1 引言
由于结构刚性, 螺环化合物在催化、全合成和药物化学等领域引起了化学家们的广泛关注[1-2]. 其中, 具有酰胺结构的五元内酰胺螺环己二烯骨架构成了众多天然产物和生物活性分子的核心结构[3]. 如图1所示, Annosqualine I是一种从番荔枝中分离得到的异喹啉类生物碱, 其分子结构中含有一个螺环己烯二酮的特征结构[3a]. 氮杂螺[4,5]三烯酮类衍生物II对MCF-7肿瘤细胞展现出良好的抗癌潜力[3b]. 螺环化合物III则表现出了一定的抗疟疾活性[3c]. Triticones IV是一类从植物病原真菌中分离获得的螺环内酰胺类化合物[3d]. 因此, 该类骨架的高效构建是当前有机合成领域亟待解决的问题之一.
在过去的几十年, 化学工作者发展了两种策略, 用于合成五元内酰胺螺环己二烯衍生物(图式1): 一是利用预先合成的螺环金属配合物发生氧化去金属化构建该类骨架[4], 二是通过邻甲氧基芳环的分子内亲电去芳构化反应合成该类化合物[5]. 基于这两种策略, 该类含氮螺环骨架的构建已经取得了一些进展. 但是, 这两种策略都存在一些挑战性问题: (1)这些反应都需要预先合成结构复杂的底物, 用于发生分子内去芳构化反应; (2)反应通常需要添加化学计量的氧化剂或亲电试剂, 以实现芳环的去芳构化; (3)在构建具有相邻立体中心的螺环骨架时, 难以很好地控制反应的非对映选择性. 因此, 迫切需要发展简单高效的新策略, 以解决这些挑战性问题, 实现该类骨架的高选择性构建.
另一方面, 乙烯基环状碳酰胺作为一种氮杂1,3-偶极子前体, 在过渡金属催化下可以脱去一分子二氧化碳产生氮杂两性离子中间体[11-12], 从而参与[3＋n][11]、[5＋n][12]环化反应(图式2b, 反应式3~4). 由于过渡金属催化的[3＋2]环化反应具有条件温和、反应选择性高等特点, 该类反应已经成为高效构建五元含氮杂环的重要方法[13]. 所以, 为了发展构建五元内酰胺螺环己二烯骨架的新策略, 同时发展邻亚甲基苯醌作为二元合成砌块参与的[2＋n]环化反应, 基于我们对环化反应的理 解[14-15], 我们设想采用邻亚甲基苯醌作为二元合成砌块与乙烯基环状碳酰胺在过渡金属催化下发生[2＋3]环化反应, 从而实现五元内酰胺螺环己二烯骨架的构建. 在该设计中(图式2c), 在过渡金属钯催化下, 乙烯基环状碳酰胺脱去CO2产生氮杂烯丙基钯两性离子中间体, 对邻亚甲基苯醌发生亲核加成, 随后发生分子内烯丙基化反应, 完成[2＋3]环化反应, 从而构建五元内酰胺螺环己二烯骨架. 该工作不仅可以为构建五元内酰胺螺环己二烯提供一种新策略, 而且可以实现邻亚甲基苯醌作为二元合成砌块参与的化学选择性[2＋n]环化反应. 此外, 该反应将构建连续的季碳中心并实现其非对映选择性控制.
2 结果与讨论
2.1 反应条件优化
我们首先以乙烯基𫫇唑二酮1a和邻亚甲基苯醌2a为模板底物进行反应尝试, 在Pd2(dba)3催化下, 以三苯基膦为配体, 乙腈作为溶剂, 在50 ℃下反应16 h, 可以以84%的分离产率得到[2＋3]环化反应的目标产物3aa, 且产物具有高的非对映选择性(>95∶5 dr)和专一的化学选择性(表1, Entry 1), 并没有观察到[4＋3]环化反应的产物3aa'. 其他金属催化剂如铱和铜催化剂则不能催化此[2＋3]环化反应(Entries 3~4). 配体对该反应的影响较大, 在一些双齿膦配体存在下, 产物3aa的产率有所降低(Entries 5~6). 随后, 我们研究了溶剂对反应的影响. 在众多溶剂中, 卤类溶剂1,2-二氯乙烷(DCE)表现出了显著的优越性, 可以明显提升产物3aa的收率达95% (Entry 7). 其他大极性溶剂、苯类和醚类溶剂都只能以中等至良好的收率得到产物3aa (Entries 8~11). 最后, 我们尝试升高或降低反应温度, 但是都会使产物3aa的产率降低(Entries 12~13). 因此, 我们将Entry 7确定为反应的最优条件, 在此条件下能够以95%的产率、>95∶5的dr得到目标产物3aa. 值得一提的是, 可能由于五元环具有较小的环张力, 以及受配体影响, 烯丙基钯中间体更易被碳负离子进攻[16]. 在条件优化过程中, 始终没有观察到[4＋3]环化产物3aa'. 这显示出该反应具有高的化学选择性. 此外, 相邻季碳中心较大的位阻可能导致反应具有出色的非对映选择性.
表1 反应条件的优化aTable 1 Optimization of the reaction conditionsa |
| Entry | Metal | Ligand | Solvent | Yield/% | dr |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Pd2(dba)3 | PPh3 | MeCN | 84 | >95∶5 |
| 2 | Pd(PPh3)2Cl2 | PPh3 | MeCN | 12 | >95∶5 |
| 3 | [Ir(cod)Cl]2 | PPh3 | MeCN | N.R. | — |
| 4 | CuOTf | PPh3 | MeCN | N.R. | — |
| 5 | Pd2(dba)3 | dppp | MeCN | 40 | >95∶5 |
| 6 | Pd2(dba)3 | dppf | MeCN | 36 | >95∶5 |
| 7 | Pd2(dba)3 | PPh3 | DCE | 95 | >95∶5 |
| 8 | Pd2(dba)3 | PPh3 | EtOAc | 83 | >95∶5 |
| 9 | Pd2(dba)3 | PPh3 | DMF | 62 | >95∶5 |
| 10 | Pd2(dba)3 | PPh3 | Toluene | 82 | >95∶5 |
| 11 | Pd2(dba)3 | PPh3 | THF | 76 | >95∶5 |
| 12b | Pd2(dba)3 | PPh3 | DCE | 86 | >95∶5 |
| 13c | Pd2(dba)3 | PPh3 | DCE | 68 | >95∶5 |
a Unless otherwise indicated, the reactions were performed under the conditions: 1a (0.05 mmol), 2a (0.06 mmol), metal (0.005 mmol), ligand (0.005 mmol), MeCN (0.5 mL), 50 ℃ for 16 h, isolated yields were reported. b The reaction was carried out at 30 ℃. c The reaction was carried out at 70 ℃. N.R.=No reaction. |
2.2 反应底物普适性考察
根据优化后的反应条件, 我们研究了该[2＋3]环化反应的底物官能团兼容性. 如图式3所示, 带有不同取代基的乙烯基环状碳酰胺1与邻亚甲基苯醌2都能适用于该反应, 以中等至较高的产率(49%~98%)以及优秀的非对映选择性(>95∶5)得到五元内酰胺衍生的螺环化合物3. 具体而言, 底物1烯丙位芳基上的取代基都可以较好地兼容该反应. 苯环对位卤原子取代的底物1b和1d比间位取代的底物1h~1i表现出了更好的反应性(3ba, 98% yield vs. 3ha, 68% yield; 3da, 83% yield vs. 3ia, 54% yield). 苯环上带有强吸电子基团硝基的底物1g也能够以中等的产率得到产物(3ga, 68% yield). 进一步的研究发现氮原子上带有不同保护基的底物1都可以脱去CO2, 转化为氮杂偶极子参与该[2＋3]环化反应. 当氮原子上带有卤素、烷基取代的苯环时, 反应的产率略有下降(3ja~3oa, 49%~71% yield); 当氮原子上带有不同苄基时, 底物1则以总体较高的产率生成螺环产物3pa~3ua (62%~81% yield). 其中, 4-氟苄基取代的底物1p表现出了最好的反应性, 以高的收率生成产物3pa (81% yield). 其次, 我们研究了邻亚甲基苯醌2的不同取代基对反应的影响, 发现带有不同供电子基团如乙氧基、苄氧基、硫甲基的邻亚甲基苯醌都可以作为二元合成砌块参与该[2＋3]环化反应, 以中等到优秀的收率生成螺环产物3ab~3ae (52%~82% yield). 带有噻吩取代的邻亚甲基苯醌也可以作为合适的环化试剂与氮杂偶极子发生[2＋3]环化反应, 生成产物3af (67% yield). 但是, 当邻亚甲基苯醌的苯环上带有吸电子基如氟原子时, [2＋3]环化反应无法发生. 这表明邻亚甲基苯醌的芳环电性对反应有较大影响. 值得注意的是, 在底物拓展过程中, 所有的[2＋3]环化产物3都只观察到一种非对映异构体, 同时也没有观察到[4＋3]环化产物, 由此说明该[2＋3]环化反应具有非常高的非对映选择性和专一的化学选择性. 此外, 模板产物3aa的结构和相对构型由单晶X-射线衍射得以确认[17], 其他产物3的相对构型由此类推得到.
图式3 [2＋3]环化反应的底物范围aScheme 3 Substrate scope of the [2＋3] annulationa a Unless otherwise indicated, the reactions were performed under the conditions: 1 (0.1 mmol), 2 (0.12 mmol), Pd2(dba)3 (0.01 mmol), PPh3 (0.01 mmol), DCE (1 mL), 50 ℃ for 16 h, isolated yields were reported. b The reaction was carried out for 24 h. |
2.3 放大量与衍生化实验
2.4 不对称催化的初步尝试
最后, 我们对该反应进行了初步的催化不对称探索(表2). 以乙烯基𫫇唑二酮1a和邻亚甲基苯醌2a为模板底物, 在乙腈中以Pd2(dba)3为催化剂, 我们筛选了一系列手性膦配体. 结果表明, 手性双膦配体会显著抑制环化反应的进行(Entries 1~4), 而手性单磷配体则可以顺利地催化该[2＋3]环化反应, 得到含有三个连续手性中心的螺环产物3aa, 获得高的非对映选择性, 但是反应的对映选择性控制却较弱(Entries 5~12). 其中, 以L12[18]为手性膦配体时, 反应表现出了相对较高的对映选择性控制, 以25%产率和42% ee得到目标产物3aa(Entry 12). 为了进一步提升反应的对映选择性, 我们对反应溶剂进行了筛选(Entries 13~16), 发现该反应在其他溶剂中的对映选择性普遍较低. 所以, 初步的不对称催化尝试显示, 钯-手性膦配体催化体系可以在一定程度上控制该[2＋3]环化反应的对映选择性, 但是实现该反应的高对映选择性控制仍然是一个巨大的挑战.
表2 催化不对称[2＋3]环化反应的初步探索aTable 2 Preliminary investigation on the catalytic asymmetric [2＋3] annulationa |
| Entry | Ligand | Solvent | Yield/% | dr | ee/% |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | L1 | MeCN | N.R. | — | — |
| 2 | L2 | MeCN | N.R. | — | — |
| 3 | L3 | MeCN | N.R. | — | — |
| 4 | L4 | MeCN | N.R. | — | — |
| 5 | L5 | MeCN | 80 | >95∶5 | 29 |
| 6 | L6 | MeCN | 23 | >95∶5 | －13 |
| 7 | L7 | MeCN | 67 | >95∶5 | 15 |
| 8 | L8 | MeCN | 88 | >95∶5 | －15 |
| 9 | L9 | MeCN | 62 | >95∶5 | －7 |
| 10 | L10 | MeCN | 72 | >95∶5 | 19 |
| 11 | L11 | MeCN | 41 | >95∶5 | 13 |
| 12 | L12 | MeCN | 25 | >95∶5 | 42 |
| 13 | L12 | DCE | 35 | >95∶5 | 9 |
| 14 | L12 | DMF | 14 | >95∶5 | 12 |
| 15 | L12 | THF | 49 | >95∶5 | 13 |
| 16 | L12 | Toluene | 58 | >95∶5 | 14 |
a Unless otherwise indicated, the reactions were performed under the conditions: 1a (0.05 mmol), 2a (0.06 mmol), Pd2(dba)3 (0.005 mmol), ligand (0.005 mmol), MeCN (0.5 mL), 50 ℃ for 15 h, isolated yields were reported. The ee value was determined by HPLC. The dr value was determined by NMR. |
3 结论
综上所述, 我们发展了钯催化下邻亚甲基苯醌与乙烯基𫫇唑二酮的化学选择性和非对映选择性[2＋3]环化反应. 通过该策略, 可以以中等至高的产率(49%~98%)、优秀的非对映选择性(>95∶5)构建具有连续季碳中心的五元内酰胺螺环己二烯骨架. 该转化不仅拓展了邻亚甲基苯醌作为二元合成砌块在环化反应中的应用, 而且为五元内酰胺螺环己二烯骨架的高效、高非对映选择性构建提供了新的策略. 此外, 对该[2＋3]环化反应进行了初步催化不对称探索, 表明钯-手性膦配体催化体系可以实现一定程度的对映选择性控制.
(Cheng, B.)