Progress in Total Synthesis of Entecavir, an Antiviral Drug for Hepatitis B★

doi:10.6023/cjoc202504011

Abstract

Entecavir is a carbocyclic analogue of 2'-deoxyguanosine developed by Bristol-Myers Squibb (USA) in 1997 with potent and selective activity against the hepatitis B virus (HBV). Its structure consists of a five-membered ring and a guanine moiety. Clinically, it demonstrates strong inhibitory effects against the hepatitis B virus and has a relatively low tendency for drug resistance. This review provides a comprehensive summary of reported total and formal syntheses of entecavir to date, covering both early classical strategies and more recent asymmetric approaches featuring high selectivity and efficiency. It emphasizes the key reaction steps in various synthetic pathways. These synthetic efforts not only advance the process development of entecavir but also offer valuable insights for the synthesis of structurally related nucleoside-based antiviral agents.

Key words: entecavir, anti-HBV, total synthesis, asymmetric synthesis

Cite this article

Ying Xia, Chenlong Zhu, Bingfeng Sun. Progress in Total Synthesis of Entecavir, an Antiviral Drug for Hepatitis B^★[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2025, 45(9): 3186-3202.

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Fig. & Tab. 18

References 27

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编号	课题组名称	反应步数	反应总收率/%	是否手性合成	合成特点
1	Bisacchi和Zahler小组	11	18.8	是	原研路线, 工业路线
2	杨琍苹小组	11	3.8	是	Corey内酯二醇为原料
3	Rawal小组	18	10.6	是	D-核糖为原料, 路线长
4	李援朝小组	15	23.4	是	总收率高
5	谢平小组	11	21.3	是	优化了Mitsunobu反应, 总收率高
6	Ariza和Farràs小组	14	8.8	是	Ti(III)介导的环化反应构建环戊烷骨架
7	Miftakhov小组	6	16	否	Corey内酯二醇为原料
8	Jeong和Choi小组	22	2.8	是	D-核糖为原料, 路线长
9	朱雪焱和郭亚军小组	10	6.6	是	提供了一种新的构建嘌呤片段的方法
10	Koftis和Gallos小组	18	3.5	是	路线长, 总收率不高, 可以稳定100克规模合成
11	邱发洋和金冶华小组	15	9.2	是	公斤级合成
12	王晓季和黄双平小组	10	10.1	是	路线短, 但使用了剧毒的二氧化硒试剂
13	Valiullina小组	8	20.4	否	Corey内酯二醇为原料
14	唐培和陈芬儿小组	14	6.5	是	催化不对称合成
15	孙炳峰小组	9	6.7	是	酶拆分策略构建手性片段, 路线短

编号	课题组名称	反应步数	反应总收率/%	是否手性合成	合成特点
1	Bisacchi和Zahler小组	11	18.8	是	原研路线, 工业路线
2	杨琍苹小组	11	3.8	是	Corey内酯二醇为原料
3	Rawal小组	18	10.6	是	D-核糖为原料, 路线长
4	李援朝小组	15	23.4	是	总收率高
5	谢平小组	11	21.3	是	优化了Mitsunobu反应, 总收率高
6	Ariza和Farràs小组	14	8.8	是	Ti(III)介导的环化反应构建环戊烷骨架
7	Miftakhov小组	6	16	否	Corey内酯二醇为原料
8	Jeong和Choi小组	22	2.8	是	D-核糖为原料, 路线长
9	朱雪焱和郭亚军小组	10	6.6	是	提供了一种新的构建嘌呤片段的方法
10	Koftis和Gallos小组	18	3.5	是	路线长, 总收率不高, 可以稳定100克规模合成
11	邱发洋和金冶华小组	15	9.2	是	公斤级合成
12	王晓季和黄双平小组	10	10.1	是	路线短, 但使用了剧毒的二氧化硒试剂
13	Valiullina小组	8	20.4	否	Corey内酯二醇为原料
14	唐培和陈芬儿小组	14	6.5	是	催化不对称合成
15	孙炳峰小组	9	6.7	是	酶拆分策略构建手性片段, 路线短

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