胞适应缺氧状态, 导致不良预后[159]. 在肝细胞癌中, 细胞增殖加剧未折叠蛋白反应并上调DDIT3表达水平, 推动细胞的异常纤维化进程, 加速肿瘤发展[160]. 此外, 通过阻断上游信号对DDIT3的激活作用, 可以有效改善小细胞肺癌的预后[161].
综上, CEBP亚家族在调节细胞生长、分化、免疫反应、炎症反应和代谢等多方面发挥关键作用, 其表达失调与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关. 通过降低CEBP亚家族的表达水平, 能够有效抑制依赖其信号的肿瘤细胞增殖, 并改善预后效果. 因此, 深入研究这类转录因子对于开发新型治疗策略具有十分重要的意义.

2.3 帽和领碱性亮氨酸拉链家族(Cap'n'Collar basic-region Leucine zipper, CNC bZIP)

BTB和CNC同源蛋白(BTB and CNC homolog, BACH) BACH1和BACH2、转录因子NF-E2 45 kDa亚基(transcription factor NF-E2 45 kDa subunit, NFE2)以及NFE2相关转录因子(Nuclear factor erythroid 2-related factor, NF2L) NF2L1、NF2L2和NF2L3, 这六个转录因子共同构成了CNC bZIP家族. 该家族通过与小MAF (Small MAF)亚家族MAFF、MAFG、MAFK形成异源二聚体来行使转录调控功能, 参与调节血红素平衡、炎症反应以及在应激信号刺激下的细胞稳态维持[162].

2.3.1 BTB和CNC同源蛋白(BTB and CNC homolog, BACH)亚家族

BACH1是一种在多种组织中广泛表达的转录因子, 通过特异性结合含有抗氧化反应元件(Antioxidant Response Element, ARE)的DNA基序, 有效抑制包括血红素加氧酶-1 (Heme Oxygenase-1, HO-1)和NADPH醌氧化还原酶1 (NADPH Quinone Oxidoreductase 1, NQO1)在内的多种氧化应激反应因子的表达[163-164]. 当BACH1高表达时, 它能够显著抑制HO-1的活性, 进而有效逆转HO-1对血管生成的促进作用[165]. 在肿瘤细胞中, BACH1的低表达会促进HO-1介导的蛋白激酶B (Protein Kinase B, PKB)和细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)致癌通路的激活, 同时诱导血红素分解产生抗凋亡分子, 加速肿瘤细胞的增殖和瘤体血管的发育[166]. 例如, 在胰腺导管腺癌中, BACH1的低表达会加剧癌细胞增殖和血管形成[167]. 而在乳腺癌中, HO-1的高表达会干扰BACH1的稳定, 加剧肿瘤增殖、转移并降低对化疗药物的敏感性[168].
相较于BACH1, BACH2的表达主要局限于B细胞和T细胞, 对免疫功能的调节起重要作用[169-171]. 其表达失调会诱发包括慢性淋巴细胞白血病(Chronic Lymphocytic Leukaemia, CLL)、肿瘤、血液病以及感染性疾病在内的多种自身免疫性疾病. 在未接受治疗的CLL患者中, 观察到CD8+ T细胞和CD4+ T细胞内BACH2的mRNA表达水平显著下降, 这增加了体液和细胞免疫缺陷, 提高免疫系统功能障碍的风险, 是CLL病理生理学的重要特征[172]. 并且, BACH2缺陷的小鼠会因调节性T细胞发育缺陷而引发致死性炎症[173]. 此外, 在肿瘤微环境中, 自然杀伤(Natural Killer, NK)细胞承担着癌症监视的重要职责. BACH2限制NK细胞的成熟和功能, 所以NK细胞中BACH2的缺失可以促进免疫活性, 从而增强对肺癌转移的免疫监视效果[174].

2.3.2 转录因子NF-E2 45kDa亚基(transcription factor NF-E2 45 kDa subunit, NFE2)亚家族

NFE2能够与所有三种小MAF亚家族即MAFF、MAFG、MAFK发生相互作用, 但其二聚化配体在不同细胞类型中存在差异[162]. 在巨核细胞中, NFE2主要与MAFG和MAFF相互作用[175], 而在红细胞中, 则通过与MAFG和MAFK二聚调控下游基因[176-177]. NFE2的表达主要局限于造血细胞, 如红细胞、巨核细胞和肥大细胞, 并在胚胎发育中发挥关键作用[178]. 具体而言, 在小鼠中, 核定位信号的缺陷会阻碍NFE2的入核, 进而导致巨核细胞血小板生成受阻和胚胎生长缺陷, 90%缺失NFE2的小鼠在新生期因出血和严重血小板减少而死亡[179-182]. NFE2的过度表达也会引发一系列病症, 如真性红细胞增多症和骨髓增殖性肿瘤, 并且这些疾病时常伴随血小板增多[183-184].
NF2L1也称NRF1, 在诸多生物学过程中发挥着至关重要的作用, 包括内质网应激反应[185]、蛋白酶体调节[186]、细胞生长调控[187]、DNA修复[187]以及脂质平衡[188]等多个方面. 尤其在蛋白酶体调节中, NF2L1掌控着几乎所有蛋白酶体亚基和相关辅助因子的转录表达, 是泛素-蛋白酶体系统的核心调节因子[186]. 当NF2L1表达水平升高时, 能显著增强蛋白酶体活性和蛋白质周转效率[189]. 此外, 由于蛋白酶体为癌细胞的快速增殖和存活提供了必要的支持, 使得NF2L1可以发挥广泛致癌作用. 研究表明, NF2L1在11种人类癌症类型中过度激活, 如头颈癌、皮肤癌及角质癌等[190]. 并且, NF2L1还能与MYC和E2F (E2F transcription factor)等致癌因子共享下游靶基因, 协同促进癌症进展[191]. 敲除NF2L1则会导致蛋白酶体活性大幅下降[192-194]. 例如, 在多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma, MM)中, 阻断NF2L1可使蛋白酶体受到不可逆的损害, 进而增强肿瘤细胞对蛋白酶体抑制剂的治疗敏感性[195]. 同样, 在TNBC中抑制NF2L1也能显著提升蛋白酶体抑制剂的治疗效果[196].
NF2L2也称NRF2, 是细胞应对外源物质和氧化应激反应的主要调控因子之一[197]. 它与小MAF亚家族形成异二聚体, 调控超过200个基因的表达, 从而在炎症反应[198]、细胞自噬[199]、代谢调控[200]、神经元发育[201]及未折叠蛋白反应[202]等生命过程中发挥核心作用, 是炎症、代谢、癌症预防和治疗等领域的重点研究对象. 在生理状态下, NF2L2的表达受到E3泛素连接酶的严格调控, 保持较低水平. 当细胞内错误折叠蛋白质积累, 导致线粒体、内质网等细胞器产生的活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)过度增加时, 多种介质和激酶会竞争抑制NF2L2与其E3连接酶配体的结合, 从而稳定并提升NF2L2的蛋白水平, 促进其转位至细胞核中, 从而促进未折叠蛋白反应(Unfolded Protein Response, UPR)相关基因的转录[199,203]. 在癌症的不同发展阶段, NF2L2的调控模式决定着其功能效应, 并影响治疗策略的选择. 在正常细胞中, NF2L2的激活有助于预防癌症的发生, 是癌症化学预防策略的重要组成部分. 动物实验证实, NF2L2通过调控下游基因的表达, 能够快速酶修饰和代谢化学致癌物, 淬灭活性氧和修复氧化损伤, 从而有效预防化学和辐射(包括电离辐射和紫外线)诱发的致癌作用[204-208]. 而在癌细胞中, 当NF2L2的负调控途径受阻或被抑制时, 会导致其过度激活, 进而通过未折叠蛋白反应机制加剧癌细胞恶化. KEAP1 (Kelch-like ECH-Associated Protein 1)作为E3泛素连接酶的一种底物适配蛋白, 在正常情况下能够促进NF2L2通过蛋白酶体途径进行降解. 然而, 一旦KEAP1失活或突变, 就会在非小细胞肺癌[209]、上皮性卵巢癌[210]、食管鳞状细胞癌[211]、头颈癌[212]、胆囊癌[213]、前列腺癌[214]和肾癌[215]等多种癌症中引起NF2L2的持续激活, 从而加剧肿瘤的恶化并增强其耐药性.
针对这一机制, 设计并开发能够恢复突变型KEAP1 (mutants KEAP1, mKEAP1)与NF2L2相互作用的小分子化合物, 成为抑制癌症进展的一种有效策略. 例如, 2023年Batist团队基于NCI OPEN化学数据库进行mKEAP1药物口袋的虚拟筛选, 发现了18种可恢复mKEAP1-NF2L2相互作用的候选化合物, 其中R13、R15和R16的效果最佳(图5), 随后通过结构-活性关系(structure-activity relationship, SAR)分析和ARE-luc荧光素酶(ARE-luciferase)实验, 发现与R15和R16结构非常接近的R13对ARE-luc活性没有显著影响, 提示R15和R16结构中的酚羟基至关重要. 此外, R15恢复NF2L2与四个KEAP1突变体(G333C、G364C、R413L和R460S)相互作用的能力不如R16, 提示R16的碳链长度对化合物活性起到重要作用[216]. 随后, 该团队进一步验证R16能有效逆转10多种不同类型突变导致的KEAP1-NF2L2相互作用减弱, 在细胞和动物水平上增强化疗药物顺铂和吉非替尼对KEAP1突变癌细胞的治疗效果. 此外, R16单独处理或R16与顺铂联用都没有额外增强药物对小鼠的毒性, 表明R16的耐受性良好[216].
图5 R13、R15和R16的化学式. 红色代表关键功能基团

Figure 5 Chemical structure of R13, R15 and R16[216]. Red represent a critical functional group

此外, 通过直接靶向NF2L2与其DNA的相互作用, 可以更直接地抑制NF2L2的激活及其致癌效应. 2016年, Biswal团队通过定量高通量筛选(quantitative high-throughput screen, qHTS)实验, 从MLSMR (Molecular Libraries Small Molecule Repository)小分子库约40万个化合物中筛选出了噻唑-吲哚啉(thiazole-indoline)系列化合物, 如qHTS筛选命中物1(表3), 进一步通过SAR分析鉴定了苯甲酰基上进行甲基替代的重要性, 即ML385(表3), 该化合物可与NF2L2的bZIP等多个结构域结合, 并以IC50=1.9 μmol/L的效力破坏NF2L2-MAFG与DNA的相互作用[217]. 此外, 在细胞和动物水平上ML385的单药及与卡铂联用可以显著抑制非小细胞肺癌H460增殖, 并且小鼠的多项药物毒性指标良好, 没有明显的毒性迹象[217]. 2017年, Zhao团队针对具有广泛抗癌功效的吡唑(pyrazole)衍生物[218]进行拓展, 利用基于HeLa细胞的NF2L2-荧光素酶系统, 进行吡唑羟肟酸(pyrazolyl hydroxamic acid)结构衍生物的高通量筛选, 鉴定出化合物4f(表3)[219], 其结构中的叔丁基和对位氯苯基是区分4f与其他低活性化合物的关键基团. 该化合物可以有效抑制NF2L2与ARE的相互作用及NF2L2的激活, 展现出显著的抗急性髓性白血病活性[219]. 2021年, DiMauro团队[220]设计了一款多肽Peptide 18(表3), 在表面等离子体共振(Surface Plasmon Resonance, SPR)实验中以显著剂量依赖性破坏NF2L2-MAFG与DNA的结合, 为NF2L2的抑制治疗提供了新思路.
表3 直接靶向NF2L2的小分子/多肽抑制剂. 红色代表关键功能基团

Table 3 Small molecule inhibitors or peptides directly targeting NF2L2. Red represent a critical functional group

Compound/Peptide Direct target/Category Mechanism

qHTS筛选命中物1		 qHTS初筛化合物 qHTS筛选的NF2L2抑制剂

ML385[217]		 NF2L2-MAFG与DNA复合物 抑制蛋白质-DNA相互作用

4f[219]		 NF2L2与ARE DNA复合物 抑制蛋白质-DNA相互作用

Peptide 18[220]		 NF2L2-MAFG与DNA复合物 抑制蛋白质-DNA相互作用
NF2L3又称NRF3, 其生理功能长期以来一直不明确, 部分原因在于NF2L3缺陷的小鼠未展现出明显的表型变化. 在人体中, NF2L3主要在胎盘中表达, 而在心脏、大脑、肺、肾、胰腺、白细胞、结肠、胸腺和脾脏等多种组织中则维持低水平表达[221]. 人类癌症基因组数据库显示, NF2L3在结直肠癌、胰腺癌等多种癌症类型中的mRNA表达量显著上调[222-223]. 并且, NF2L3还可以诱导蛋白酶体成熟蛋白(Proteasome Maturation Protein)表达, 进而降解肿瘤抑制因子p53和视网膜母细胞瘤蛋白(Retinoblastoma Protein, Rb), 加剧多种肿瘤的生长和恶性进展[224]. 此外, NF2L3介导的mTORC1异常上调也能促进肿瘤生长, 并导致多种癌症类型的不良预后. 抑制NF2L3-mTORC1通路可以有效诱导癌细胞凋亡[225].
综上, CNC bZIP家族成员在癌症、血液病及免疫相关疾病中的异常表达和功能紊乱, 凸显了它们在疾病发展进程中的关键作用. 特别是在癌症领域, CNC bZIP家族扮演着核心致癌因子的角色, 深入探究其调控机制, 从而针对性开发小分子抑制剂对于改善疾病进程至关重要.

2.4 激活蛋白1 (Activator Protein 1, AP-1)转录因子

激活蛋白1 (Activator Protein 1, AP-1)是一个由26个成员构成的转录因子复合体家族, 这些成员可细分为(1) JUN亚家族(包括JUN、JUNB和JUND); (2) FOS亚家族(包括FOS、FOSB、FOSL1、FOSL2); (3) MAF家族(包括MAF、MAFA、MAFB、MAFF、MAFG、MAFK、NRL); (4) ATF家族(包括ATF1、ATF2、ATF3、ATF4、ATF5、ATF6A、ATF6B、ATF7、BATF、BATF2、BATF3)以及JDP2 (JUN Dimerization Protein 2). 其中, JUN和FOS亚家族占据核心地位, 它们构成的AP-1二聚体能够特异性地结合位于启动子或增强子区域的TPA反应元件(TPA-Response Element, TRE)基序5'-TGA- (G/C)TCA-3'[226-227]. 由JUN亚家族和ATF家族成员组成的AP-1二聚体对cAMP应答元件(cyclic AMP Responsive Element, CRE)基序5'-TGAGCGTCA-3'展现出更高的亲和力[228]. 由于FOS亚家族和MAF家族依赖与其他AP-1转录因子形成异源二聚体发挥作用[229-230], 我们将不对其进行单独阐述.
通过形成二聚体并结合特定的DNA基序, AP-1在细胞生长、增殖、分化、存活、迁移和凋亡等一系列关键细胞过程中发挥着重要的调节作用. 而AP-1调控失常往往使宿主更易患包括癌症在内的多种疾病. 下文将分别阐述AP-1核心转录因子的生理功能、致癌途径和小分子抑制剂.

2.4.1 JUN (transcription factor JUN)亚家族

JUN和JUNB在大多数细胞中半衰期约为2 h, 这个过程受到泛素化和蛋白酶体介导的降解调控[231]. 而JUN N端激酶(JUN N-terminal Kinase, JNK)的过度激活可以上调JUN磷酸化水平, 从而促进包括恶性黑色素瘤[232]、乳腺癌[233]、肠道肿瘤细胞[234]、肺癌[235]和胶质母细胞瘤[236]在内的多种恶性肿瘤的进展和增殖. 以恶性黑色素瘤为例, MAPK-ERK信号通路的持续激活会导致JUN Ser63、Ser73、Thr91和Thr93磷酸化水平增强, 从而降低JUN的泛素化水平, 稳定其表达, 并促进cyclin D等恶性黑色素瘤常见致癌因子表达[237]. 利用siRNA敲除技术或JNK小分子抑制剂JNK-in-8, 可以有效阻断JNK对JUN的磷酸化激活, 从而在细胞和动物水平上有效抑制TNBC的增殖[238]. 此外, 直接靶向JUN也已经成为相关癌症研究的重点. 例如, 在非小细胞肺癌NCI-H1299中诱导表达DN (Dominant Negative)-JUN, 又称TAM67, 可以在细胞和动物水平上有效抑制肿瘤细胞生长[239].
此外, 越来越多的证据表明, 直接破坏JUN的二聚体形成或阻断其与DNA的相互作用, 也能展现出良好的肿瘤抑制效果. 1994年, Pfahl团队[240-242]鉴定出了特异性AP-1抑制剂SR11302(表4), 可以显著抑制AP-1的活性和AP-1依赖性肿瘤的增殖. 随后的研究验证了该化合物不会对小鼠的主要器官(包括心、脾、肺、脑、肾和肝)造成损伤, 提示小鼠对SR11302的耐受性良好[242]; 此外, 另一种首批报道的AP-1强效小分子抑制剂SP100030, 以IC50=50 nmol/L的效力抑制AP-1的转录活性[243-245]; 2003年, Suto团队[246]针对先前研究中低效化合物(inefficient compound-1, IC-1) (表4), 进行高亲脂性和较差口服性的优化. 他们通过在嘧啶的5位上引入一个带有甲氧基的融合苯基环, 设计并合成了一类不带羧酸酯功能的新型抑制剂, 其中SPC-839(表4)的活性最佳, 该化合物可以在荧光素酶实验中以IC50=8 nmol/L的效力抑制AP-1的转录活性[247], 并在同类抑制剂表现出良好的渗透性[243]; 2004年, Yang团队[248]鉴定了MLN944的作用原理, 该团队通过约束分子动力学计算(molecular dynamics calculation)得到了MLN944和DNA的复合物溶液结构(PDB: 1X95), 发现其结构中的酚嗪环(phenazine ring)可以靠近DNA的凹槽中, 诱导MLN944与DNA侧链形成特异的氢键作用, 阻碍AP-1与DNA的结合(表4). 在EMSA实验中, MLN944以50 nmol/L的浓度显著抑制JUN-FOS构成的AP-1复合物结合DNA的能力[248]; 2004年, Hirono团队[249]根据AP-1与DNA复合物的晶体结构, 设计出可以与AP-1有效结合的环肽分子Ac-CGQLDLADGC-NH2, 该环肽(CP1)第三位谷氨酰胺到第七位丙氨酸(3~7)的骨架结构与AP-1口袋形成有效相互作用, 并以IC50=8 μmol/L的效力抑制AP-1的激活; 2008年, Narita和Hirono团队[250]利用CP1(3~7)氨基酸侧链的化学和结构特征, 构建了一个用于生成FOS-AP-1非肽类小分子抑制剂的三维药理模型, 并鉴定出一种新的二苯甲酮(benzophenone)衍生物T-5224, 其结构式中红色部分(表4)可以与CP1(4~7)的骨架残基(表4)相互作用, 从而模拟CP1与AP-1的作用机制. 在荧光素酶检测中该化合物以IC50<10 μmol/L的效力抑制FOS-AP-1与DNA或JUN-AP-1与DNA的结合, 并有效抑制细胞和动物水平上的癌细胞增殖. 此外, 在大鼠和猴的动物模型中, 连续给药一个月未观察到T-5224的明显毒性[250].
表4 直接靶向AP-1转录因子的小分子抑制剂. 蓝色代表CP1(3~7)位氨基酸. 红色代表关键功能基团

Table 4 Small molecule inhibitors directly targeting AP-1 transcription factors. Blue represent amino acids at position CP1(3~7). Red represent a critical functional group

Compound Direct target Mechanism

SR11302[240]		 TRE DNA 抑制蛋白质-DNA相互作用

SP100030[244-245]		 JUN-AP-1复合物 抑制AP-1表达

IC-1[246]		 AP-1复合物 抑制AP-1表达

SPC-839[243,247]		 AP-1复合物 抑制AP-1表达

MLN944(XR5944)[248]		 JUN-AP-1 抑制蛋白质-DNA相互作用

CP1[249]		 FOS-JUN-DNA 抑制蛋白质-DNA相互作用

T-5224[250]		 FOS-JUN-DNA 抑制蛋白质-DNA相互作用
除了功能上与JUN相似, JUNB在结构上因碱性区域和LZ区域存在两个氨基酸的替换, 导致其同源二聚体的稳定性受损, 使得JUNB展现出较弱的转录活性和亮氨酸拉链的稳定性[251]. 此外, 相较于JUN, JUNB仅有Thr102/104位点被证实能被JNK磷酸化, 磷酸化位点大大减少, 这表明JNK在介导JUNB转录活性方面的效率较低[252]. 尽管如此, JUNB在疾病和癌症领域的作用依旧不可忽视. 在T细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤中, JUN和JUNB的异常上调被视为肿瘤细胞恶化的重要标志[253-255]. 单独作用的JUNB可促进血液恶性肿瘤的进展, 并对先天性和适应性免疫系统产生显著调节作用, 包括促进中性粒细胞介导的免疫过程以及Ⅰ型经典树突状细胞(cDC1)的分化和抗原呈递功能[256-258]. 此外, JUNB的异常表达还常见于多种自身免疫性疾病, 如肾透明细胞癌[259]、MM[260]和多种淋巴瘤[261-262].
JUND在多种细胞类型, 如成骨细胞[263]、角质形成细胞[264]和上皮细胞[265]的成熟或分化过程中发挥着重要作用. 尽管JUND不属于即刻反应基因, 能在正常细胞内稳定表达[266], 但是在癌症中, 与JUN和JUNB类似, 一旦JUND的负调控机制受到阻碍, 就会加剧癌症的进展. 在结直肠癌干细胞中, 去泛素化酶USP7 (Ubiquitin Specific Peptidase 7)上调可以保护JUND蛋白免受蛋白酶体介导的降解, 从而增加JUND的稳定性, 并加剧结直肠癌中的干细胞特性[267]. 此外, JUND还可以通过上调cyclin D1、Ki67和MYC等致癌因子的表达, 显著加速前列腺癌等肿瘤细胞的增殖[268]. 而通过siRNA敲低JUND的表达, 可使细胞周期阻滞于G1期从而抑制肿瘤细胞增殖[268-269].
综上, 深入研究JUN亚家族的功能、调控机制及其在疾病中的作用, 对于开发新型抗肿瘤药物和治疗自身免疫性疾病具有重要意义.

2.4.2 激活转录因子(Activating transcription factor, ATF)(1~7)家族

转录激活因子(Activating transcription factor, ATF)(1~7)家族成员包括ATF1、ATF2、ATF7、ATF6A、ATF6B、ATF3、ATF4和ATF5(图6). 尽管其功能和结构各不相同, 这些成员都可以对细胞外刺激作出反应并维持体内平衡.
图6 ATF(1~7)家族功能域

Figure 6 ATF transcription factors (1~7) functional domains

ATF1最初于恶性黑色素瘤中被发现, 其融合基因EWSR1-ATF1已被证实在多种癌症类型中发挥致癌作用[270], 涵盖原发性肺肌样肉瘤、唾液腺透明细胞癌、常规透明细胞肉瘤、胃肠道透明细胞肉瘤样肿瘤和血管瘤样纤维组织细胞瘤等[271-273]. 在正常生理条件下, ATF1与CREB1的异源二聚, 对于神经元的保护及应对细胞应激反应至关重要[274]. 激活状态的CREB1-ATF1二聚体会加剧肝癌的恶化[275]. 此外, 在淋巴瘤和鼻咽癌中常检测到ATF1过表达, 并积极参与细胞增殖和恶性转化进程[276-277]. 肝细胞生长因子和CDK3刺激, 也会导致ATF1过度激活并加剧甲状腺乳头状癌和人胶质母细胞瘤肿瘤迁移和增殖[276,278]. 然而, 抑制ATF1二聚体形成可以显著破坏CREB1-ATF1与CRE之间的相互作用, 从而阻断转录激活过程. 将抗ATF1单链抗体片段ScFv引入黑色素瘤细胞, 可降低CRE依赖性启动子激活, 弱化癌细胞异种移植模型的致瘤性和转移潜力[279]. 此外, CREB1抑制剂P6981同样表现出对ATF1的靶向抑制作用, 有效抑制透明细胞肉瘤细胞的生长(表1)[24].
ATF2作为一种关键的转录因子, 能够响应多种细胞应激信号, 如细胞生长因子或紫外线应激等, 并通过磷酸化修饰入核, 进而调控下游一系列基因的表达, 涵盖细胞应激因子、细胞周期因子和抗凋亡因子等多个方面[280-282]. 这一调控路径在癌症的抗凋亡机制中扮演着尤为重要的角色. 以胃癌细胞为例, ATF2的过表达能够激活致癌因子Cyclin D1, 从而促进肿瘤细胞从G1期到S期的转化, 显著加速肿瘤细胞的增殖过程[281]. 此外, 在人脐静脉内皮细胞中, 生长因子信号同样能够激活ATF2, 并通过与JUN形成异源二聚体, 进而诱导抗凋亡因子B细胞淋巴瘤-XL (B-cell lymphoma-extra large, Bcl-XL)的表达, 参与并影响细胞周期调控[283]. 不仅如此, ATF2还通过激活多个下游基因, 在肝癌[284]、乳腺癌[285]和肺癌[286]等多种癌细胞类型中, 显著促进肿瘤的耐药性. 为了有效抑制ATF2的活性, Ronai团队[287-288]于2002年设计了一种针对ATF2的竞争性短肽, 该短肽能有效抑制黑色素瘤细胞的生长和转移. 然而, 该抑制作用有限, 通常需要与其他激酶抑制剂联合使用才能达到理想效果. 因此, 若能实现对ATF2转录活性的有效阻断, 或许将为遏制相关癌症进展开辟新的途径.
ATF7在细胞炎症反应调控、人类长寿机制、上皮细胞稳态维持以及成人中枢神经系统中发挥重要作用[289-290]. 在非激活状态下, ATF7被组蛋白酶标记并固定在染色质上, 可通过多种细胞应激信号激活[291]. 例如, 在人真皮成纤维细胞中, 激活后的ATF7通过抑制核因子κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-κB)信号通路并增加H3K9me2 (Histone H3 Lysine 9 Dimethylation)来下调衰老相关分泌表型(Senescence-Associated Secretory Phenotype)因子, 如IL-6和IL-8, 从而抑制炎症过程, 减缓细胞衰老, 并促进长寿[291]. ATF7低表达则会导致端粒缩短并加速细胞衰老[292]. 此外, ATF7还可能通过调控炎症平衡和细胞衰老状态, 在癌症发展中扮演重要角色.
哺乳动物表达两种同源的ATF6蛋白, 即ATF6A(又称ATF6 Alpha, 含670个氨基酸)和ATF6B(又称ATF6 Beta, 含703个氨基酸). 这两种蛋白的C端锚定在内质网腔, N端面向细胞质[293-294]. 在内质网应激条件下, 它们通过蛋白酶水解作用被截短, 产生的N-ATF6A和N-ATF6B均包含约400个氨基酸的bZIP结构域[295], 且ATF6A的转录活性往往强于ATF6B, 后者可作为ATF6A的抑制因子, 在内质网应激中发挥作用[296-298]. 这些截短形式的ATF6可与XBP1形成二聚体, 共同调控下游内质网质量控制(Endoplasmic Reticulum Quality Control)相关基因的转录, 进而扩大内质网大小, 增加其蛋白折叠能力, 并促进细胞存活[299-302]. 尤其在多数肿瘤细胞中, 如头颈部鳞状癌[303]、结直肠癌[304]和卵巢癌[305]等, ATF6展现出显著的抗凋亡功能. 具体而言, 在非增殖期的鳞状细胞癌细胞中, ATF6A通过上调RHEB并激活mTOR信号通路来诱导存活[303]. 然而, 当ATF6A发生错义突变、无义突变、剪接位点突变以及单核苷酸缺失等多种突变时, 会导致内质网应激反应过程受阻, 进而构成全色盲的病理基础[306-309]. 这为相关癌症的治疗提供了新的思路, 例如, 敲除ATF6A能够有效阻断前列腺癌PC-3和DU145细胞系的未折叠蛋白反应, 并且与自噬抑制剂羟氯喹(Hydroxychloroquine)联用时, 可协同抑制肿瘤细胞的自噬、生长和转移[310].
2016年, Walter团队[311]通过对超过10万个化合物进行筛选, 鉴定了Ceapin-A1(图7), 该化合物可在DNA染色标记实验中以35.07%±18.15%的效力抑制ATF6A核易位. 利用内质网应激反应-荧光素酶(ER stress response-luciferase, ERSE-luciferase)实验进行SAR分析发现, Ceapin-A1全部四个环都是活性所必需的. 进一步对苄基侧链的环取代进行SAR分析表明, 用疏水基团在正位和对位进行取代最有利于提高活性, 最终鉴定了效果更佳的Ceapin-A7化合物[311](图7). 在ERSE- luciferase实验中, Ceapin-A7以IC50=0.59±0.17 μmol/L的效力显著抑制内质网应激反应的发生, 并有效抑制ATF6A的激活[311]. 此外, Zhao团队[312]在2023年验证了Ceapin-A7可以有效抑制ATF6A核易位, 并降低前列腺癌细胞DU145和PC-3的生长和瘤体形成能力, 且效力与siRNA敲低ATF6A相当.
图7 Ceapin-A1和Ceapin-A7化学式. 红色代表关键功能基团.

Figure 7 Chemical structure of Ceapin-A1 and Ceapin-A7[311]. Red represent a critical functional group.

ATF3作为一种应激诱导的转录因子, 可通过DNA损伤、细胞损伤和氧化应激等途径激活[313], 广泛参与免疫[314]、代谢[315]、细胞周期调控[316]及肿瘤等多种生命进程. 例如, 当免疫细胞受到应激诱导活化后, ATF3能够结合下游多个靶基因的启动子, 从而调节细胞免疫应答[317]. 研究显示, ATF3缺陷的小鼠更易感染真菌和细菌, 且会出现肝脏脂肪变性、溃疡性结肠炎等病理变化[318-320]. 此外, ATF3在胰腺[321]、肝脏[322-323]、脂肪组织[324]、下丘脑[325]和心脏[326]等多种器官和组织中发挥着关键的葡萄糖代谢调控作用. 例如在胰腺中, ATF3上调肽激素基因(如胰高血糖素)以及炎症相关基因(如TNFα、IL-1β和IL-6)的表达水平, 进而调控葡萄糖稳态[327]. 值得注意的是, ATF3在癌症发展中扮演着重要角色, 它能够促进结直肠癌[328]、胰腺癌[329]和早期乳腺癌[330]等多种癌症的进展. 例如, 以前列腺癌为例, ATF3的表达受雄激素刺激而显著上调, 进而有效促进癌症的转移[331]. 在乳腺癌上皮细胞中, 高表达的ATF3会导致乳腺癌的放射耐药和转移[332-333]. 抑制ATF3的表达可有效阻碍肿瘤的恶化进程. 例如, ATF3缺陷小鼠的乳腺癌转移效率明显降低[332], 通过siRNA敲低ATF3可有效抑制肺癌细胞A549和H1299的增殖和迁移[334]. 综上, ATF3作为治疗代谢稳态失调、免疫紊乱及癌症的靶点, 具有极高的研究价值和应用潜力.
ATF4, 与ATF3相似, 是一种应激诱导的转录因子, 在细胞中发挥着至关重要的作用. 当细胞面临铁死亡(Ferroptosis)[335]和内质网应激[336-337]等挑战时, ATF4作为核心转录因子发挥关键作用. 在内质网应激期间, ATF4的激活会诱导多个调控因子转录激活, 这些因子涉及自噬[336]、抗氧化防御[338]和细胞抗凋亡[339]等重要生物学过程. 并且, ATF4的过度激活往往对肿瘤细胞发展具有重要作用, 例如TNBC[340]、胶质母细胞瘤[341]、黑色素瘤和胰腺肿瘤[342]. 以肾细胞癌为例, 其核心致癌因子PDIA4 (protein disulfide isomerase family A, member 4)通过PERK介导的ATF4激活, 阻碍癌细胞通过铁死亡途径诱导自身凋亡, 导致不良预后[343]. 此外, ATF4在MYC激活的肿瘤细胞未折叠蛋白反应中也发挥着积极作用, 可诱导肿瘤细胞通过自噬途径增殖[344]. 敲除ATF4可以有效阻断肿瘤进展, 例如ATF4缺陷的人纤维肉瘤无法在肺部定植[345]. 此外, 在小鼠模型中, ATF4的缺失显著减缓MYC驱动的肿瘤进展[346]. 利用siRNA敲除ATF4还可显著减弱人脑胶质瘤的转移和癌细胞生长[347]. 这些发现表明, 针对ATF4设计开发特异性小分子抑制剂, 可能成为治疗ATF4依赖性肿瘤的一种有效策略.
ATF5和ATF4同属于ATF4亚家族, 两者的bZIP区域在人与鼠之间具有高度相似性[348]. 与ATF4类似, ATF5在细胞应激过程中扮演着关键角色, 可以有效应对线粒体功能障碍[349]等挑战, 并保护神经细胞[350]、视网膜神经节细胞[351]、软骨细胞[72]和胰岛β细胞[352]免受内质网应激诱导的凋亡. 作为一种多类型的抗凋亡因子, ATF5在乳腺癌[353]、肺癌[354]、恶性胶质瘤[355]和食管癌[356]等多种癌症中促进癌症恶化. 以恶性胶质瘤为例, CR3L2通过激活MAPK和PKB信号通路, 显著促进ATF5介导的抗凋亡因子MCL1活化, 从而增强恶性胶质瘤细胞的存活能力[71]. 干扰ATF5的功能会导致原发性肿瘤中的胶质瘤细胞死亡[357], 提示ATF5可能是治疗恶性胶质瘤的重要靶点. 2016年, Siegelin团队[358]利用重组肽(DN-ATF5), 成功在多种癌细胞中诱导细胞凋亡, 包括乳腺癌、胰腺癌、结肠癌及BRAF突变的黑色素瘤等; 2017年, Gao团队[359]采用仿生纳米结构技术, 对载脂蛋白E3 (Apolipoprotein E3)的高密度脂蛋白进行重构, 包裹负载ATF5 siRNA的磷酸钙核心, 促进其穿透血脑屏障, 靶向胶质母细胞瘤细胞, 加剧肿瘤细胞的凋亡.
因此, 针对ATF家族设计小分子抑制剂或拮抗性多肽, 以有效阻断该类转录因子在相关疾病中的作用, 有望成为未来相关疾病治疗研究的重点方向.

3 碱性螺旋环螺旋-亮氨酸拉链(basic Helix-Loop-Helix Leucine zipper, bHLH-LZ)转录因子功能及小分子调控

3.1 小眼畸形/转录因子E家族(Microphthalmia/transcription factor E, MiT/TFE)

该家族转录因子包括小眼畸形相关转录因子(Microphthalmia-associated transcription factor, MITF)、转录因子EB (transcription factor EB, TFEB)、转录因子EC (transcription factor EC, TFEC)和转录因子E3 (transcription factor E3, TFE3). MiT/TFE家族通过其碱性区域识别E-box基序5'-CA(N/C)-(N/G)TG-3'和M-box 基序5'-CATGTG-3', 进而调控下游基因的表达[12,360].
MITF是黑色素细胞的主要调控因子, 它控制着黑色素合成[361]、黑色素细胞周期进展[362]和分化[363]过程所必需的基因表达. 在黑色素瘤中, MITF扮演着核心癌基因的角色, 约20%的恶性黑色素瘤样本中检测到其异常扩增[364]. 并且, MITF的高表达与预后不良及临床耐药性紧密相关[365-366]. 例如, 复发黑色素瘤患者中常观察到MITF的重新表达, 这种表达驱动了对MAPK通路抑制的抵抗[367]. 抑制MITF信号通路的激活可有效减轻其致癌效应. 具体而言, 通过shRNA敲除稳定MITF的去泛素化酶USP13 (Ubiquitin Specific Peptidase 13), 可促进MITF降解并抑制黑色素瘤生长[368]. 组蛋白脱乙酰酶(Histone deacetylase, HDAC)抑制剂Panobinostat/ LBH589, Vorinostat/SAHA和Entinostat/MS275能够降低由MITF高表达引起的黑色素瘤中MAPK途径抑制剂的耐药性[367,369]. 将DN-MITF引入人黑色素瘤细胞系, 可抑制细胞增殖并增强对化疗药物的敏感性[364]. 综上所述, 越来越多的研究证实MITF是黑色素瘤治疗的重要靶点. 由于MITF的LZ区域包含三个氨基酸的插入, 这赋予LZ螺旋限制异源二聚化的扭结和超动力学的特征[370]. 其HLH-LZ区域发生单个氨基酸突变, 即可破坏MITF的转录活性[371], 并可能引发瓦登伯格综合症2A型(Waardenburg Syndrome 2A)和Tietz白化病耳聋综合征(Tietz Albinism-Deafness Syndrome)[372-373]. 鉴于MITF的高度动态性结构特点, 2023年Wang团队[371]利用MITF二聚化的光激化学发光(MITF Dimerization- Based AlphaScreen)技术, 从654,650个化合物中筛选出了小分子TT-012(表5). 该化合物以平衡解离常数KD=15.5 nmol/L的效力与MITF的bHLH-LZ区域直接相互作用, 特异性地在蛋白和细胞水平上阻断MITF的二聚化及其功能, 并在细胞及动物实验中显著抑制恶性黑色素瘤细胞的增殖和肿瘤生长. 此外, 小鼠的淋巴细胞和骨髓亚群对TT-012处理具有良好的耐受性, 其血液中谷氨酸丙酮酸转氨酶(glutamate pyruvate transaminase, GPT)和碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)的水平也没有受TT-012影响产生明显变化, 说明该化合物不会对肝脏和免疫细胞造成显著毒性[371].
表5 直接靶向MiT/TFE家族的小分子抑制剂

Table 5 Small molecule inhibitors directly targeting MiT/TFE transcription factors

Compound Direct target Mechanism

TT-012[371]		 MITF 抑制MITF二聚体形成

EO[374]		 TFEB-DNA 抑制蛋白质-DNA相互作用
TFEB是细胞自噬进程中的关键转录因子和调节因子, 通过碱性区域结合CLEAR DNA元件5'-GTCACG- TGAC-3'基序, 调节下游溶酶体相关基因的转录表达, 促进溶酶体生物发生[375-376]. TFEB最初定位于细胞质中, 在饥饿、内质网应激、线粒体损伤、金黄色葡萄球菌感染以及炎症信号等刺激下被激活并发生核转位[377-381]. 这一过程受到蛋白质-蛋白质相互作用和磷酸化作用的严格调控, 涉及mTOR[382-383]、ERK2[375]、PKB[376,384]、钙依赖磷酸酶(Calcineurin)[385]和RANKL (Receptor Activator of Nuclear factor κB Ligand)激活的PKCβ[386]等蛋白, 通过应用对应的抑制剂/激动剂可以调控TFEB的活性. 在癌细胞中, TFEB常激活细胞自噬过程, 进而促进癌细胞的生存和增殖[387]. 特别是在胰腺癌细胞中, TFEB异常升高, 通过直接结合谷氨酰胺酶(Glutaminase)基因启动子调控谷氨酰胺的代谢途径, 为癌细胞通过自噬获取营养提供支持[388-389]. 此外, 高表达的TFEB还能增强非小细胞肺癌细胞[390]、口腔鳞状细胞癌[391]、子宫内膜癌[392]和人子宫内膜基质细胞[393]的迁移能力, 并与肺癌的不良预后相关. 因此, 设计并开发针对TFEB的小分子抑制剂对于阻断高自噬状态下肿瘤细胞的恶性增殖具有重要意义. 2023年Wang团队[374]通过筛选美国食品和药物管理局(United States Food and Drug Administration, FDA)批准的药物库, 成功鉴定了EO (Eltrombopag)作为首个直接的TFEB抑制剂(表5). 该化合物以IC50=281.9 nmol/L的效力破坏TFEB与CLEAR DNA相互作用, 并在SPR实验中以KD=345.7 nmol/L的效力与TFEB的bHLH-LZ区域相互作用. 随后, 该团队利用Desmond程序进行分子动力学模拟EO的作用位点, 发现该化合物可以与TFEB的bHLH-LZ区域中多个疏水氨基酸形成疏水相互作用, 且EO结合到HLH区域的底面会引起明显的立体阻碍, 阻止DNA的进一步结合[374]. 在动物实验中, EO与化疗药物替莫唑胺(temozolomide)联用可以在原位神经胶质瘤小鼠动物模型中有效延长荷瘤小鼠的存活时间[374].

3.2 MYC原癌基因蛋白质家族(MYC proto-oncogene protein, MYC)

MYC家族包括MYC、MYCL和MYCN, 其中MYC是研究最广泛的癌基因, 其编码蛋白MYC通过与MAX异源二聚发挥功能. 据估计, 约70%的人类癌症中MYC表达失调, 且充分证据表明MYC的异常表达与肿瘤的发生和维持密切相关. 相比之下, MYCN和MYCL在癌症中的异常扩增较少, 其中MYCN在神经内分泌相关肿瘤[394-395]中会出现过表达情况, 而MYCL仅在较少样本的小细胞肺癌中表达异常[396].
MYC通过调控细胞周期、代谢、DNA复制和免疫反应等多个生物学过程, 促进癌细胞的增殖、迁移和生存[397-399]. 在大量不同种类的人类癌症研究中, 发现MYC基因扩增[400]、增强子插入突变[401]、染色体异位和染色体外的DNA扩增[402-403], 均会导致MYC过量表达, 并诱发乳腺癌、肝癌、白血病和淋巴瘤等多种癌症. 此外, 其扩增程度与食管癌[404]、卵巢癌[405]、乳腺癌[399,406]和肺癌等癌症亚型密切相关.
在细胞免疫反应方面, MYC诱导免疫抑制因子TGFβ (Transforming growth factor-β)表达, 促进巨噬细胞免疫抑制募集, 诱导癌细胞迁移[407-408]. 此外, MYC还可以通过调控PD-L1 (Programmed cell death ligand 1)、IL-23和CCL9 (Chemokine (C-C motif) ligand 9)等细胞转化因子激活肥大细胞, 抑制CD8＋T细胞和自然杀伤细胞的活性, 控制癌细胞免疫平衡, 促进肿瘤免疫逃逸[409-412]. 鉴于bHLH-LZ区域对MYC-MAX二聚体的形成至关重要, 且抑制MYC可显著抑制细胞增殖并使肿瘤消退, 使得MYC成为癌症药物开发中最具吸引力的治疗靶点之一.
1998年Nasi团队[413]鉴定了可以拮抗MYC的短肽OmoMYC, 长度为90个氨基酸, 由MYC的bHLH-LZ区域衍生而来, 与MYC相比存在四个氨基酸的突变(图8). OmoMYC可以与MYC和MAX形成异源二聚体, 并将MYC隔离在DNA结合效率低的复合物中, 从而有效阻止MYC与MAX的结合, 抑制MYC作为转录激活子的功能, 并显著抑制永生化大鼠成纤维细胞和人神经母细胞瘤的增殖[414].
图8 OmoMYC与MYC和MAX序列对比. 图中黄色标为LZ区域的疏水氨基酸, 绿色标为OmoMYC与MYC相比, 氨基酸的具体突变位置[413].

Figure 8 Comparison of OmoMYC with MYC and MAX sequences. The hydrophobic amino acids of LZ region are shown in yellow, and the specific amino acid mutation positions of OmoMYC compared to MYC are shown in green.

此外, 越来越多的研究揭示, 通过设计小分子抑制剂破坏MYC-MAX二聚体及其与DNA的相互作用, 能够有效阻断MYC的转录活性, 从而抑制多种癌症的进展. MYC调控分子的研究是近年的热点领域, 例如2003年, Prochownik团队利用MYC-MAX复合物来诱导酵母基因组中的β-半乳糖苷酶(β-galactosidase)基因启动子, 对包含1万个小分子的化合物库进行检测, 最终筛选出了7个化合物: 10074-G5、10058-F4、10074-A4、10050-C10、10031-B8、10075-G5和10009-G9(表6). 这些化合物可以结合MYC的bHLH-LZ区域, 从而抑制MYC-MAX二聚体形成[415-416]. 以10074-G5和10058-F4为例, 二者分别与MYC bHLH-LZ区域的369位天冬酰胺、370位亮氨酸、375位苯丙氨酸、376位丙氨酸和404位亮氨酸-408位的丙氨酸结合[417]. 此外, 10074-G5[418-420]和10058-F4[421-424]在后续研究中被广泛用作成熟的MYC小分子抑制剂工具, 显著抑制癌细胞增殖; 2014年, Fletcher团队[425]针对10074-G5高效化合物骨架进行官能团优化, 在苯环对位分别插入了酯基和甲基, 使其原有活性得到增强, 命名为3jc48-3(表6). 在EMSA实验中, 3jc48-3以更低的IC50=33 μmol/L有效抑制了MYC-MAX二聚体的形成, 并显著抑制了MYC依赖性肿瘤细胞的增殖[425]. 2010年, Yang团队[426]通过EMSA实验对KCB (Korea Chemical Bank)的6480种小分子进行筛选, 鉴定了KSI-3716(表6). 该化合物以IC50=0.86 μmol/L的效力抑制MYC-MAX与其共识寡核苷酸序列5'-GGAAGCAGACCACGTGGTCTGCTTCC-3'的结合. 在随后的研究中, Seo团队[427]证实KSI-3716可以在细胞和动物水平上显著抑制膀胱癌生长, 且KSI-3716治疗对小鼠的正常膀胱组织、其他主要器官和胫骨中的淋巴细胞总数没有造成明显毒性; 2014年, Janda团队[428]基于MYC与MAX相互作用的荧光偏振(Fluorescence polarization, FP)筛选, 在Kröhnke Pyridine化合物库中鉴定出小分子化合物KJ-Pyr-9(表6), 该化合物能有效抑制MYC-MAX和MAX-MAX二聚体的形成. 通过背向散射干涉测量法(Backscattering Interferometry)测得KJ-Pyr-9与MYC和MYC-MAX二聚体的解离常数分别是6.5 nmol/L和13.4 nmol/L, 但与MAX同源二聚体的结合力很弱(>1 μmol/L). 这表明, KJ-Pyr-9能够与MYC的单体结合, 并能解离完整的MYC-MAX复合物. 此外, 该化合物可以有效抑制细胞和动物水平上MYC依赖性肿瘤增殖, 且在治疗中对动物的体重没有影响[428]; 2017年, Shen团队[429]利用10058-F4作为阳性对照组, 并基于蛋白质片段互补实验(Proteinfragment Complementation Assay)的高通量筛选鉴定了sAJM589(表6), 该化合物以IC50=1.8±0.03 μmol/L的效力抑制MYC-MAX二聚体, 并显著抑制了多种MYC依赖性癌细胞系的细胞增殖. 双层干涉测量结果表明, sAJM589以剂量依赖的方式与MYC蛋白的bHLH-LZ区域结合. 此外, 该团队[429]还利用蛋白免疫印迹(Western Blot)实验证明sAJM589可以通过抑制MYC-MAX的二聚, 释放其C端的E3连接酶结合区域, 导致其被蛋白酶体降解, 促进MYC的泛素化; 2018年, Larsson团队将MYC和MAX与青色荧光蛋白(Cyan Fluorescent Protein, CFP)融合, 通过检测不同化合物作用下荧光信号强度的变化, 在NCI/DTP开放化学库的1990种化合物中成功鉴定出MYCMI-6[430](表6). 在SPR实验中, 该化合物以KD=1.6±0.5 μmol/L的效力特异性结合MYC的bHLH-LZ区域, 有效抑制了MYC-MAX二聚体的形成、MYC驱动的基因转录以及细胞和动物水平上MYC依赖性的肿瘤细胞生长, 并且小鼠对MYCMI-6的耐受性良好, 对体重只有轻微的暂时性影响[430]; 2019年, Abdulkadir团队首先利用PAINS (Pan Assay Interference compounds)过滤器[431]对ZINC数据库[432]中的3500万种化合物进行无毒性和稳定性药物初步筛选, 最终获得了包含1600万种化合物的文库. 随后, 他们进一步结合5点药效团模型(5-Point Pharmacophore Model)筛选出了MYC高效抑制剂结构支架Min9(表6)[433], 其结构类似物可以破坏MYC-MAX与DNA复合物的形成. 在后续的Min9结构优化过程中, 该团队利用携带荧光素酶的小鼠移植模型(Allografts Model)筛选出了MYCi361化合物(表6)[433]. 在FP实验中MYCi361以KD=3.2 μmol/L的效力特异性结合MYC的bHLH-LZ区域. 此外, MYCi361还能增强抗PD1免疫治疗的效果, 并展现出良好的药代动力学特性, 在细胞和动物水平上均能有效抑制MYC驱动的肿瘤生长. 然而, MYCi361处理后的小鼠主要脏器出现了脾脏白髓抑制和肝细胞肥大的现象. 为此, 该团队对MYCi361的不同取代基进行了修饰和优化, 包括中央苯酚环(central phenol ring)、对氯苄基(p-chlorobenzyl group)、双三氟甲基苯基(bis-trifluoromethylphenyl group)和吡唑分子上的三氟甲基取代基(trifluoromethyl substituent), 最终鉴定出了MYCi975(表6). 优化后的化合物在高剂量下的耐受性显著增加, 并且在FP实验中, 其活性优于MYCi361, KD=2.5 μmol/L[433]. 药效学指标证明, MYCi361和MYCi975都显示出极佳的药代动力学曲线, 具有较长的末端半衰期、较高的血浆峰值浓度和肿瘤穿透性.
表6 直接靶向MYC的小分子抑制剂. 红色代表关键功能基团

Table 6 Small molecule inhibitors directly targeting MYC. Red represent a critical functional group

Compound Direct target Mechanism

10074-G5[415-416]		 MYC;
MYC-MAX		 抑制MYC二聚体形成

3jc48-3[425]		 MYC-MAX 抑制MYC二聚体形成

10058-F4 [415-416]		 MYC;
MYC-MAX		 抑制MYC二聚体形成

10074-A4[415-416]		 MYC;
MYC-MAX		 抑制MYC二聚体形成

10050-C10[415]		 MYC;
MYC-MAX		 抑制MYC二聚体形成

10031-B8[415-416]		 MYC;
MYC-MAX		 抑制MYC二聚体形成

10075-G5[415-416]		 MYC;
MYC-MAX		 抑制MYC二聚体形成

10009-G9[415-416]		 MYC;
MYC-MAX		 抑制MYC二聚体形成

KSI-3716[426-427]		 MYC-MAX-DNA 抑制蛋白质-DNA相互作用

KJ-Pyr-9[428]		 MYC;
MYC-MAX		 抑制MYC二聚体形成

sAJM589[429]		 MYC-MAX 抑制MYC二聚体形成

MYCMI-6[430]		 MYC 抑制MYC二聚体形成

Min9[433]		 MYC 抑制MYC二聚体形成

MYCi361[433]		 MYC 抑制MYC二聚体形成

MYCi975[433]		 MYC 抑制MYC二聚体形成

NSC13728[434,437]		 MAX-MAX 稳定MAX-MAX, 降低MYC蛋白水平

KI-MS2-001[436]		 MAX-MAX 稳定MAX-MAX, 降低MYC蛋白水平

KI-MS2-008[436]		 MAX-MAX 稳定MAX-MAX, 降低MYC蛋白水平
综上, 绝大多数旨在抑制MYC转录活性的小分子抑制剂都聚焦于破坏MYC-MAX的相互作用, 而稳定MAX同源二聚体同样能够破坏MYC-MAX二聚体的稳定性, 从而间接调控MYC驱动的转录过程.
2009年, Vogt团队[434]利用虚拟配体筛选(Virtual Ligand Screening)和FRET实验鉴定了NSC13728(表6), 该化合物能够特异性地稳定MAX同源二聚体, 并在SPR实验中以IC50>50 μmol/L的效力抑制MYC-MAX异源二聚体形成和MYC介导的致癌转化和转录活性, 而对MYC-MAX异源二聚体或MAX同源二聚体的DNA结合能力无显著影响; 2019年, Koehler团队则利用小分子微阵列(Small-Molecule Microarray)技术, 对包含商业化合物、已知生物活性物质、天然产物以及DOS (Diversity-Oriented Synthesis)数据库[435]的21600个化合物进行了筛选. 随后, 他们通过双荧光素酶报告基因分析(Dual Luciferase Reporter)实验, 从初步筛选得到的117个MAX结合化合物中鉴定出了KI-MS2-001 (BRD-K19261677)(表6), 该化合物以IC50=1.98 μmol/L的效力抑制MYC转录活性[436]. 基于KI-MS2-001的结构, 团队进一步设计并优化了化合物KI-MS2-008(表6), 优化后的化合物在抑制MYC转录活性(IC50=1.28 μmol/L)、降低MYC蛋白水平以及阻碍细胞和动物水平上的肿瘤增殖表现出了更佳的效果. 根据KI-MS2-008的体内药代动力学特性, 该探针可以在24 h内从血浆中完全清除, 50%的探针仅需30 min即可被清除, 且KI-MS2-008在一周内对小鼠没有毒性影响[436].

4 总结与展望

LZ TF作为细胞调控的关键因子, 通过调控分化、增殖、侵袭、自噬、免疫响应、肿瘤微环境以及耐药性等多个方面, 在肿瘤恶化进程中发挥着广泛的促进作用. 已证实, 通过siRNA或化合物诱导的方式阻断LZ TF活性, 可有效抑制其对癌症的推动作用. 然而, 目前直接针对LZ TF的小分子抑制剂研究尚显不足, 这可能与LZ TF传统上被视为不可成药靶点有关. 值得注意的是, LZ TF需依赖其bZIP或bHLH-LZ区域形成二聚体以发挥转录活性, 因此, 针对这些区域设计小分子抑制剂被认为能直接破坏其功能. 例如Wang团队[438]在2021年揭示了bHLH-LZ转录因子TFE3在HLH-LZ结构域中的二聚化机制, 并提出了一种可能的TFE3抑制策略. 并且, 该团队在2023年, 根据晶体结构和动态光散射实验观察到USF2形成的四聚体, 验证了其环上高度保守的第271位赖氨酸参与了DNA相互作用[439]. 考虑到EO能够结合TFEB环上第271位精氨酸, 并破坏TFEB与CLEAR DNA之间的相互作用[374], 这表明环区上的碱性氨基酸可能是bHLH-LZ转录因子共同的DNA结合位点和潜在的靶向口袋, 可用于药物设计.
此外, 基于荧光的化合物筛选方法也取得了显著成效, 该方法不仅能将LZ TF的特定功能域锁定为靶标, 筛选出高特异性的化合物, 还为海量化合物库的筛选提供了高效途径. 通过对过往研究中典型化合物的结构优化, 也为相关癌症治疗提供了更优方案, 如泛抑制剂的优化和疏水基团的改良, 均显著提升了治疗效果.
在过去20年中, 众多LZ TF通过小鼠和肿瘤细胞的基因敲除验证其致病性和致癌性, 从而确定开发小分子抑制剂的方向和靶点. 随着技术的发展, CRISPR (clustered, regularly interspaced, short palindromic repeat)基因编辑技术[440], 已经可以实现对LZ TF在癌症基因组中的模型构建. 例如2023年, Guo团队[441]利用CRISPR-Cas9介导的基因组缺失, 鉴定了MYC在前列腺癌中调节三维基因组组织的作用. 2024年, Gu团队利用全基因组CRISPR-Cas9筛选, 揭示了胶质瘤扩增序列41 (Glioma Amplified Sequence 41, GAS41)通过在染色质上锚定NF2L2而介导转录调控的机制[442]. 这不仅可以为LZ TF提供更准确的基因调控路径, 也丰富了众多致癌因子靶向药物的应用前景[443-444].
基于蛋白小分子抑制剂开发的蛋白水解靶向嵌合体(Proteolysis targeting chimera, PROTAC)技术结合了小分子药物的药代动力学特性和基因敲除技术的优势[445-447], 利用PROTAC降解剂可以诱导LZ TF或其他靶蛋白泛素依赖性降解[448-449], 例如AP-1蛋白[450]、抗癌药物新靶标SHP2 (Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase-2)[451]、雌激素受体[452]等, 此外已有ARV-110、AC682等多个PROTAC降解剂进入临床研究阶段[453-454]. 2023年, Guan团队[455]鉴定了TNA-DNA-PROTAC降解剂, 其苏氨酸核酸(threose nucleic acid, TNA)部分能结合MYC-MAX二聚体, 并附加到E-box DNA序列上, 形成高亲和力、生物稳定的双价结合体, 从而特异性降解MYC-MAX. 2024年, Peng团队[456]开发了基于寡核苷酸的PROTAC, 将VHL配体与MYC相关的DNA序列连接起来, 从而实现对MYC的有效降解. 这些成果是核酸技术和靶向蛋白降解药物的一大融合, 通过形成DNA(靶蛋白)-PROTAC-E3连接酶的四元复合物诱导靶蛋白降解, 使得LZ TF的共同DNA结合位点, 可被用作构建多种癌症中针对LZ TF的分子探针工具. 此外传统小分子PROTAC降解剂为避免连接体(Linker)错误插入造成PROTAC脱靶和降解效率低下, 在设计过程中极度依赖靶蛋白配体的高效力和SAR分析[457]. 本文主要综述LZ TF众多致癌因子的高效小分子抑制剂和优化路径, 未对LZ TF的小分子PROTAC降解剂进行介绍, 但却可以为相应靶蛋白的PROTAC设计提供广泛的研究基础和配体信息库.
此外, PAR家族、MLXPL、TFEC相关癌症研究和小分子调控报道比较少, 所以我们未对这些LZ TF进行具体综述. 未来, 随着对亮氨酸拉链转录因子结构与功能研究的深入, 以及高通量筛选技术的不断进步, 将有更多高效、特异性强的癌症抑制剂或降解剂被发现和验证. 针对LZ TF特有的亮氨酸拉链区域开发小分子抑制剂或将成为未来LZ TF小分子抑制剂开发的主要方向和思路, 这将成为一种更有前景的癌症治疗策略.
(Cheng, B.)

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