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2025 , Vol. 83 >Issue 7: 667 - 673

DOI: https://doi.org/10.6023/A25050172

Article

Copper(I)-Catalyzed Asymmetric Kinugasa/Aldol Reactions for the Construction of Chiral Spiro β-Lactams

  • Jiehao Zhang a ,
  • Mingjin Xu a ,
  • Manzhen Gu a, b ,
  • Haowen Ma b ,
  • Qian Cai , b, *
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  • a College of Pharmacy, Jinan University, Guangzhou 510632, China
  • b College of Chemistry and Materials Science, Zhejiang Normal University, Jinhua 321004, China
*E-mail:

Received date: 2025-05-15

  Online published: 2025-06-25

Supported by

Natural Science Foundation of Zhejiang Province(ZCLZ25B0201)

Zhejiang Normal University

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Abstract

β-Lactams and spiro β-lactams represent privileged structural motifs that are prevalent in numerous natural products and pharmacologically active compounds. Due to their profound biological significance and versatile applications in medicinal chemistry, considerable research efforts have been devoted to developing efficient synthetic methodologies for these important scaffolds. Among various synthetic approaches, the copper(I)-catalyzed [3＋2] cycloaddition between terminal alkynes and nitrones, commonly referred to as the Kinugasa reaction, has emerged as one of the most straightforward and efficient strategies for constructing the β-lactam core structure. By combining the Kinugasa reaction with subsequent transformations, researchers have established various cascade or one-pot processes that enable the synthesis of multisubstituted β-lactams and spiro β-lactam derivatives. In our previous investigations, we successfully developed an asymmetric copper(I)-catalyzed Kinugasa/aldol cascade reaction utilizing N-(2-acylaryl)propiolamides and nitrones as substrates. This methodology provided efficient access to chiral 1',4'-dihydro-2'H-spiro[azetidine-3,3'-quinoline]-2,2'-diones with excellent stereocontrol. The high diastereoselectivity observed in these reactions was attributed to a base-mediated retro-aldol/aldol epimerization process, which effectively converted the minor diastereomer into the thermodynamically favored major product, thereby enhancing the overall stereoselectivity of the transformation. To expand the substrate scope of this methodology, the current study focused on examining the reactivity of linear alkyl ketone-tethered propiolamides with nitrones. Initial experiments conducted in PhCF3 as solvent revealed that the retro-aldol/aldol process was significantly less efficient for alkyl alcohol products under standard reaction conditions, resulting in poor diastereoselectivity for the cascade reaction. To overcome this limitation, we implemented a strategic modification by introducing the polar aprotic solvent N,N-dimethyl- formamide (DMF) after the initial reaction phase. This solvent switch proved crucial in promoting the retro-aldol/aldol epimerization process, ultimately leading to the desired products with substantially improved diastereoselectivity. The optimized reaction protocol involves several key steps: First, the alkyl ketone-tethered propiolamides, nitrones, Cu(OTf)2 catalyst, and chiral ligand are combined in PhCF3 solvent at 0 ℃ in the presence of tBuOLi as base, with stirring maintained for 12 h to allow complete conversion. Following this initial phase, the solvent is carefully removed under reduced pressure, and DMF is introduced as the secondary solvent. The reaction mixture is then stirred for an additional 5 h at ambient temperature to facilitate the epimerization process, during which the minor diastereomer is converted to the major product. This carefully opti-

mized two-step procedure enables the synthesis of target compounds in moderate yields while achieving high diastereoselectivity, thereby significantly expanding the synthetic utility of this methodology for the preparation of structurally diverse β-lactam derivatives.

Key words： asymmetric reaction; copper-catalyzed; Kinugasa reaction; aldol reaction; retro-aldol/aldol process

Cite this article

Jiehao Zhang , Mingjin Xu , Manzhen Gu , Haowen Ma , Qian Cai . Copper(I)-Catalyzed Asymmetric Kinugasa/Aldol Reactions for the Construction of Chiral Spiro β-Lactams[J]. Acta Chimica Sinica, 2025 , 83(7) : 667 -673 . DOI: 10.6023/A25050172

1 引言

近年来, 具有环张力的手性骨架在药物研发领域受到了广泛的关注. 其中β-内酰胺以及螺环β-内酰胺类化合物因其独特的结构和显著的生物活性, 引起了合成化学家和药物化学家极大的研究兴趣. 这类结构作为许多生物活性分子和天然产物中的关键结构单元, 展现出广泛的生物活性, 包括抗肿瘤、抗HIV、抗菌和抗疟疾活性等(图1)[1]. 鉴于其重要性, 研究者们投入了大量精力开发合成这类结构的新方法和新策略[2]. 例如, 基于经典的[2＋2]亚胺和烯酮的环加成反应(Staudinger β-内酰胺合成)[3]以及N-杂环卡宾(NHC)催化的环加成反应等, 已被广泛用于高效合成β-内酰胺结构, 并通过进一步后续转化或串联反应等构建螺环β-内酰胺化合物[4]. 然而, 尽管β-内酰胺以及螺环β-内酰胺化合物的合成已取得显著进展, 开发更加温和、高效的方法来直接构建螺环β-内酰胺结构, 仍然是当前研究的重要方向.
图1 具有生物活性的螺环β-内酰胺化合物实例

Figure 1 Examples of biologically active spiro β-lactam compounds

在众多合成β-内酰胺的策略中, 铜催化的Kinugasa反应[5]因其简单高效而备受关注. 该反应利用一价铜盐催化端炔与硝酮的环加成反应, 直接生成β-内酰胺. 这一反应最早由Kinugasa和Hashimoto[6]于1972年报道, 并因此得名为Kinugasa反应. 1995年, Miura等[7]首次实现了不对称Kinugasa反应. 此后该反应被广泛应用于手性β-内酰胺的合成[8-9]. 随着研究的深入, Kinugasa反应的机理也逐渐明晰: 一般认为, 反应首先形成端炔铜盐, 随后与硝酮通过[3＋2]环加成生成不稳定的五元环中间体, 进一步重排为四元环的烯醇亚铜中间体, 最终通过质子化生成β-内酰胺产物[10].
2003年, Fu等[11]首次报道了采用外加亲电试剂来捕捉Kinugasa反应中的烯醇亚铜中间体, 从而发展了一锅串联反应策略, 用于构建多取代的手性β-内酰胺结构. 此后, 包括Enders[12]、徐政虎[13]、Lautens[14]等课题组都相继发展了类似方法, 成功合成了多样化的多取代手性β-内酰胺及螺环β-内酰胺化合物(图2a). 但需要注意的是, 由于Kinugasa反应中的烯醇铜中间体活性较高, 容易质子化生成Kinugasa反应产物, 因此通常需要使用具有较强亲电活性的试剂或官能团才能有效捕捉该中间体. 这也极大地限制了基于Kinugasa反应的串联反应发展.
图2 铜催化的不对称中断Kinugasa相关反应

Figure 2 Copper-catalyzed asymmetric interrupted Kinugasa-related reaction

我们课题组[15]采用丙炔酰胺类化合物作为端炔底物, 成功发展了一系列新型中断Kinugasa反应. 这类反应中生成的烯醇铜中间体α位带有一个吸电子的酰基, 显著增强了中间体的稳定性. 此外, 在碱性条件下, 中间体可通过质子化-去质子化的平衡过程, 与亲电试剂发生反应. 因此, 在丙炔酰胺类化合物与硝酮的Kinugasa反应中, 我们能够引入多种试剂或官能团, 实现了多样化的串联反应, 极大地拓展了这类反应的应用范围. 例如我们使用邻碘代芳基作为亲电基团, 实现了Kinugasa/C—C偶联串联反应; 以及采用α,β-不饱和酯作为亲电基团, 成功发展了Kinugasa/Michael加成串联反应; 2023年, 我们课题组[15b]进一步采用羰基作为亲电基团, 在分子内捕捉Kinugasa反应中间体, 首次成功实现了不对称Kinugasa/Aldol串联反应(图2b). 这类反应中使用邻位羰基芳胺连接的丙炔酰胺作为底物与硝酮反应, 能够以高对映选择性和立体选择性构建具有三个连续立体中心的手性螺环β-内酰胺-二氢喹啉酮结构. 在这类反应中, 由于产物中苯环以及两个酰胺结构的存在, 在碱性条件下非常容易通过retro-aldol/aldol过程, 生成构型单一的稳定产物. 因此, 反应的非对映选择性非常高, 大多情况下只能观察到单一非对映异构体.
在我们的工作发表后不久, Lautens等[14]也报道了类似的铜催化不对称Kinugasa/Aldol串联反应(图2c). 在他们的体系中, 采用酮连接的端炔与硝酮反应, 以三乙胺为碱, 在乙腈中生成手性螺环β-内酰胺-吡咯烷酮产物, 同样表现出良好的对映选择性, 但其非对映选择性不尽如人意. 在本工作中, 我们基于前期不对称Kinugasa/Aldol反应研究基础, 进一步拓展了反应底物范围, 采用烷基酮连接的丙炔酰胺类底物与硝酮反应, 成功合成了手性螺环β-内酰胺产物. 然而, 与Lautens的研究结果类似, 反应的非对映选择性并不理想. 我们分析认为, 尽管该反应与我们2023年报道的Kinugasa/Aldol串联反应在形式上相似, 但反应产物的性质存在显著差异. 在我们2023年的工作中, 螺环β-内酰胺-二氢喹啉酮结构由于羟基邻位芳环的存在, 使得羟基具有较高的反应活性, 易于通过retro-aldol/aldol过程生成单一构型的稳定产物, 从而表现出优异的非对映选择性. 而在本文研究中, 采用烷基酮连接的丙炔酰胺类底物时, 产物中羟基活泼性显著降低, 难以通过retro-aldol/aldol过程实现单一构型产物的高效生成. 为了提高其非对映选择性, 我们提出了一种可能的解决方案: 在反应完成后, 改用极性更大的溶剂, 如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)以促进retro-aldol/aldol异构化的过程, 从而提升产物的非对映选择性(图2d). 在此, 我们将对这一研究工作进行详细介绍.

2 结果与讨论

2.1 反应条件筛选

我们以N-苄基-N-(2-氧代丙基)丙炔酰胺1a与N-1-二苯基硝基酮2a的反应为模型案例展开研究. 如表1所示, 反应首先以Cu(OTf)2为催化剂、tBuOLi为碱, 在PhCF3溶剂中筛选了多种手性双噁唑啉配体(L1~L5). 在这些反应中, 主要分离得到两种非对映异构体3aa及3aa'. 研究发现, 带有边臂的双噁唑啉配体(L2, L3, L5)相较于不带边臂的配体(L1, L4), 能够显著提高产物的非对映选择性, 但主要产物3aa的对映选择性却有所降低(表1, Entries 1~5). 其中, 使用配体L2时, 非对映体比例最高, 达到10∶1, 但主要非对映体3aa的对映选择性差(er=53∶47, 表1, Entry 2). 而使用配体L4时, 尽管非对映选择性仅为3∶1(表1, Entry 4), 但主要产物3aa的对映选择性最高(er=90∶10, 表1, Entry 4), 且反应收率也达到66%. 因此, 我们选择L4作为配体, 进一步对溶剂和碱进行优化. 在溶剂筛选过程中, 我们发现在1,2-二氯乙烷(DCE)、四氢呋喃(THF)、二氧六环、CH3CN等溶剂中, 反应的主要产物收率及对映选择性均有所下降(表1, Entries 6~9), 不如在PhCF3溶剂中的效果理想. 值得注意的是, 在DMF中, 完全没有目标产物生成, 这可能是由于硝酮原料在DMF中不稳定, 容易分解所致(表1, Entry 10). 此外, 我们还尝试了不同强度的碱(如K2CO3、Cs2CO3和NaH), 发现它们均能促进反应进行, 但效果都不及tBuOLi.
表1 反应条件优化a

Table 1 Optimization of reaction conditionsa

Entry L* Solvent Base Yieldb/% drc (3aa/3aa') erd (3aa)
1 L1 PhCF3 tBuOLi 41 4∶1 62∶38
2 L2 PhCF3 tBuOLi 39 10∶1 53∶47
3 L3 PhCF3 tBuOLi 58 8∶1 55∶45
4 L4 PhCF3 tBuOLi 66 3∶1 90∶10
5 L5 PhCF3 tBuOLi 58 7∶1 55∶45
6 L4 MeCN tBuOLi 51 1∶1 53∶47
7 L4 DCE tBuOLi 36 6∶1 64∶36
8 L4 1,4-dioxane tBuOLi 47 2∶1 86∶14
9 L4 THF tBuOLi 41 3∶1 88∶12
10 L4 DMF tBuOLi n.d. — —
11 L4 PhCF3 K2CO3 46 3∶1 80∶20
12 L4 PhCF3 Cs2CO3 44 2∶1 85∶15
13 L4 PhCF3 NaH 35 3∶1 75∶25

a Reaction conditions: 1a (0.2 mmol), 2a (0.24 mmol), Cu(OTf)2 (10 mol%), ligand (12 mol%), base (0.3 mmol), solvent (2 mL), 0 ℃, 12 h. b Isolated yields of 3aa/3aa'. c Determined by 1H NMR analysis of the crude reaction mixture. d Determined by HPLC analysis.

考虑到在我们2023年所发展的Kinugasa/Aldol串联反应体系中, 生成的螺环β-内酰胺-二氢喹啉酮结构中, 由于aldol缩合形成的羟基邻位存在芳环, 活性较高, 易于通过retro-aldol/aldol过程实现高非对映选择性产物的生成. 而在本研究中, 螺环产物3aa/3aa', 羟基邻位为甲基, 因此在PhCF3作为溶剂时, 羟基的活性较低, 难以通过retro-aldol/aldol过程提高非对映选择性. 为了促进非对映体富集过程, 我们把研究重点放在第二步反应条件的优化. 如表2所示, 通过筛选不同的溶剂, 以期实现更高的非对映选择性. 具体操作如下: 在tBuOLi促进反应完成后, 除去溶剂PhCF3, 向体系中加入待筛选的溶剂, 并在室温下搅拌5 h. 实验结果表明, DMF能够有效促进异构化反应, 主要产物的产率可接受, 且非对映选择性得到显著提高(表2, Entry 6).
表2 反应条件进一步优化a

Table 2 Further optimization of reaction conditionsa

Entry Solvent 2 Yieldb/% drc (3aa/3aa')
1 PhCF3 46 3∶1
2 DCE 36 4∶1
3 THF 38 3∶1
4 MeCN 41 6∶1
5 1,4-dioxane 46 3∶1
6 DMF 51 9∶1

a Reaction conditions: 1a (0.2 mmol), 2a (0.24 mmol), Cu(OTf)2 (10 mol%), L4 (12 mol%), tBuOLi (0.3 mmol), PhCF3 (2 mL), 0 ℃, 12 h. then evaporated the PhCF3 and added solvent 2, for 5 h at room temperature. b Isolated yields of 3aa/3aa'. c Determined by 1H NMR analysis of the crude reaction mixture.

2.2 底物范围

对反应进行条件优化后, 我们进一步探索了反应的底物适用范围. 结果如图3所示. 首先, 我们考察了不同的烷基酮连接的丙炔酰胺底物. 研究发现, 末端为甲基、乙基或环丙基的酮连接的丙炔酰胺底物1a~1c均能顺利参与反应, 以中等收率和良好的非对映选择性生成相应的产物3aa~3ca, 且主要产物的对映选择性较高. 接下来, 我们进一步研究了硝酮的适用范围. 结果表明, 硝酮的两个芳基环上不同的取代基, 如卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、酯基等, 在我们的反应条件下, 均具有良好的耐受性, 能以中等的收率生成相应的产物3bb~3bn, 并表现出良好的非对映选择性和对映选择性. 此外, 在相同条件下, 延长炔酰胺底物中的碳链, 生成相应的4,6-螺环产物3da, 3db和3dh. 这些产物的非对映选择性良好, 而对映选择性略高于相应的4,5-螺环. 为了确定产物的绝对构型, 我们对产物3aa进行了X-单晶衍射实验, 确定了其绝对构型. 并以此为基础通过类比推断了其他产物的绝对构型. 此外, 我们还分离了非主要异构体3aa', 并通过X-单晶衍射实验确定了其绝对构型[16].
图3 底物范围

Figure 3 Substrate scope

2.3 控制实验

为了更好地理解反应过程, 我们开展了一系列对照实验, 结果如表3所示. 首先, 将分离得到的次要异构体3aa'溶于DMF中, 加入1.5 equiv. tBuOLi为碱, 在室温条件下, 大部分3aa'转化为主要异构体3aa (Table 3, Entry 1). 然而, 当使用Et3N作为碱时, 没有观察到明显的异构化反应(Table 3, Entry 2); 而使用Cs2CO3作为碱时, 仅有少量3aa'转化为3aa (Table 3, Entry 3). 此外, 当以PhCF3为溶剂时, 即使使用tBuOLi作为碱, 也没有观察到3aa'向3aa的转化(Table 3, Entry 4). 这些实验结果表明, 极性溶剂DMF能够显著促进螺环β-内酰胺混合物的retro-aldol/aldol异构化过程, 从而推动次要非对映体向主要非对映体的转化. 同时, 强碱的存在对这一过程起到了关键作用.
表3 控制实验

Table 3 Control experiment

Entry Base Solvent Conversion rateb
1 tBuOLi DMF ≈85%
2 Et3N DMF n.d.
3 Cs2CO3 DMF ≈15%
4 tBuOLi PhCF3 n.d.
基于以上实验结果, 我们认为反应经历了两个关键步骤(图4): 首先, 在PhCF3溶剂中, 通过Kinugasa/Aldol串联反应过程, 生成了两种非对映异构体产物; 随后, 在DMF溶剂中, 通过碱促进的retro-aldol/aldol异构化过程, 次要异构体进一步向主要异构体转化, 从而获得具有高非对映选择性的产物.
图4 反应过程

Figure 4 Reaction process

3 结论

本工作通过级联Kinugasa/aldol反应, 成功实现了一类手性螺环β-内酰胺化合物的高效不对称合成. 该方法在温和的反应条件下, 利用铜催化烷基酮连接的丙炔酰胺与硝酮进行不对称Kinugasa反应, 随后通过分子内aldol反应实现螺环化. 尽管初始产物的非对映选择性(dr值)较低, 但通过在极性溶剂DMF中引入碱促进的retro-aldol/aldol过程, 能够部分地将次要异构体转化为主要异构体, 从而实现非对映体富集, 显著提高了反应的非对映选择性. 这一策略为合成结构新颖、产率良好且对映选择性优异的手性螺环β-内酰胺提供了一条高效途径. 目前, 我们正在进一步探索该方法在手性螺杂环合成中的应用, 相关研究正在进行中.

4 实验部分

在氩气氛围下, 将丙炔酰胺1 (0.20 mmol, 1.0 equiv.)、硝酮2 (0.24 mmol, 1.2 equiv.)、tBuOLi (0.3 mmol, 24 mg, 1.5 equiv.)、Cu(OTf)2 (0.02 mmol, 7.5 mg, 10 mol%)与手性配体L4 (0.024 mmol, 8 mg, 12 mol%)加入到2 mL无水PhCF3中, 并在0 ℃下搅拌12 h. 然后除去溶剂PhCF3, 将混合物置于DMF (2 mL)中在室温下继续搅拌5 h. 通过薄层色谱(TLC)监测反应完成后, 向混合物中加入H2O (5.0 mL)和乙酸乙酯(5.0 mL). 分离有机相, 用乙酸乙酯(5.0 mL×3)萃取水相. 将合并的有机相分别用H2O和饱和食盐水洗涤, Na2SO4干燥. 通过减压蒸馏除去有机溶剂, 残余物通过硅胶色谱柱(V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/7~1/2)纯化, 得到所需产物3aa~3dh.
(Cheng, B.)

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(d) Li S.; Ma Q.; Wu B.; Ma H.; Zhou W.; Cai Q. Org. Chem. Front. 2025, 12, 167.

[16]
For the crystal structures of 3aa and 3aa′, see CCDC (2426984, 2458837) and Supporting Information.

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