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2025 , Vol. 83 >Issue 12: 1561 - 1575

DOI: https://doi.org/10.6023/A25060215

综述

跨界之桥: 铅放射性同位素驱动跨学科研究★

  • 王润泽 a ,
  • 储著银 b ,
  • 陈俊艺 c ,
  • 徐梦欣 a ,
  • 李献华 b ,
  • 刘志博 a, c, d, e, *
展开
  • a 昌平实验室 北京 102206
  • b 中国科学院地质与地球物理研究所 岩石圈演化国家重点实验室 岩石圈演化国家重点实验室 北京 100029
  • c 北京大学化学与分子工程学院 北京 100871
  • d 北京大学-清华大学生命科学联合中心 北京 100871
  • e 北京大学肿瘤医院核医学科 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室 北京 100142

★ “中国青年化学家”专辑.

王润泽, 本科毕业于北京师范大学化学学院, 2024年博士毕业于荷兰代尔夫特理工大学, 博士导师为代尔夫特理工大学核反应堆研究所Antonia Denkova教授和Hubert Wolterbeek教授, 同年加入昌平实验室进行博士后研究, 合作导师为刘志博教授. 研究方向为新型放射性核素制备, 靶向核药物研发.

储著银, 中国科学院地质与地球物理研究所研究员. 1992本科毕业于安徽大学化学系, 1995年于中国科学技术大学获应用化学硕士学位, 1998年博士毕业于中国科学院地质研究所. 1998年至今一直任职于中国科学院地质与地球物理研究所, 研究方向为同位素地球化学. 主持多项国家自然科学基金项目, 作为技术骨干参与国家重点研发计划项目, 发表EPSL和AC等Nature Index期刊论文5篇. 曾赴MIT高精度U-Pb地质年代学实验室交流访问.

陈俊艺, 北京大学化学与分子工程学院应用化学系博雅博士后, 本科毕业于南京大学化学化工学院, 2022年博士毕业于北京大学化学与分子工程学院应用化学系, 导师为刘志博教授. 负责北京大学回旋加速器平台与辐照平台的管理运行工作. 研究方向包括放射性药物与核素制备, 核技术应用.

徐梦欣, 现任昌平实验室助理研究员, 2022年博士毕业于北京大学化学与分子工程学院应用化学系, 师从刘志博教授. 2022年到2024年在北京大学从事博士后工作, 2024年加入昌平实验室. 主要研究方向为肿瘤靶向放射性药物的开发与临床转化.

李献华, 中国科学院地质与地球物理研究所研究员, 中国科学院院士. 1983年本科毕业于中国科学技术大学地球化学专业, 1988年在中国科学院地球化学研究所研究生毕业, 获博士学位. 长期从事大陆形成演化和矿产资源同位素年代学和地球化学研究及微区同位素分析新技术方法研发与应用.

刘志博, 北京大学化学与分子工程学院教授, 副院长, 应用化学系主任, 北大-清华生命科学联合中心研究员, 昌平实验室领衔科学家. 获北京市自然科学一等奖(第一完成人)、国家杰出青年基金、新基石基金会科学探索奖、九三学社全国青年科技英才等项目资助或荣誉. 2010年在南京大学获学士学位, 2014年在英属哥伦比亚大学获博士学位, 2014~2016年在美国国立卫生研究院开展博士后研究. 主要从事放射性药物、中子俘获治疗药物和核辐射驱动的物质转化研究.

收稿日期: 2025-06-12

  网络出版日期: 2025-08-19

基金资助

国家自然科学基金(22441051)

国家自然科学基金(22225603)

科技部(2021YFA1601400)

新基石科学基金会(科学探索奖)()

收起

Bridging the Gap: Lead Isotopes for Interdisciplinary Research★

  • Runze Wang a ,
  • Zhuyin Chu b ,
  • Junyi Chen c ,
  • Mengxin Xu a ,
  • Xianhua Li b ,
  • Zhibo Liu a, c, d, e, *
Expand
  • a Changping Laboratory, Beijing 102206
  • b State Key Laboratory of Lithospheric Evolution, Institute of Geology and Geophysics, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100029
  • c College of Chemistry and Molecular Engineering, Peking University, Beijing 100871
  • d Peking University-Tsinghua University Center for Life Science, Beijing 100871
  • e Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education/Beijing), Department of Nuclear Medicine, Peking University Cancer Hospital & Institute, Beijing 100142
* E-mail:

★ For the VSI “Rising Stars in Chemistry”.

Received date: 2025-06-12

  Online published: 2025-08-19

Supported by

National Natural Science Foundation of China(22441051)

National Natural Science Foundation of China(22225603)

Ministry of Science and Technology of the People's Republic of China(2021YFA1601400)

New Cornerstone Science Foundation(The XPLORER PRIZE)()

Fold

摘要

放射性铅同位素自20世纪起就被广泛用于核科学、医学、地质学和环境科学等学科的研究中, 是各学科之间交叉的重要桥梁. 近年来, 随着核医学领域的快速发展, 铅-203和铅-212在癌症的诊断和治疗上显示出了诊疗一体化的巨大潜力. 铅-202和铅-205则是同位素稀释(ID-MS)铀-铅(U-Pb)定年法中铀-铅稀释剂的重要组成部分, 被广泛应用于地质年代学研究中. 铅-210作为铀-238衰变链中的一员, 常被用于沉积物年代测定及大气气溶胶的传输和沉降过程研究以及核设施运行情况监测等. 但目前上述的多种放射性铅同位素的制备仍十分具有挑战性, 未能满足各学科发展中日益高涨的需求. 本文综述了部分放射性铅同位素在交叉学科研究中的应用进展, 重点总结并分析了放射性铅同位素的制备和纯化方法, 同时对未来关键放射性铅同位素的制备及应用进行了展望.

关键词： 放射性铅同位素; 核素制备; 分离纯化; 铅; 稀释剂

本文引用格式

王润泽 , 储著银 , 陈俊艺 , 徐梦欣 , 李献华 , 刘志博 . 跨界之桥: 铅放射性同位素驱动跨学科研究★[J]. 化学学报, 2025 , 83(12) : 1561 -1575 . DOI: 10.6023/A25060215

Abstract

Radioisotopes of lead have been extensively utilized in interdisciplinary research across nuclear science, healthcare applications, geology, and environmental science since the 20th century, serving as the interdisciplinary bridge connecting different disciplines. Due to the rapid development of nuclear medicine in recent years, the lead-203 and lead-212 radioisotopes have shown significant potential for cancer theranostics, with the ability for accurate diagnosis and effective treatment of tumor. Lead-202 and lead-205 are key components of uranium-lead spikes, which are widely applied in geochronological research on the isotope dilution mass spectrometry (ID-MS) for uranium-lead (U-Pb) dating. As a member from the decay chain of uranium-238, the behavior of lead-210 has been considered as a key mark in sediment dating, atmospheric aerosol transport phenomenon investigation and the monitoring of potential leakage of nuclear fuel from nuclear facilities. However, the production of the above-mentioned lead radioisotopes remains highly challenging, and the current supply is not able to meet the growing demands of these lead radioisotopes across various research fields. In this review, the application of a few selected lead radioisotopes in interdisciplinary research is summarized, with a focus on the production and purification methods for the lead radioisotopes. Finally, insights into prospects for the production and utilization of key radioactive lead isotopes in the future are given.

Key words： lead radioisotopes; radionuclide production; separation and purification; lead; spike

1 引言

铅元素(Pb)是在元素周期表中位于第14族(原ⅣA族)第6周期, 原子序数为82的一种金属元素. 铅是人类最早发现并利用的金属之一, 其使用历史可追溯至公元前3000年. 考古证据表明, 我国商周时期的青铜器中就发现了铅成分, 表明古人已认识到铅在改善合金流动性中的重要作用[1-2]. 在现代社会中, 铅单质及铅化合物被广泛应用于工业生产中, 是能源、建筑、化工和电子等领域不可或缺的关键材料.
如图1所示, 目前已经发现的铅同位素共有40余种(不含同质异能体). 其中自然界中广泛存在的铅同位素主要为铅-204 (204Pb)、铅-206 (206Pb)、铅-207 (207Pb)和铅-208 (208Pb)这四种丰度分别为1.4%、24.1%、22.1%和52.4%的铅同位素及少量由铀-238 (238U)、铀-235 (235U)或钍-232 (232Th)衰变产生的放射性铅同位素. 其中铅-211 (211Pb)具有36.1分钟的半衰期, 是235U衰变链中的一部分. 铅-214 (214Pb)和铅-210 (210Pb)分别具有27.06分钟和22.2年的半衰期, 存在于238U的衰变链中. 铅-212 (212Pb)的半衰期为10.6小时, 是232Th衰变链中的一员.
图1 目前已知的全部铅同位素及其半衰期或天然丰度

Figure 1 All the lead isotopes discovered so far, with the half-life or natural abundance

在稳定的铅同位素中, 208Pb的质子数82和中子数126均为幻数, 根据核壳模型可推知208Pb的原子核结构具有极强的稳定性. 事实上, 208Pb也是目前所有已知元素中最重的稳定同位素[3]. 人工同位素铅-202 (202Pb)和铅-205 (205Pb)的半衰期分别为5.25×104年和1.7×107年, 在同位素年代学应用中可视为“稳定”同位素, 常用于高精度定年研究. 除此之外, 212Pb的半衰期适中且在其衰变链中可释放出α粒子, 因此在核医学癌症治疗中具有重要的应用. 近年来, 铅-203 (203Pb)用于和212Pb组成诊疗对的相关研究成为了靶向α核药物研发领域的焦点, 目前已有多条药物研发管线进入了临床研究阶段.
本综述主要介绍了放射性铅同位素在医学以及地质学研究中的应用, 同时选取了若干种具有重要应用价值的放射性铅同位素(表1), 系统梳理了这些放射性同位素的应用发展历程及其制备纯化方法, 总结了相关领域的研究现状及所面临的挑战, 最终凝练出了目前放射性铅同位素制备研究所面临的共性关键技术瓶颈, 并讨论了可能的解决方案与前沿发展方向. 旨在为我国人工同位素制备领域的发展, 尤其是关键放射性铅同位素自主制备关键技术的突破提供参考.
表1 本综述中主要介绍的放射性铅同位素

Table 1 Lead radioisotopes mainly discussed in this review

放射性铅同位素 半衰期 衰变模式 应用领域
202Pb 5.25×104年 EC 地质年代学研究
203Pb 51.9小时 EC 核医学癌症诊断
205Pb 1.7×107年 EC 地质年代学研究
210Pb 22.2年 β－ 环境科学与地球化学研究
212Pb 10.6小时 β－ 核医学癌症治疗

2 放射性铅同位素在核医学中的应用

近年来, 核医学的蓬勃发展为癌症等重大疾病的精准诊断和治疗开辟了一条全新的路径[4-8]. 其中, 靶向核药物可特异性识别肿瘤组织内过表达的靶点, 从而将放射性核素高效地递送至肿瘤组织, 实现癌症的诊断或治疗[9-16]. 放射性核素是靶向核药物的重要组成部分[17-20]. 在铅的放射性同位素中, 203Pb和212Pb可被分别应用于癌症的诊断和治疗之中[21]. 如图2所示, 203Pb的半衰期为51.9小时, 通过电子俘获(EC)衰变至稳定的铊-203 (203Tl), 在此过程中释放出的能量为279.2 keV的γ射线(强度80.9%)可用于单光子发射计算机断层成像术(Single-Photon Emission Computed Tomography, SPECT)扫描. 212Pb的半衰期为10.6小时, 可通过β－衰变产生 铋-212(212Bi). 212Bi则可通过分支比为36%的α衰变产生铊-208(208Tl), 释放出能量为6.05 MeV的α粒子. 212Bi也可首先通过分支比为64%的β－衰变产生212Po, 再由212Po的α衰变释放出能量为8.78 MeV的α粒子. 在早期的研究中, 有研究人员探索了直接将212Bi用于制备靶向核药物的可能性[22]. 但由于212Bi的半衰期仅为1小时左右, 难以在体内实现高效的肿瘤富集. 此外, 212Bi短半衰期的特性也使核药物的实际生产和运输变得极为困难[23]. 使用212Pb作为212Bi的体内发生器(in vivo generator)可以克服212Bi半衰期短的缺点, 提高单位活度递送剂量的同时也有利于核药物的生产、运输和给药[24-26].
图2 (a) 212Pb和(b) 203Pb的衰变链

Figure 2 The decay scheme of (a) 212Pb and (b) 203Pb

考虑到203Pb和212Pb相同的化学性质, 可以分别将203Pb和212Pb标记在同一靶向分子上, 进而构建出癌症诊疗一体化的靶向核药物[27]. 利用203Pb的成像结果实现病人的筛选, 或监测其标记的分子在体内的生物分布和代谢情况, 可为212Pb给药剂量的计算提供数据支撑, 提高疗效的同时最大程度上降低核素治疗的副作用[28]. 作为继镭-223 (223Ra)和锕-225 (225Ac)之后的新一代医用α核素之一, 212Pb受到了核医学界广泛的关注. 目前已有多款基于212Pb的靶向核药物进入了临床研究阶段. 但203Pb和212Pb的供应链仍面临严峻的挑战, 制约了相关靶向核药物的研发[29-30].
下文将首先分别介绍212Pb和203Pb的制备方法, 接下来简要总结基于212Pb和203Pb的靶向核药物的研究进展.

2.1 212Pb的制备及纯化方法

212Pb无法通过回旋加速器或核反应堆辐照的方法直接获得, 一般以钍-228 (228Th)或镭-224 (224Ra)衰变子核的形式分离获得. 其中, 228Th可通过一次α衰变转化为224Ra, 224Ra则可首先通过α衰变产生氡-220 (220Rn)和钋-216 (216Po), 最终生成212Pb. 因此, 获取大量高纯度、高比活度的228Th是生产212Pb的重要前提. 228Th可以由232U的α衰变或使用高通量热中子辐照镭-226 (226Ra)靶材, 进行一系列核反应和衰变226Ra(n,γ)-227Ra(β－)227Ac(n,γ)228Ac(β－)228Th产生[31]. 但232U和226Ra的半衰期长(分别为68.9年和1600年), 可及性低, 成本高, 操作难度高且对生产场所的放射性安全防护有极高的要求. 因此, 基于上述路线的228Th生产方法目前仅能满足部分临床前和临床研究需求, 仍未能完全满足新型α靶向核药物研发以及未来市场的巨大需求[30]. 另一个可行的228Th的生产方法为从天然钍中分离出镭-228 (228Ra, 半衰期5.7年). 228Ra可通过β－衰变产生锕-228 (228Ac, 半衰期6.15小时), 通过再一次的β－衰变产生228Th. 但此方法往往需要陈化多年的“老钍”, 并且需要处理数十公斤级的硝酸钍以最终得到微居里级的228Th[32]. 近年来, 美国橡树岭国家实验室(ORNL)通过232U衰变路线和226Ra辐照路线制备了228Th. 其他机构如荷兰的高通量反应堆研究所(HFR)也通过226Ra的辐照路线实现了228Th的制备[33]. 而法国欧兰诺医药公司(OranoMed)和瑞典Thor Medical公司则基于天然钍衰变子核分离路线进行了228Th的制备.
考虑到212Pb相对较短的半衰期, 212Pb更适合以放射性核素发生器的形式供应[34]. 这可以极大程度上地避免运输过程中的212Pb活度损失, 且更易于对核药物前体分子进行212Pb放射性标记. 如图3所示, 目前主要的212Pb制备方法有以下几种: (1) 224Ra/212Pb发生器; (2)基于228Th/212Pb色谱分离的发生器和220Rn气体俘获发生器以及(3)从天然即232Th溶液中直接分离212Pb.
图3 212Pb的制备方法: (a) 228Th可通过α衰变产生224Ra, 进而产生212Pb; (b) 224Ra/212Pb发生器; (c) 228Th/212Pb发生器; (d) 228Th/220Rn/212Pb气相发生器; (e)直接从232Th中分离212Pb

Figure 3 The production approaches for 212Pb: (a) The decay scheme of 228Th to 212Pb. The daughter radionuclides of 224Ra are not shown; (b) 224Ra/212Pb generator; (c) 228Th/212Pb generator; (d) 228Th/220Rn/212Pb generator; (e) direct separation of 212Pb from natural 232Th

2.1.1 224Ra/212Pb发生器

在诸多212Pb发生器体系中, 目前最成熟且使用最广泛的是224Ra/212Pb发生器. 224Ra的半衰期为3.7天, 可通过α衰变逐步产生220Rn, 216Po和212Pb (图4a).
图4 224Ra/212Pb发生器. (a) 224Ra的衰变链; (b)常见224Ra/212Pb发生器组成示意图及淋洗方法; (c) 224Ra/212Pb的放射性平衡曲线; (d) 224Ra/212Pb发生器在10天尺度内的淋洗曲线(假定淋洗效率为100%)

Figure 4 The 224Ra/212Pb generator. (a) The decay scheme of 224Ra; (b) Schematic illustration of a 224Ra/212Pb generator including the elution method; (c) The radioactive equilibrium curve between 224Ra and 212Pb; (d) Elution profile of a 224Ra/212Pb generator over ten days assuming 100% elution efficiency

224Ra/212Pb发生器的研发最早可追溯至1982年, Zucchini等[35]设计了基于两个串联色谱柱结构的212Pb发生器. 作者首先将228Th和其衰变产生的224Ra溶解于稀盐酸, 并吸附在填有偏钛酸钠(Na2TiO3)的色谱柱中. 使用水淋洗该色谱柱可以将220Rn扩散至下方的D-50阳离子交换柱上, 实现了最高85%的212Pb淋洗效率. 但由于偏钛酸钠的辐照稳定性不足, 该发生器体系仅适用于低活度的224Ra.
为解决辐照稳定性的问题, Atcher等[36]于1988年报道了新型224Ra/212Pb发生器, 这也是目前广泛使用的224Ra/212Pb发生器的前身. 利用228Th在8 mol/L硝酸的条件下形成带负电荷的[Th(NO3)6]2－络合物而224Ra则保持＋2价离子态的特性, 可以使用AG MP-1等强阴离子交换树脂高效吸附228Th, 实现224Ra的洗脱分离[37]. 在获取高纯度224Ra后, 首先需要将硝酸的浓度稀释为1 mol/L, 再将含有至多592 MBq (16 mCi)的224Ra溶液与AG MP-50等强阳离子交换树脂在试管中混合, 将224Ra吸附至阳离子交换树脂上. 试管混匀吸附相较于直接过柱吸附可以使224Ra更均匀地吸附在树脂上, 避免224Ra不均匀分布而导致的材料辐解现象, 提高了224Ra/212Pb发生器的稳定性. 在将吸附了224Ra的AG MP-50树脂装入色谱柱前, 还需要先在柱管底部加入一定体积的AG MP-50树脂作为224Ra的防脱落保护层. 此后即可将吸附了224Ra的树脂材料缓慢地加入柱管中, 并分别用1 mol/L的盐酸和去离子水充分淋洗224Ra/212Pb发生器, 最后进行封装步骤, 完成224Ra/212Pb发生器的组装.
224Ra/212Pb发生器的淋洗也十分简便, 只需要按顺序分别将2个柱体积的2 mol/L盐酸和1个柱体积的去离子水缓慢通过发生器柱管, 即可淋洗得到212Pb产物, 淋洗效率一般大于90%, 且212Pb组份中流穿的224Ra杂质一般低于发生器淋洗时224Ra活度的万分之一. 每次淋洗发生器后, 在假定淋洗效率为100%的情况下, 224Ra与212Pb理论上可在32.4小时后重新达到瞬时衰变平衡点. 因此可以每24小时淋洗一次224Ra/212Pb发生器, 获取约为此时224Ra 75%活度的高纯度212Pb.
目前, 224Ra/212Pb发生器的主要供应机构为美国橡树岭国家实验室(ORNL), 美国北太平洋国家实验室(PNNL)和法国OranoMed公司等机构. 而我国目前尚无可以稳定供应224Ra/212Pb发生器的机构, 缺乏212Pb的自主供应能力. 224Ra/212Pb发生器为212Pb靶向核药物的研发提供了极大的助力, 但目前的224Ra/212Pb发生器结构仍有诸多需要改进之处. 受树脂材料辐照稳定性的限制, 目前一般仅能实现至多600 MBq (≈16 mCi)的224Ra装载量, 仅能供应少量病人单次的治疗剂量, 在未来难以满足临床的需求[38]. 为解决现有吸附材料辐照稳定性不足的问题, 研究人员探究了二氧化钛、氧化锆和氧化铝等无机纳米材料作为224Ra/212Pb吸附和分离材料的潜力, 并取得了一系列进展[39-40]. 但目前仍未有基于无机柱填料的224Ra/212Pb发生器规模化应用的报道.

2.1.2 228Th/212Pb发生器

除了224Ra/212Pb发生器之外, 也可以直接从228Th中分离提取212Pb.
加拿大粒子与核物理国家实验室(TRIUMF)的MacNeil等[41]报道了使用500 MeV回旋加速器轰击天然232Th生产225Ac过程中生成的228Th副产物进行的212Pb的分离(图5). 研究人员将纯化后含有9.780 MBq (0.26 mCi) 228Th的[228/232Th]ThCl4溶解于1 mol/L硝酸中, 后以2 mL/min的流速通过含有80 mg铅特异性树脂(PB resin)的固相萃取柱, 实现了212Pb从228Th、224Ra和212Bi中的分离. 最终使用1 mol/L醋酸铵(pH=7)从铅特异性树脂上淋洗得到212Pb, 淋洗效率为(69.3±4.4)%[41]. 212Pb产物具有高于99%的放射性核素纯度, 但其中含有高达24±16 mg/L的232Th等金属杂质, 难以满足高比活度标记的需求. 同一课题组后续对212Pb的纯化流程进行了改进, 增加了阴离子交换树脂提纯212Pb的步骤, 最终将232Th杂质的含量降低了84倍[42].
图5 228Th/212Pb的分离. (a) 228Th/212Pb分离装置示意图; (b)基于此装置进行228Th/212Pb分离过程中212Pb的淋洗曲线; (c)改进后的两步228Th/212Pb分离流程示意图; (d)基于改进后流程的212Pb淋洗曲线[41-42]

Figure 5 The separation of 212Pb from 228Th. (a) Schematic illustration of the 228Th/212Pb separation set-up; (b) typical 212Pb elution profile using this set-up; (c) scheme of the improved two-step 228Th/212Pb separation procedure; (d) elution profile of 212Pb using the improved procedure[41-42]

考虑到224Ra的α衰变可以产生220Rn气体, 可通过控制220Rn气体的扩散而实现高纯度212Pb的制备. 事实上, 利用220Rn气体的特性以实现228Th/212Pb的分离是早期相关研究中最常用的方法之一. Morimoto等[43]于1959年报道了228Th/212Pb的电化学分离方法. 通过向放置在阳极处的[228Th]Th(OH)4施加1500 V的电压, 可以促使220Rn衰变产生的[212Pb]Pb2＋离子吸附在阴极上. 通过调节湿度和电压, 最高可实现20%左右的212Pb分离效率.
近年来, Li等[44]报道了一个实验室规模的简便220Rn/212Pb发生器. 作者将2~22 MBq的224Ra或3.5 MBq的228Th滴加吸附在多孔石英棉上后, 将此放射源放置在内测垫有铝箔的试剂瓶瓶盖中, 最后将一个100 mL的试剂瓶倒扣在该瓶盖上. 228Th/224Ra衰变过程中产生的短半衰期220Rn气体自由扩散至瓶内, 部分220Rn衰变产生的212Pb被吸附在瓶内壁上. 在2天后, 可使用0.5~1 mL的0.1 mol/L盐酸将212Pb从瓶内壁上淋洗下来. 实验结果表明, 该发生器可以将约60%~70%的212Pb活度富集在瓶内壁中, 稀盐酸淋洗步骤的212Pb回收效率为90%左右(图6a).
图6 220Rn/212Pb气相发生器[44-45]

Figure 6 The 220Rn/212Pb gaseous generator[44-45]

Hassfjell等[46]将228Th吸附在了硬脂酸钡材料中, 构建了双室220Rn/212Pb发生器, 通过恒定的气流提高220Rn的扩散效率, 在将220Rn吸附在低温的有机溶剂中后, 最终使用硝酸回收了212Pb, 回收效率为70%.
Boldyrev等[45]报道了一个相似的220Rn/212Pb发生器的设计, 通过向装载吸附了228Th的阴离子交换树脂的反应器通入恒定的气流, 提高了220Rn的扩散效率并在一个螺旋型的收集器中实现了212Pb的富集, 212Pb最终的回收效率为30%左右(图6b).
从228Th中通过色谱分离方法获取212Pb的228Th/212Pb发生器体系使用寿命更长, 不需要频繁更换发生器组件, 降低了使用的成本. 但由于228Th衰变过程中释放的α粒子会对吸附材料产生极强的辐解效应, 需要将228Th储存在流动相中, 增加了212Pb制备及228Th母体回收的难度. 捕获228Th衰变链中220Rn气体来制备212Pb的方法可以避免长时间将228Th吸附在树脂材料上的缺点. 通过气-液分离进行的212Pb分离所得到的产物的化学纯度及放射性核素纯度高. 为提高220Rn从母体中扩散的效率进而提高212Pb的产额, 往往需要使用较为复杂的设备且对设备的气密性和放射性屏蔽有较高的要求. 此外, 复杂的设计也会导致半衰期仅有55.6秒的220Rn在管路中的损失, 可能会降低最终的212Pb产率.

2.1.3 从天然232Th中直接分离212Pb

考虑到212Pb是232Th衰变链中的一员, 因此可以直接从陈化的232Th中分离提取212Pb而不破坏224Ra之前的232Th衰变子核之间的平衡关系, 实现212Pb的制备 (图7a). 值得注意的是, 从天然232Th中提取212Pb是目前为数不多的不依赖高能加速器或核反应堆等核设施的α核素生产方法, 可以在一定程度上缓解目前医用α核素短缺的现状. 此外, 我国的钍资源储备丰富, 使这一212Pb的制备方法在我国更具现实意义[47].
图7 232Th中直接提取212Pb. (a) 232Th的衰变链; (b) 5 L硝酸钍溶液中212Pb在铅特异性树脂上的吸附情况; (c)铅特异性树脂吸附的212Pb的淋洗曲线[48]

Figure 7 Direct extraction of 212Pb from 232Th. (a) The decay scheme of 232Th; (b) absorption of 212Pb from 5 L of 232Th solution on the PB resin; (c) elution profile of 212Pb after being absorbed on the PB resin[48]

从232Th中直接分离212Pb的相关研究报道在2020年前相对较少. 本课题组[48]于2022年发表了从232Th中提取212Pb用于靶向α核药物标记的工作, 实现了公斤级硝酸钍中212Pb的高效分离. Chen等[48]使用铅特异性树脂(PB resin)从5 L以1 mol/L硝酸为溶剂的1 mol/L硝酸钍溶液中高效地分离出了2.2 MBq (60 μCi)的212Pb (图7b, 7c). 所得的212Pb在高纯锗γ检测器上的测量结果表明其放射性核素纯度高达99.9%. 后续在FAPI-04, PSMA-617和DOTATATE等靶向核药物前体分子上的212Pb标记实验均取得了90%左右的212Pb标记效率, 进一步证实了从232Th中直接分离212Pb用于核药物研发这一方法的可行性.
Cao等[49]设计了2,13-二磺酰基二乙胺二苯并-18- 冠-6 (DSADB18C6)作为萃取剂, 从232Th中分离212Pb. 通过实验与密度泛函理论(DFT)计算相结合的方法阐述了DSADB18C6对Pb具有高选择性的机理, 在使用天然铅的预实验中实现了96.1%的Pb吸附效率. 在后续的232Th中212Pb的萃取实验中, DSADB18C6实现了85.7%的212Pb提取效率.
He等[50]报道了1-甲基吡啶基团修饰的多孔二氧化硅负载型阴离子交换树脂(SiPyR-N4)用于232Th中212Pb和212Bi的分离提取. 实验结果表明, SiPyR-N4在特定条件下对Pb2＋和Bi3＋具有极高的选择性, 而不吸附Th4＋、La3＋和Ba2＋等离子. 作者基于此材料成功从232Th中分别分离得到了212Pb和212Bi. 后续的Pb和Bi吸附机理研究表明[PbCl3]－和[BiCl6]3－配合物的形成对SiPyR-N4的高Pb和Bi的选择性起到了关键作用.
总的来说, 从天然232Th中分离212Pb的实验操作简便, 可行性高, 且符合我国国情, 有望成为212Pb的重要来源. 但由于232Th中212Pb的含量较低, 一般仅为kBq/g Th级, 往往需要处理百公斤级的[232Th]Th(NO3)4才能获取单个病人单次治疗所需的212Pb剂量(5.5 mCi 212Pb)[32]. 处理如此大量硝酸钍溶液的过程中难以避免232Th等金属杂质在吸附材料上的非特异性吸附, 进而导致212Pb产物的化学纯度受到影响, 因此需要在获取212Pb后进行进一步的浓缩和纯化. 此外, 由于此过程中需要使用大量的硝酸钍固体或溶液, 对实验的化学安全及辐射防护提出了较高的要求, 以保障实验人员的身体健康.

2.2 203Pb的制备及纯化方法

203Pb的制备主要通过回旋加速器产生的高能质子辐照天然铊或富集的铊-205 (205Tl)靶材实现. 下文将分别介绍203Pb制备过程中的核反应相关信息、靶件的制备以及辐照结束后203Pb产物的分离提纯方法.

2.2.1 用于203Pb制备的核反应

203Pb可通过质子辐照天然铊(含有29.5% 203Tl和70.5% 205Tl)或富集后的205Tl, 发生205Tl(p,3n)203Pb反应制备. 根据描述该核反应的质子俘获截面与质子能量关系的激发函数曲线可计算出203Pb的理论产率. 205Tl(p,3n)203Pb反应质子俘获截面在质子能量为26 MeV时达到最高值1244 mb, 达到最高的203Pb产率[51]. 在使用天然铊作为辐照靶件时, 其中所包含的30% 203Tl在辐照的过程中会发生203Tl(p,3n)201Pb的副反应, 产生具有9.33小时半衰期的铅-201 (201Pb)杂质及其衰变产生的半衰期为72.91小时的铊-201 (201Tl)杂质, 降低了203Pb产物的放射性核素纯度并可能影响后续的SPECT成像质量. 通过使用富集度为99.8%左右的205Tl作为靶材可显著降低201Pb副产物的生成, 得到高放射性核素纯的203Pb. 但需指出, 富集的205Tl价格远高于天然Tl, 增加了203Pb制备的成本并对辐照后靶材的回收提出了较高的要求. 此外, 在质子辐照过程中还会发生 205Tl(p,2n)204mPb, 使203Pb产物中含有微量的204Pb杂质, 导致最终的203Pb比活度难以达到理论值1.1×105 TBq/g (3×106 Ci/g).
除了基于质子辐照的203Pb制备, Sounalet等[52]报道了使用氘核流束辐照富集度为99.75%的205Tl靶材制备203Pb的工作. 作者首先测量了氘核辐照富集的205Tl靶材过程中可能发生的各核反应的质子俘获截面, 得到了多个核反应的激发函数曲线. 最终, 作者使用30 MeV的氘核流束实现了56.7 MBq/μAh 203Pb的产率.

2.2.2 205Tl靶件的制备

目前已报道的文献中, 205Tl可通过机械压片或电镀的方法负载在铜、铝、银或金制的靶片上. 图8中展示了根据机械压片或电镀法制备的Tl靶片. 需要强调的是, 铊是一种剧毒的金属元素, 可通过多种途径(如吸入、摄入和皮肤接触等)进入人体, 对神经系统、肾脏、心血管系统等造成严重损害[53-54]. 因此在制备靶件和后续处理靶件时应着重注意实验安全, 防止对实验人员的身体造成损害.
图8 用于加速器制备203Pb的电镀Tl靶片. (a)银靶片[42]; (b)金靶片[52]; (c)铜靶片[55]; (d)金靶片[55]

Figure 8 Tl targets prepared by electrodeposition for the production of 203Pb in cyclotron. (a) silver target[42]; (b) gold target[52]; (c) copper target[55]; (d) gold target[55]

机械压片操作相对简单, 但制成的靶片可能会在制靶的过程中引入额外的金属杂质且存在辐照过程中铊从靶片上脱落的风险[41,56]. 因此, 电镀法是目前主流的205Tl靶件制备方法. 表2列举了部分文献报道中的电镀液成份.
表2 文献报道中205Tl电镀液的组成

Table 2 Composition of the electroplating buffer for preparing 205Tl targets

靶片材料 电镀液组成 参考文献
金片 1 g [natTl]Tl2O3, 0.5 mol/L EDTA, 0.4 mol/L NaOH, 300 µL 20% BRIJ-35, 1.9 mL 35%水合肼, 33.1 mL超纯水 [52]
金片或铜片 250 mg [natTl]Tl2O3或[205Tl]Tl2O3, 300 μL水合肼, 1 g NaOH, 1.5 g EDTA, 10 mL超纯水 [55]
银片 21 g EDTA, 5 g NaOH, 2.53 mL水合肼, 250 µL BRIJ-35, 90 mL去离子水, 溶解后加入额外2.35 mL 水合肼与250 µL BRIJ-35, 混匀后加至8.475 g [natTl]Tl2SO4或8.949 g of [natTl]TlNO3中, 待固体完全溶解后加入额外250 µL水合肼 [42]

2.2.3 203Pb产物的分离纯化方法

在靶件辐照结束并充分冷却后, 需要将203Pb从大量的Tl靶材以及Cu、Ni、Fe和Zn等金属杂质中高效地分离出来, 以获取高化学纯度和高放射性核素纯度的203Pb产物. 下文将简要综述目前文献中报道的203Pb纯化方法.
Szuecs等[56]首先使用硝酸将辐照后的Tl溶解, 后使用8 mol/L盐酸与过氧化氢将Tl＋离子氧化为Tl3＋, 后将此靶液通过长15 cm, 内径0.5 cm的DOWEX 1×4 (200~400目)阴离子交换柱, 203Pb在此条件下不吸附于阴离子树脂, 随8 mol/L盐酸组分直接流出. 最终203Pb的回收率为(63±12)%, 但纯化后的203Pb组份中仍含有总计高达600 µg的Tl杂质(图9).
图9 Szuecs等报道的203Pb纯化流程[56]

Figure 9 The purification procedure of 203Pb as reported by Szuecs et al[56]

Máthé等[57]在此基础上通过调节TlCl3的溶解度实现了TlCl3沉淀和203Pb溶液的分离. 改进后的分离纯化流程在203Pb回收效率不变的情况下将Tl杂质含量降低了约86倍, 但微克级的Tl杂质仍未能满足对203Pb化学纯度的要求[57] (图10).
图10 Máthé等报道的203Pb纯化流程[57]

Figure 10 The purification procedure of 203Pb as reported by Máthé et al[57]

Nelson等[58]在135 ℃加热的条件下使用4 mol/L硝酸将含有250 mg富集过的205Tl的靶件溶解, 后使用连续两步的铅特异性树脂(PB resin)固相萃取柱(150 mg, 2.5 mL)对203Pb进行了纯化, 但最终203Pb的回收率仅为56.4%, 且仍含有915 ng的Tl杂质(图11).
图11 Nelson等报道的203Pb纯化流程[58]

Figure 11 The purification procedure of 203Pb as reported by Nelson et al[58]

McNeil等[41]在将含有330 mg Tl的辐照后靶件在125 ℃的2 mol/L硝酸中溶解, 后直接使用含有60 mg铅特异性树脂的固相萃取柱(1 mL)对203Pb进行了分离纯化. 但由于PB树脂对Tl也有一定的吸附能力且靶液中Tl的含量过高, 最终203Pb回收效率仅为(73.8±2.1)%, 且203Pb组份中含有共计174 µg的Tl金属杂质. 该课题组[42]随后对此203Pb纯化流程进行了改良. 在使用热硝酸完成溶靶之后, 利用TlNO3溶解度受温度变化影响大的特性(100 ℃时为414 g/100 mL, 0 ℃时为3.90 g/100 mL), 首先通过重结晶的方法除去了约80%的Tl. 随后使用PB树脂和DOWEX 1×8树脂联用的纯化方法对203Pb进行了纯化. 该流程整体203Pb的回收率为90.1%, 最终产物中仅含有52 ng Tl杂质, 显著提高了203Pb的化学纯度(图12).
图12 McNeil等报道的改良后的203Pb纯化流程[42]

Figure 12 The optimized purification procedure of 203Pb as reported by McNeil et al[42]

Li等[21]报道了一种基于Chelex 100树脂的203Pb纯化方法. Chelex 100树脂是一种弱阳离子交换树脂, 其对二价金属离子的选择性远高于一价金属离子. 根据这一特性, 作者使用了热的1 mol/L硝酸将Tl靶件溶解, 此过程中将Tl金属离子的价态保持在＋1价. 在将靶液使用滤膜过滤并调节pH至5~6后, 共计进行了三轮Chelex 100树脂纯化. 纯化后的203Pb产物在经过PB树脂的进一步纯化后除去了Tl、Zn和Fe在内的大部分金属杂质.
Saini等[55]首先将含有100 mg富集过的205Tl靶材的靶件在2 mol/L硝酸中溶解, 随后分别使用含有50 mg PB树脂的固相萃取柱和含有60 mg 羟甲基修饰的二氧化硅弱阳离子交换树脂的离子交换柱对203Pb进行了纯化, 最终取得了(93±3)%的203Pb回收效率和极佳的金属杂质清除效果, 其中Tl杂质的含量甚至低于电感耦合等离子体-质谱法(ICP-MS)的检测限(图13).
图13 Saini等报道的203Pb纯化流程[55]

Figure 13 The purification procedure of 203Pb as reported by Saini et al[55]

2.3 203Pb/212Pb诊疗一体靶向核药物的临床研究进展

为更好地阐述203Pb和212Pb在癌症靶向核药物研发中的重要地位, 下文将首先回顾早期212Pb在癌症治疗领域的研究情况, 接着简要介绍当前203Pb/212Pb核药物临床研究的最新进展.
212Pb用于癌症治疗相关的报道最早可追溯至20世纪80年代. Rotmensch等[59-61]报道了212Pb标记的硫胶体和氢氧化铁胶体在卵巢癌治疗方面的研究. 在2000年后, 212Pb标记的抗体靶向核药物受到了广泛的关 注[62-69]. 其中212Pb标记的曲妥珠单抗(212Pb-TCMC- Trastuzumab)于2011年至2015年间进行了临床I期实验, 验证了该治疗方法的安全性和耐受性[70-71]. 但该I期临床试验完成后并未再有后续的报道.
近年来, 基于小分子多肽结构的靶向核药物成为了研究的热点. 其中诺华公司研发的Lutathera®([177Lu]Lu- DOTATATE)[72]和Pluvicto® ([177Lu]Lu-PSMA-617)[73-74]分别于2018年和2022年获得美国食品药物监督管理局(FDA)的批准, 并在上市后取得了商业上的成功.
在多肽结构的212Pb靶向核药的研发方面, 目前已有多条研发管线进入了临床研究阶段. 目前进展最快的是RadioMedix公司和OranoMed公司合作开发, 用于治疗生长抑素受体(SSTR)阳性的转移性神经内分泌肿瘤的[212Pb]Pb-DOTAMTATE (AlphaMedix, 图14a). 该药物的临床I期结果于2022年公布, 10名神经内分泌肿瘤患者在接受了四轮单次剂量为2.5 MBq/kg (67.6 μCi/kg), 每次约间隔8周的[212Pb]Pb-DOTAMTATE治疗后, 九名病人实现了症状的完全缓解(CR), 且并无严重的不良反应(图15). 此管线的II期临床研究结果于2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上首次披露, 其客观缓解率(Objective Response Rate, ORR)为47.2%, 高于此前[177Lu]Lu-DOTATATE临床研究中18%的ORR率, 且病人耐受性好[38]. AlphaMedix于2024年被FDA授予突破性疗法认定, 用于治疗生长抑素受体阳性的转移性神经内分泌肿瘤, 并以3.2亿欧元的价格与Sanofi达成了独家授权协议.
图14 临床研究阶段203Pb/212Pb靶向核药前体分子的化学结构式. (a) DOTAMTATE[38]; (b) VMT-α-NET[75]; (c) ADVC001[76]; (d) NG001[77]; (e) VMT-01[78]

Figure 14 Chemical structure of the precursors of the 203Pb/212Pb radiopharmaceuticals under clinical evaluation. (a) DOTAMTATE[38]; (b) VMT-α-NET[75]; (c) ADVC001[76]; (d) NG001[77]; (e) VMT-01[78]

图15 10例接受了4轮[212Pb]Pb-DOTAMTATE (每轮剂量2.50 MBq/kg)的受试者在治疗前与治疗后的[68Ga]Ga-DOTATATE PET/CT显像图[38]

Figure 15 [68Ga]Ga-DOTATATE PET/CT scan of ten subjects before and after the 4 cycles of [212Pb]Pb-DOTAMTATE treatment. The dose was 2.50 MBq/kg for each cycle[38]

另一靶向SSTR2受体的[203/212Pb]Pb-VMT-α-NET (图14b)的早期临床研究结果报道于2025年, 12名转移性神经内分泌肿瘤患者分别接受了[203Pb]Pb-VMT- α-NET为显像剂的SPECT扫描和单剂量的[212Pb] Pb-VMT-α-NET治疗. 两个药物的SPECT成像同时与[68Ga]Ga-DOTATATE的正电子发射断层扫描(Positron emission tomography, PET)在同一病人上的肿瘤成像效果进行了对比. 如图16所示, 203Pb和212Pb的SPECT扫描同样探测到了大多数肝转移病灶. 治疗的安全性方面, 所有受试者在接受了单次1.2 MBq/kg 212Pb的治疗后均表现出了较好的耐受, 未产生严重副作用[75,79-80].
图16 同一神经内分泌肿瘤患者的[68Ga]Ga-DOTATATE PET/CT (左栏)和243 MBq [203Pb]Pb-VMT-α-NET(中间栏)和86 MBq [212Pb]Pb-VMT-α-NET (右栏)静脉注射2.5 h后的SPECT/CT全身成像及横截面成像图[75]

Figure 16 The whole body scan and transversal slice image of [68Ga]Ga-DOTATATE PET/CT (left), 243 MBq [203Pb]Pb-VMT-α-NET (middle) and 86 MBq [212Pb]Pb-VMT-α-NET (right) 2.5 h post injection in the same patient[75]

在靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)阳性转移性去势抵抗性前列腺癌的212Pb核药方面, 目前有[212Pb]Pb-ADVC001[76]和[212Pb]Pb-NG001[77]等管线进入了早期临床研发阶段, 正在招募临床I/II期研究的受试者(图14c和14d). AdvanCell公司于2024年发表了[212Pb]Pb-ADVC001在人体中的SPECT/CT成像结果, 该成像结果直接反映了212Pb在体内的分布情况, 有助于辐射剂量的计算(图17).
图17 首例[212Pb]Pb-ADVC001人体SPECT/CT成像图. 上图对比了18F-DCFPyl PET/CT与60 MBq [212Pb]Pb-ADVC001 SPECT/CT的成像结果, [212Pb]Pb-ADVC001展现出了快速的肾脏清除和较低的唾液腺摄取. 下图为注射1.5 h后的矢状面和冠状面图像[76]

Figure 17 The first SPECT/CT image of [212Pb]Pb-ADVC001 in human. The image above showed the rapid kidney clearance and low salivary gland uptake of [212Pb]Pb-ADVC001, with 18F-DCFPyl PET/CT scan for comparison. The image below shows the sagittal and coronal images 1.5 h post injection[76]

除上文中介绍的212Pb靶向核药物管线外, 还有多条例如用于黑色素瘤等癌种治疗的小分子多肽212Pb核药管线, 以及化疗药物或免疫药物联用的相关研究处于早期的临床研究阶段, 但目前尚无相关研究进展的报 道[78,81].

3 人工铅同位素在地质年代学中的应用

地质年代学是地质学中的重要分支之一, 支撑了地球科学各个分支学科的发展[82]. 地质年代学的核心议题之一是时间的精确表征, 为地球和行星系统形成演化相关的研究提供重要的时间坐标, 进而构建出时间框架, 有助于理解地球的形成与演化, 解释地震、火山、山脉生成等自然现象, 为矿产资源、能源勘探和自然灾害预测等提供重要的理论基础[83-87].
地质年代学的核心在于对地质过程时间的精准测量. 在诸多定年方法中, 同位素稀释铀-铅(U-Pb)定年法是地质年代学中最重要、最精确的基准方法[88-90]. 这是因为放射性成因铅/铀比值(206Pb/238U和207Pb/235U)的精确测定是U-Pb定年的基础, 而同位素稀释法是目前测定206Pb/238U和207Pb/235U最准确的方法. 这就需要向预处理后的样品中加入精确标定的同位素稀释剂(如235U-205Pb稀释剂)作为内标, 再通过热电离质谱法(TIMS)等方法测定Pb、U同位素比值, 从而获得206Pb/238U和207Pb/235U的铅/铀比值. 由此, 可根据206Pb/238U=e^(λ238×t)－1和207Pb/235U=e^(λ235×t)－1两个放射性衰变公式分别计算得到该样品的U-Pb年龄(λ238和λ235分别为238U和235U的衰变系数). 通过绘制以207Pb/235U比值为x轴, 以206Pb/238U比值为y轴的谐和曲线图, 可以更直观地判断上述计算得到的样品年龄是否趋于一致并落在谐和线上, 最终得到高精度的样品U-Pb年龄[91]. 此外, 若加入双同位素稀释剂(如202Pb-205Pb、233U-236U)还有助于确定质谱测定过程中的铅、铀同位素的分馏, 以获得更加精准的Pb/U同位素比值效应.
早期的同位素稀释U-Pb定年法研究中主要使用富集的天然铅同位素(如208Pb)作为稀释剂[92-94]. 随着相关学科的快速发展, 非天然的铅同位素逐渐取代了天然铅同位素, 并在测量精度方面显示出了明显的优势. 70年代中期, Krogh和Davis等[95]将人工合成的铅-205 (205Pb)稀释剂应用于U-Pb定年. 80年代中期, Parrish和Krogh等[96]人工合成了微克量级的205Pb, 极大地推动了U-Pb年代学的发展. 90年代中期以来, 另一人工铅同位 素——铅-202 (202Pb)被批量制备和标定, 进而与205Pb混合制成了202Pb-205Pb双稀释剂, 进一步提高了定年结果的精准度[97].
高纯度、高丰度铅同位素稀释剂的持续供应是发展同位素稀释U-Pb定年法的必要条件. 但目前全球现存的铅同位素稀释剂主要由欧美国家在20世纪80到90年代制备并标定, 存量仅为几十微克并且无新的获取途径, 预计将在未来30年内消耗殆尽, 对地质年代学的发展产生了严重的威胁[98]. 因为需要尽可能减少稀释剂中其它杂质Pb同位素, 特别是204Pb(用于样品中普通铅校正)的影响, 用于制备铅稀释剂的202Pb和205Pb对化学纯度和同位素丰度的要求高, 因而制备技术复杂, 却用途单一. 这一特性导致了目前尽管国际上对制备新一批铅稀释剂的呼声很高, 但至今仍未能得到实施的窘 境[99].
下文将首先介绍202Pb和205Pb的衰变性质, 接着总结202Pb和205Pb的制备及纯化方法.

3.1 202Pb和205Pb的衰变性质

202Pb和205Pb均为人工制造的铅同位素, 在自然界中无天然来源. 如图18所示, 202Pb具有5.25×104年的半衰期, 通过EC衰变产生半衰期为12.5天的202Tl, 最终衰变为稳定的汞-202 (202Hg). 205Pb则具有1.7×107年的半衰期, 通过EC衰变直接产生稳定的205Tl.
图18 (a) 202Pb和(b) 205Pb的衰变链

Figure 18 The decay scheme of (a) 202Pb and (b) 205Pb

202Pb和205Pb的衰变过程中均只释放出低能X射线和俄歇电子, 因此难以通过γ能谱直接进行定量分析. 202Pb和其子核202Tl符合长期平衡的衰变规律. 因此在子核202Tl的5个半衰期(约65天)后, 202Tl的活度无限趋近于202Pb的活度. 此外, 202Tl的衰变过程中可释放出能量为439.56 keV的特征γ射线, 可依此对其活度进行定量分析. 因此可通过测量平衡后202Tl活度的方法间接测量出202Pb的活度, 进而计算出202Pb的质量.
205Pb的定量分析则可通过制备过程中的中间体核素铋-205 (205Bi)间接进行. 205Bi具有14.91天的半衰期, 在其通过EC/β＋衰变至205Pb的过程中释放出多种不同能量的γ射线, 可用于其放射性活度的测量, 进而间接计算出205Pb的产额.

3.2 202Pb的制备与纯化方法

与203Pb和212Pb等医用放射性核素相比, 202Pb和205Pb对产物的化学纯度和同位素丰度均有更高的要求, 因此其制备和纯化十分具有挑战性. 为满足同位素稀释U-Pb定年法所需Pb稀释剂的纯度要求, 需要先通过高效的核反应制备出202Pb核素, 再依次通过放射化学纯化分离及以拥有不同质量-电荷比(m/z)的铅同位素离子在电磁场中的运动轨迹差异为基础的电磁分离方法分别除去其他金属杂质和其他的铅同位素, 最终实现202Pb不低于99.8%的同位素丰度, 为后续202Pb稀释剂的配置和标定奠定基础.
20世纪文献中报道的可用于制备202Pb的核反应可根据研究目的不同分为两类(表3): (1)研究202Pb及相关放射性同位素核物理性质而进行的粒子对撞实验. 这类反应虽然可以生成202Pb, 但其设备要求高、反应机理复杂且伴有其他铅同位素的生成, 因此难以应用于202Pb的生产; (2)在其他人工同位素的制备过程中以副产物的形式制备202Pb[100-104]. 事实上, 20世纪90年代进行过的唯一一次202Pb稀释剂的制备所使用的原料就是铊-201 (201Tl)生产过程中的副反应生成的202Pb[97]. 201Tl是一种可用于SPECT成像的医用放射性核素, 曾广泛用于心肌灌注等成像中, 但目前其功能已逐渐被99mTc取 代[105-106]. 201Tl的制备过程中, 首先需要使用回旋加速器产生的能量为30 MeV左右的质子辐照富集过的203Tl靶材, 发生(p,3n)反应生成201Pb. 在将201Pb从203Tl靶材中分离纯化后, 再由201Pb的β－衰变获取高纯度的201Tl[107]. 而该辐照过程中发生的203Tl(p,2n)202Pb副反应恰好可制备出少量202Pb[104]. Todt等[97]于1996年报道了基于201Tl生产过程中产生的含有14% 202Pb的铅进行的202Pb稀释剂制备和标定, 通过使用阴离子交换树脂在氢溴酸淋洗的条件下对202Pb样品进行了初步纯化, 后使用电磁分离的方法将202Pb的丰度提高到了99.83%. 但是电磁分离过程中, 由于Pb离子化效率较低, 202Pb产率仅约15%. 同时, 从电磁分离器石墨法拉第中浸取202Pb的提取率仅约50%. 因此, 总利用率仅约7%. 研究人员用上述方法最终得到了浓度为51.6 ng/g的202Pb稀释剂产物.
表3 可用于制备202Pb的核反应

Table 3 Potential nuclear reactions for the production of 202Pb

核反应 参考文献
192Os(14C,xn)202Pb [100]
198Pt(9Be,xn)202Pb [101]
204Pb(p,xpyn)202Pb [102]
238UCx(p,yn)202Pb [103]
natTl(p,xn)201/202/203/204/205Pb [104]
203Tl(p,2n)202Pb 在研
除此之外, 还可以直接以质子加速器驱动的203Tl(p,2n)202Pb反应为基础来进行202Pb的制备. 该路线中202Pb的纯化方法与203Pb的纯化方法类似, 可通过重结晶、固相萃取和离子交换等方法实现203Tl靶材及其他金属杂质的清除, 获取高纯度的202Pb产物, 此处不再赘述(详见2.2.3). 此后, 同样需要通过电磁分离技术将202Pb产物中的其他铅同位素除去, 提高202Pb的丰度.
需要注意的是, 由于203Tl靶材的富集度无法达到100%, 其中仍含有少于1%的205Tl. 在加速器辐照靶材的过程中, 可能会发生205Tl(p,n)205Pb和205Tl(p,2n)204Pb的副反应.

3.3 205Pb的制备与纯化方法

205Pb可通过20~30 MeV的质子辐照富集的高纯206Pb靶材发生(p,2n)反应首先生成205Bi, 再由205Bi通过EC/β＋衰变最终得到205Pb产物(图19). 但需要注意的是, 在辐照206Pb靶材的过程中还伴随生成铋-206 (206Bi)并最终衰变至206Pb的(p,n)反应和生成铋-204 (204Bi)并最终衰变至204Pb的(p,3n)反应. 此外, 206Pb靶材中的207Pb和209Bi杂质也会在此辐照条件下转化为206Bi, 并最终衰变为206Pb. 因此, 在获取高化学纯度的205Pb样品后, 也需要通过电磁分离的方法去除其他铅同位素(主要为206Pb), 制备高丰度的205Pb. 类似地, 电磁分离过程中205Pb的利用率较低, 且从电磁分离器法拉第接收杯中浸取205Pb过程要严格避免普通铅二次污染. Parrish和Krogh等[96]于20世纪80年代基于此机理进行了两次205Pb的制备, 并以此为基础制备并标定了205Pb稀释剂.
图19 205Pb的制备路线

Figure 19 The production route for 205Pb

205Pb的纯化一般分两步进行, 首先将205Bi从206Pb靶材中分离出来, 在其完全衰变为205Pb后, 再通过离子交换法除去残存的Bi杂质, 最终获取高化学纯度的205Pb. 考虑到辐照过程中同时产生的204Bi的半衰期仅为11.22小时, 可以在其充分衰变至204Pb后再将205Bi从206Pb靶材中分离, 从而降低204Pb杂质的影响. 在使用1.5 mol/L硝酸溶靶后, 首先加入碳酸钠将靶液的酸度调节至约0.25 mol/L硝酸. 此后可分别通过二(2-乙基己基)磷酸酯(HDEHP)萃取与阴离子交换法实现205Bi的纯化, 将Pb杂质的含量降低至1 ng以下. 在衰变6个月左右后, 首先将205Pb以6.2 mol/L盐酸从阴离子交换柱上淋洗下来, 后将Pb转化为溴化物, 并再次吸附到阴离子交换树脂上, 在1 mol/L氢溴酸淋洗的条件下除去其他金属和有机杂质, 最后使用6.2 mol/L盐酸将纯化后的205Pb淋洗下来, 得到可用于电磁分离步骤的205Pb样品. 在通过电磁分离进一步提高205Pb丰度后, Parrish和Krogh等[96]最终制备出了205Pb/204Pb比高达106的205Pb产物, 满足了稀释剂制备的要求.
在完成高丰度、高纯度202Pb和205Pb样品的制备后, 需要在超净实验室内完成最终稀释剂的配制和标定. 这一过程对超净实验室的铅本底水平、稀释剂配制过程中的普通铅污染控制及标定过程中测量的精确度均有极高的要求.

4 放射性铅同位素在环境科学中的应用

如图20所示, 铅-210 (210Pb)主要由238U衰变产生, 具有22.2年的半衰期, 通过β－衰变生成铋-210 (210Bi). 除了上文中介绍的基于202Pb和205Pb稀释剂的U-Pb定年法, 210Pb也可用于百年尺度样品的定年分析, 是环境科学、地质学和海洋学等学科研究中进行海洋、河流、冰川和湖泊等环境中沉积物定年研究的关键方法, 对揭示环境演变、污染物扩散情况和海啸等极端事件发生规律等研究有着重大的意义[108-110].
图20 226Ra的衰变链

Figure 20 The decay scheme of 226Ra

238U衰变产生的惰性氡-222 (222Rn)气体可以从地壳扩散到大气中, 使得210Pb在内的衰变子体也广泛存在于大气中. 210Pb可被大气中的气溶胶颗粒吸附, 随降雨和降雪等过程重新返回地面, 沉积在地表之上. 在测量不同沉积深度210Pb的比活度后, 可根据恒定通量恒定沉积(Constant Flux Constant Sedimentation, CFCS)模式、恒定通量(Constant Rate of Supply, CRS)模式或恒定初始浓度(Constant Initial Concentration, CIC)模式精确地计算出各深度的沉积年代[111-113].
Eichler等[114]测量了Grenzgletscher冰川各深度的210Pb比活度, 发现两者存在约5倍的差异, 进而揭示了夏季和冬季不同气候条件下210Pb的沉积速率的差异. Wu等[115]对采集于莱州湾东北部的黄河三角洲的沉积样品进行了210Pb定年分析, 发现过剩铅的含量与沉积深度呈线性关系, 推测出该岩芯柱core A26的平均沉降速率为0.72 cm/a. 结合铯-137定年结果, 可根据沉积速率将沉积过程分为三个阶段, 整体平均沉积速率修正为0.80 cm/a. 该研究为理解黄河三角洲的演变规律及对未来演变趋势的预测提供了重要的数据支撑.

5 总结与展望

放射性核素独特的衰变性质使其在自然科学研究和工程应用中具有不可替代的作用, 是连接各学科并使之融会贯通的纽带. 本文从关键放射性铅同位素在医学、地质年代学以及沉积物年代学中的应用出发, 系统地总结了近几十年来202Pb、203Pb、205Pb、210Pb和212Pb的制备及纯化方法的发展, 介绍了上述放射性铅同位素在各学科中的重要应用案例, 体现了放射性铅同位素在各学科交叉中的关键作用(表4). 但目前无论是用于癌症诊疗的203Pb和212Pb, 还是用于地质年代学定年的202Pb和205Pb, 其供应均存在严重的缺口, 无法满足科学研究日益增长的需求.
表4 本综述涉及的放射性铅同位素的主要来源汇总

Table 4 A summary of the sources the lead radioisotopes discussed in this review

放射性铅同位素 制备设施/方法 核反应/衰变链
202Pb 回旋加速器 203Tl(p,2n)202Pb
203Pb 回旋加速器 203Tl(p,n)203Pb或205Tl(p,3n)203Pb
205Pb 回旋加速器 206Pb(p,2n)205Bi(EC)205Pb
210Pb 226Ra衰变生成 226Ra(α)222Rn(α)218Po(α)214Pb(β-)214Bi(β－)214Po(α)210Pb
212Pb 核反应堆 226Ra(n,γ)227Ra(β－)227Ac(n,γ)228Ac(β－)228Th(α)224Ra(α)220Rn(α)216Po(α)212Pb
核废料分离 232U(α)228Th(α)224Ra(α)220Rn(α)216Po(α)212Pb
天然钍分离 232Th(α)228Ra(β－)228Ac(β－)228Th(α)224Ra(α)220Rn(α)216Po(α)212Pb
212Pb供应的核心难题是如何获取高比活度的228Th. 基于核反应堆辐照226Ra, 以及从232U中分离提取的路线存在原材料来源受限和辐射安全防护难等诸多问题, 难以在短时间内满足迫切的临床需求. 考虑到我国国情, 基于天然钍衰变获取228Th是一条具有较高可行性的路线. 通过232Th的首个衰变子核228Ra的分离纯化, 即可在衰变富集一定的时间后产生高比活度的228Th. 但即使达到228Ra与232Th的衰变平衡后, 232Th的质量仍是228Ra的约109倍, 分离极为困难. 为此, 可通过开发新型镭特异性材料, 提高复杂化学环境下对镭的选择性, 实现228Ra的高效提取. 在直接从232Th中分离212Pb的技术路线方面, 目前急需推进新型高性能铅特异性吸附材料的开发及工业化自动分离装置的研制, 以实现百公斤级乃至吨级硝酸钍的快速处理能力, 最终实现临床相关剂量212Pb的制备. 随着212Pb生产规模的逐渐扩大, 需要处理的228Th和224Ra等核素的活度也随之升高, 对吸附或分离材料在α粒子等高传能线密度辐照下的稳定性提出了较高的要求. 为避免材料辐解对核素分离效率和发生器运行寿命及可靠性的影响, 可以采用实验与模拟计算相结合的方法评估辐照传能线密度、辐照剂量、溶液通量和分离时间长度对分离材料性能的影响和可能产生的辐照损伤效应.
作为与212Pb配对的诊断核素, 203Pb成像可以提高分子的体内分布与代谢测量的准确性, 使辐射剂量学的计算更为精准. 在203Pb的制备方面, 目前急需通过对电镀工艺的改良提高靶件上205Tl的密度, 从而提升203Pb的制备效率. 在203Pb的纯化方面, 还需要在保证203Pb化学纯度的基础上, 实现高效的205Tl靶材回收, 降低203Pb的生产成本.
202Pb和205Pb是U-Pb稀释剂的主要成分, 其制备极具挑战性, 需要选择最佳的核反应途径, 并结合专门的加速器靶件设计以实现最高产额. 除了高化学纯度外, 最终产物的同位素丰度也有着极高的要求. 因此, 在加速器制备202Pb和205Pb的过程中就需要尽可能避免天然铅的污染, 降低后续电磁分离富集的难度, 提高202Pb和205Pb的丰度.
210Pb是环境化学和地球化学等领域的重要研究对象. 210Pb的定量分析是沉积物年代、污染物历史重建及大气沉降相关研究的重要基础. 后续的研究可针对其在环境样品中微量存在的特性, 开发新型快速、低成本、高灵敏度检测技术, 并继续对数据分析模型进行优化与矫正, 提高测量结果的准确性.
总之, 放射性铅同位素在各交叉学科研究中具有不可替代的作用, 却由于种种原因处于短缺的状态. 解决放射铅同位素供应难的问题除了需要化学、物理和核科学等传统学科的支撑, 也需要人工智能等新兴技术的助力赋能. 目前, 我国正集中科研力量对本文涉及的各种放射性铅同位素的制备进行技术攻关, 希望未来能为缓解全球放射性铅同位素短缺的问题提供中国方案.
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