苄基碳氢键在生物活性分子中很常见, 在200种最畅销的药物中, 约有25%含有这种基本结构[1]. 通常, 小分子药物中的苄基位置是容易被细胞色素P450氧化酶代谢的位点[2], 这些碳氢键的选择性官能团化可能会改变其代谢稳定性, 并调节生物活性[3]. 胺基在药物设计中具有重要的作用, 可以通过胺基的引入来优化药物分子的生物活性、溶解性、稳定性和药代动力学特性, 从而提高药物的疗效和安全性[4]. 如果有一种通用的苄基碳氢键胺基化策略可用, 则可以加快在各种结构多样性化合物中的药物发现.
Ritter型胺基化反应是实现碳氢键胺化的有效策略之一[5]. Ishii课题组[6]报道的使用N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)作为添加剂和硝酸铈铵(CAN)作为氧化剂的Ritter型胺化以形成酰胺; 周永波课题组[7]发展的Mn(OAc)3/DDQ (DDQ=2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌)的反应条件可以将此类反应的底物范围扩展至二苯乙烷类化合物(Scheme 1a). 然而, 苛刻的反应条件限制了反应底物的适用范围; 此外, 该方法伴随较多过度氧化的酮类副产物[6-8], 进一步制约了其实际应用. 近期, König课题组[9]开发了一种可见光催化的碳氢键Ritter型胺基化方法, 该方法通过可见光激发三价碘-三氟化硼(IIII-BF3)络合物, 使得苄基C—H键形成碳正离子, 进而发生Ritter型反应; 在此基础上, 龚磊课题组[10]使用更为简单的可见光/Selectfluor催化体系, 在硫酸作为共催化剂的条件下, 也可以实现Ritter型反应(Scheme 1b); 近期, Doyle课题组[11]通过使用高氧化态光催化剂和新型氢原子转移试剂也能实现苄基C—H键的Ritter型反应. 此外, 电化学方法在实现C—H键Ritter型反应中取得不小成效. Lambert课题组[12]在三氨基环丙烯离子(TAC)作为催化剂的条件下, 通过电子光催化Ritter型反应开发了苄基C—H键胺化反应, 以产生酰胺; 随后叶金星[13]、孙培培[14]和周向葛[15]等课题组开发的电催化方法将反应条件进一步简化, 在电催化条件下仅通过额外加入质子酸(硫酸、三氟甲磺酸)或路易斯酸(醋酸酮)即可催化反应(Scheme 1c). 但是, 以上方法对于反应装置(光反应器、电化学反应装置等)都有一定的要求, 特别是对于大规模生产而言, 会引起一系列的应用难题, 无法满足广泛应用的条件. 为了克服以上限制, 以扩大这些方法的实用性, 刘国生、余金权等课题组[16-17]开发了一系列铜催化的自由基反应方法, 用N-氟苯磺酰亚胺或Selectfluor作为氧化剂进行选择性C—H键官能团化, 该策略具有高的位点选择性, 反应条件简便易操作, 可以实现多种官能团化. 然而, 这一策略多用于自由基接力的偶联反应, 对于需要碳正离子参与的Ritter型反应尚未涉及.
在此, 我们报道了一种铜/Selectfluor共催化的苄基碳氢键Ritter胺基化方法, 该方法将Selectfluor介导的氢原子转移过程与铜(II)催化的自由基-极性交叉过程相结合, 产生的碳正离子再与腈类发生Ritter型反应得到酰胺产物, 表现出广泛的底物范围的同时还具有极高的区域选择性和化学选择性, 避免使用强氧化剂和复杂的反应体系, 在简单温和的反应条件下即可实现各种底物的苄基碳氢键胺基化(Scheme 1d).
1 结果与讨论
首先研究了1-乙基萘(1a)与溶剂乙腈(2a)的胺基化反应(表1). 在前期对苄基C—H键酯化反应的研究 中[17], 意外发现[Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbbpy)]PF6 (0.5 mol%), Cu(OAc)2 (10 mol%), 2,9-二甲基-1,10-菲啰啉(10 mol%)以及Selectfluor (2 equiv.)在12 W Blue Leds, 40 ℃的条件下, 可以以23%的收率得到胺基化产物3a (Entry 1), 于是选择此条件对胺基化反应进行初步探索. 控制实验发现, 光催化剂(Entry 2)、光源(Entry 3)以及配体(Entries 4~7)对反应影响较小, 于是依次对金属催化剂、氧化剂和溶剂等影响因素进行了一系列考查. 研究结果表明, 金属催化剂和氧化剂的种类对反应的影响较为显著: CuCl2表现出最佳的催化活性(Entries 8~14), 并且在30 mol%的用量下催化效果最佳(Entry 16). 与N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)和过硫酸铵(APS)相比, Selectfluor的反应效果更佳(Entries 17, 18 vs Entry 16), 且Selectfluor的用量对反应的影响较大(Entries 19, 20 vs Entry 16). 控制实验进一步证明金属催化剂和氧化剂在反应过程中起着重要作用(Entries 22, 23). 此外, 反应浓度对反应结果也有一定影响(Entry 19). 最终确定了最优反应条件(Entry 21): CuCl2 (30 mol%)、Selectfluor (2.0 equiv.)、N2保护条件下40 ℃反应24 h, 以63%的分离收率得到了目标产物3a.
表1 反应条件的优化aTable 1 Optimization of reaction conditions
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| Entry | Photocatalyst | Oxidant | Metal | Ligand | Yieldb/% |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbbpy)]PF6 | Selectfluor | Cu(OAc)2 | 2,9-Me2-1,10-phen | 23 |
| 2 | — | Selectfluor | Cu(OAc)2 | 2,9-Me2-1,10-phen | 22 |
| 3c | [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbbpy)]PF6 | Selectfluor | Cu(OAc)2 | 2,9-Me2-1,10-phen | 24 |
| 4 | [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbbpy)]PF6 | Selectfluor | Cu(OAc)2 | — | 23 |
| 5c | — | Selectfluor | Cu(OAc)2 | bpy | 20 |
| 6c,d | — | Selectfluor | Cu(OAc)2 | PPBO | 16 |
| 7c | — | Selectfluor | Cu(OAc)2 | — | 23 |
| 8c | — | Selectfluor | CuCl2 | — | 43 |
| 9c | — | Selectfluor | CuBr2 | — | 29 |
| 10c | — | Selectfluor | Cu(CF3COO)2•H2O | — | 31 |
| 11c | — | Selectfluor | Cu(OTf)2 | — | 27 |
| 12c | — | Selectfluor | CuCl | — | 37 |
| 13c | — | Selectfluor | CuBr | — | 39 |
| 14c | — | Selectfluor | FeCl3 | — | n.d.e |
| 15c,f | — | Selectfluor | CuCl2 | — | 44 |
| 16c,g | — | Selectfluor | CuCl2 | — | 53 |
| 17c,g | — | NFSI | CuCl2 | — | 44 |
| 18c,g | — | APS | CuCl2 | — | n.d.e |
| 19c,h | — | Selectfluor | CuCl2 | — | 35 |
| 20c,i | — | Selectfluor | CuCl2 | — | Trace |
| 21c,j | — | Selectfluor | CuCl2 | — | 63 |
| 22c, j | — | — | CuCl2 | — | n.d.e |
| 23c,j | — | Selectfluor | — | — | n.d.e |
a Reaction conditions: 12 W Blue Leds, 1a (0.5 mmol), [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbbpy)]PF6 (0.5 mol%), Cu(OAc)2 (10 mol%), 2,9-Me2-1,10-phen (10 mol%), Selectfluor (1.0 mmol), CH3CN (2.5 mL); the reaction mixture was degassed via freeze pump thaw (×3 times) and refilled with N2, 40 ℃, 24 h, unless otherwise noted. b Isolated yields. c In darkness. d PPBO: N1-([1'-biphenyl]-2-yl)-N2-benzyloxalamide. e Not detected. f CuCl2 (20 mol%). g CuCl2 (30 mol%). h Selectfluor (1.0 equiv.). i Selectfluor (3.0 equiv.). j CH3CN (0.2 mol/L). |
在最优反应条件基础上, 以溶剂乙腈作为氮源, 对苄基碳氢键底物的适用性进行了研究(表2, a). 各种苄基碳氢键底物, 包括未经取代的1-乙基萘(1a)、2-乙基萘(1b)和乙基苯(1c)都能顺利得到预期的乙酰胺基化产物. 另外, 反应对于对位含有不同取代基的底物1d~1i也能很好地兼容, 供电子基团(1d)及吸电子基团(1e~1f)的底物均能良好适用. 酯(1g)、酰胺(1h)和酰亚胺(1i) 底物也能以较高的收率得到目标产物. 含有吲哚结构的底物(1j)也能适用. 甲基取代的底物(1k~1p)在此条件下也能得到相应的产物, 长烷基链底物(1q和1r)以及环状底物(1s和1t)也表现出良好的反应性. 令人感到意外的是, 该反应体系能够对达格列净中间体(1u)、卡格列净中间体(1v)和布洛芬甲酯(1w)进行结构修饰, 进一步证实了我们开发的方法的实用性. 同样尝试了其他腈类化合物作为氮源(表2, b). 在上述最优反应条件的基础上, 烷基腈和芳基腈均能转化为相应的酰胺产物4b~4f.
表2 苄基碳氢键Ritter胺基化反应的底物范围aTable 2 Substrate scope in the Ritter-type amination of benzylic C—H bonds
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| (a) Alkylarene substrates 1a~1w |
|---|
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| (b) Nitrile substrates 2b~2f |
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a Reaction conditions: 1 (0.5 mmol), CuCl2 (30 mol%), Selectfluor (1.0 mmol), CH3CN (5 mL); The reaction mixture was degassed via freeze pump thaw (×3 times) and refilled with N2, 40 ℃, 24 h, unless otherwise noted. b Reaction conditions: 1 (0.5 mmol), nitriles (5.0 mmol), CuCl2 (30 mol%), Selectfluor (1.0 mmol), DCE (1,2-dichloroethane, 5 mL). |
2 结论
综上所述, 开发了一种铜/Selectfluor共催化的苄基碳氢键Ritter胺基化方法. 该方法首先通过Selectfluor介导的氢原子转移过程产生苄基自由基, 再由铜(II)催化促使自由基发生自由基-极性交叉过程转化为苄基碳正离子, 然后与腈类发生Ritter型反应得到酰胺产物. 该反应操作简单, 表现出广泛的底物范围的同时还具有极高的区域选择性和化学选择性, 避免使用强氧化剂和复杂的反应体系, 在简单温和的反应条件下即可实现各种底物的苄基碳氢键胺基化. 另外, 通过该方法可实现对药物中间体的结构修饰, 为新药研发提供了一种实用有效的新工具.
3 实验部分
3.1 仪器与试剂
所有实验药品均为市售分析纯级试剂, 未经进一步处理直接使用. 在0.2~0.3 mm硅胶板(烟台黄海)上进行分析薄层色谱, 并在254 nm的紫外光下观察化合物. 用高锰酸钾染色进一步观察. 柱层析使用200~300目硅胶. 核磁共振波谱均在德国布鲁克400/600兆核磁共振仪测得, 氘代氯仿(1H NMR和13C NMR中参考δ 7.26和77.00)或氘代二甲基亚砜(1H NMR和13C NMR中参考δ 2.50和40.00)为溶剂. 高分辨质谱数据的测定采用美国沃特世LCT Premier XE型液质联用仪. 碳氢键底物和糖类化合物从Energy Chemical®和Adamas beta®购买.
3.2 实验方法
将苄基碳氢键化合物1(如果为固体, 0.5 mmol, 1.0 equiv.)、CuCl2 (0.15 mmol, 30 mol%)和Selectfluor (1.0 mmol, 2.0 equiv.)加到配备有特氟龙隔膜和磁力搅拌子的5 mL反应瓶中. 将反应瓶密封并置于N2气氛下, 通过隔膜注射CH3CN (2.5 mL, 0.2 mol/L)、苄基碳氢键化合物1(如果为液体, 0.5 mmol, 1.0 equiv.)入反应瓶中. 将密封的反应瓶置于40 ℃下反应24 h. 反应完成后, 用饱和NaHCO3水溶液稀释反应混合物, 乙酸乙酯(20 mL×3)萃取, 合并有机相, 用饱和食盐水(30 mL)洗涤, 无水硫酸钠干燥、过滤, 减压浓缩除去反应溶剂, 残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂]得到目标化合物3和4.
N-(1-(萘-1-基)乙基)乙酰胺(3a)[21]: 洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1, 白色固体, m.p. 98~100 ℃. 67 mg, 产率63%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.60~7.41 (m, 4H), 5.98~5.88 (m, 1H), 5.74 (br, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.67 (d, J=8.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 168.9, 138.2, 133.8, 131.1, 128.7, 128.3, 126.5, 125.8, 125.1, 123.4, 122.5, 44.6, 23.3, 20.6.
N-(1-(萘-2-基)乙基)乙酰胺(3b)[22]: 洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1, 白色固体, m.p. 156~158 ℃. 56 mg, 产率53%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=7.5 Hz, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (dt, J=14.3, 8.0 Hz, 3H), 5.85 (br, 1H), 5.33~5.24 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.58 (d, J=6.7 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 169.1, 140.4, 133.3, 132.7, 128.5, 127.8, 127.6, 126.2, 125.9, 124.7, 124.5, 48.8, 23.5, 21.6.
N-(1-([1'-联苯]-4-基)乙基)乙酰胺(3c)[23]: 洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1, 白色固体, m.p. 149~151 ℃. 86 mg, 产率72%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.72~7.53 (m, 4H), 7.52~7.42 (m, 2H), 7.36 (dd, J=17.2, 7.3 Hz, 3H), 5.00~4.89 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 168.2, 144.1, 140.0, 138.6, 128.9, 127.3, 126.6, 47.5, 22.7, 22.4.
N-(1-苯乙基)乙酰胺(3d)[24]: 洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1, 白色固体, m.p. 74~76 ℃. 38 mg, 产率46%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.42~7.19 (m, 5H), 5.78 (br, 1H), 5.18~5.08 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.48 (d, J=5.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 169.2, 143.2, 128.5, 127.2, 126.1, 48.7, 23.3, 21.7.
N-(1-(4-乙酰苯基)乙基)乙酰胺(3e)[24]: 洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1, 白色固体, m.p. 89~91 ℃. 58 mg, 产率57%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.98~4.88 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.33 (d, J=7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 197.5, 168.4, 150.4, 135.4, 129.2, 128.3, 126.2, 126.1, 47.8, 26.7, 22.6, 22.3.
4-(1-乙酰胺乙基)苯甲酸甲酯(3f)[23]: 洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1, 白色固体, m.p. 94~96 ℃. 75 mg, 产率68%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.33 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.17~5.04 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 169.4, 166.8, 148.6, 129.8, 128.9, 126.0, 52.0, 48.5, 23.2, 21.7.
4-(1-乙酰胺乙基)苯基苯甲酸酯(3g): 洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1, 白色固体, m.p. 184~187 ℃. 64 mg, 产率45%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.18 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.08 (d, J=6.3 Hz, 1H), 5.22~5.07 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.48 (d, J=6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 169.2, 165.2, 149.9, 140.8, 133.6, 130.1, 129.3, 128.5, 127.4, 121.8, 48.2, 23.3, 21.6. HRMS (ESI) calcd for C17H18NO3 [M＋H]＋ 284.1281, found 284.1287.
N-(4-(1-乙酰胺乙基)苯基)苯甲酰胺(3h): 洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=1/1, 白色固体, m.p. 220~223 ℃. 61 mg, 产率43%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.22 (br, 1H), 8.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.63~7.56 (m, 1H), 7.53 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.95~4.83 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.33 (d, J=6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 168.1, 165.4, 140.0, 137.6, 134.9, 131.5, 128.4, 127.6, 126.2, 120.3, 47.3, 22.7, 22.4. HRMS (ESI) calcd for C17H19N2O2 [M＋H]＋ 283.1441, found 283.1444.
N-(1-(4-(1,3-二氧杂吲哚-2-基)苯基)乙基)乙酰胺(3i)[23]: 洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=1/1, 白色固体, m.p. 234~236 ℃. 108 mg, 产率70%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (dd, J=5.1, 2.9 Hz, 2H), 7.79 (dd, J=5.2, 2.9 Hz, 2H), 7.44 (dd, J=21.1, 8.3 Hz, 4H), 5.79 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.25~5.13 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 168.3, 167.1, 144.9, 134.7, 131.5, 130.2, 127.2, 126.4, 123.4, 47.6, 22.6, 22.4.
N-(1-(1-乙酰基-1H-吲哚-5-基)乙基)乙酰胺(3j): 洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=1/1, 白色固体, m.p. 201~204 ℃. 40 mg, 产率33%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.39 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.47 (ddd, J=20.9, 15.3, 7.4 Hz, 3H), 5.14~5.02 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.44 (d, J=6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 170.4, 168.3, 140.4, 138.4, 136.9, 127.4, 125.6, 123.6, 120.0, 117.4, 116.3, 116.1, 47.7, 27.5, 22.7. HRMS (ESI) calcd for C14H17N2O2 [M＋H]＋ 245.1285, found 245.1290.
N-(萘-1-基甲基)乙酰胺(3k): 洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1, 白色固体, m.p. 127~129 ℃. 66 mg, 产率66%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.39 (br, 1H), 8.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.64~7.52 (m, 2H), 7.50~7.35 (m, 2H), 4.72 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 169.0, 134.7, 133.3, 130.9, 128.5, 127.6, 126.2, 125.8, 125.6, 125.4, 123.5, 40.2, 22.6. HRMS (ESI) calcd for C13H14NO [M＋H]＋ 200.1070, found 200.1077.
N-(萘-2-基甲基)乙酰胺(3l)[24]: 洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1, 白色固体, m.p. 111~113 ℃. 51 mg, 产率51%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.45 (br, 1H), 7.87 (d, J=7.9 Hz, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.54~7.45 (m, 2H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J=5.7 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 169.2, 137.2, 132.9, 132.0, 127.9, 127.5, 126.1, 125.9, 125.6, 125.3, 42.3, 22.6.
N-([1'-联苯]-4-基甲基)乙酰胺(3m)[23]: 洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1, 白色固体, m.p. 162~164 ℃. 79 mg, 产率70%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.38 (br, 1H), 7.63 (dd, J=11.0, 8.3 Hz, 4H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.35 (dd, J=11.4, 4.6 Hz, 3H), 4.29 (d, J=5.8 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 169.1, 140.0, 138.9, 138.7, 128.9, 127.9, 127.3, 126.6, 126.6, 41.8, 22.6.
N-((4'-溴-[1'-联苯]-4-基)甲基)乙酰胺(3n): 洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1, 白色固体, m.p. 171~173 ℃. 96 mg, 产率63%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.39 (br, 1H), 7.63 (t, J=7.1 Hz, 5H), 7.34 (d, J=7.8 Hz, 2H), 4.28 (d, J=5.7 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 169.1, 139.4, 139.1, 137.3, 131.8, 128.6, 128.0, 126.5, 120.8, 41.8, 22.6. HRMS (ESI) calcd for C15H15BrNO [M＋H]＋ 304.0332, found 304.0337.
N-((2'-氰基-[1'-联苯]-4-基)甲基)乙酰胺(3o)[14]: 洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1, 白色固体, m.p. 129~131 ℃. 65 mg, 产率52%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.44 (dd, J=14.1, 6.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.18 (br, 1H), 4.46 (d, J=5.4 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 170.2, 145.0, 138.9, 137.2, 133.7, 132.9, 129.9, 129.0, 128.1, 127.6, 118.7, 111.1, 43.3, 23.2.
4-(乙酰胺甲基)苯基苯甲酸酯(3p)[11]: 洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1, 白色固体, m.p. 177~178 ℃. 55 mg, 产率41%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.20 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.65 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.73 (br, 1H), 4.46 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 169.2, 164.7, 149.4, 137.4, 134.0, 129.8, 129.0, 128.4, 121.7, 41.6, 22.6.
3-乙酰胺-3-苯丙基乙酸酯(3q)[25]: 洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1, 白色固体, m.p. 89~91 ℃. 65 mg, 产率55%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40~7.20 (m, 5H), 5.93 (br, 1H), 5.13 (dd, J=14.2, 6.8 Hz, 1H), 4.14~3.98 (m, 2H), 2.24~2.10 (m, 2H), 2.00 (d, J=10.0 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 171.0, 169.3, 141.1, 128.8, 127.7, 126.5, 61.4, 50.7, 34.7, 23.4, 20.9.
N-(3-(1,3-二氧杂吲哚-2-基)-1-苯基丙基)乙酰胺(3r): 洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=1/1, 白色固体, m.p. 191~195 ℃. 106 mg, 产率66%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72 (d, J=30.8 Hz, 4H), 7.28~7.16 (m, 4H), 7.11 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.17 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.17~5.08 (m, 1H), 3.73 (dt, J=14.0, 7.5 Hz, 2H), 2.25 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 169.5, 168.2, 140.9, 133.8, 131.9, 128.6, 127.3, 126.3, 123.1, 50.9, 35.0, 33.8, 23.4. HRMS (ESI) calcd for C19H19N2O3 [M＋H]＋ 323.1390, found 323.1399.
N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙酰胺(3s)[21]: 洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1, 白色固体, m.p. 146~148 ℃. 57 mg, 产率60%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33~7.24 (m, 1H), 7.16 (dd, J=8.7, 5.0 Hz, 2H), 7.14~7.05 (m, 1H), 5.78 (br, 1H), 5.24~5.12 (m, 1H), 2.92~2.68 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.81 (d, J=11.6 Hz, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 169.2, 137.6, 136.6, 129.1, 128.7, 127.2, 126.2, 47.4, 30.1, 29.2, 23.5, 19.9.
N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(3t)[21]: 洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1, 白色固体, m.p. 152~154 ℃. 37 mg, 产率42%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34~7.17 (m, 4H), 5.72 (br, 1H), 5.47 (q, J=7.6 Hz, 1H), 3.02~2.93 (m, 1H), 2.91~2.81 (m, 1H), 2.63~2.52 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.87~1.74 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 169.8, 143.4, 143.1, 127.9, 126.7, 124.8, 124.0, 54.7, 34.0, 30.2, 23.4.
N-((5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲基)乙酰胺(3u): 洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1, 白色固体, m.p. 179~182 ℃. 90 mg, 产率47%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.50 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.97 (q, J=6.6 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.38 (t, J=6.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 169.3, 158.4, 141.2, 132.3, 131.5, 131.4, 131.0, 130.8, 128.7, 120.6, 114.5, 63.3, 54.1, 22.9, 14.7. HRMS (ESI) calcd for C17H18BrClNO2 [M＋H]＋ 382.0204, found 382.0211.
N-((5-溴-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)乙酰胺(3v): 洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1, 白色固体, m.p. 183~186 ℃. 94 mg, 产率45%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.54~7.46 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.13~6.94 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 6.50 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.20 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 169.0, 163.6, 161.1, 143.5, 143.4, 141.3, 135.0, 132.4, 130.8, 130.2, 128.7, 127.3, 127.0, 122.7, 119.9, 115.9, 115.7, 49.7, 23.1, 18.8. HRMS (ESI) calcd for C20H18BrFNOS [M＋H]＋ 418.0271, found 418.0277.
2-(4-(1-乙酰胺-2-甲基丙基)苯基)丙酸甲酯(3w)[13]: 洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1, 白色固体, m.p. 105~107 ℃. 97 mg, 产率70%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30~7.14 (m, 4H), 6.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.73 (t, J=8.2 Hz, 1H), 3.75~3.69 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.08~2.00 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.48 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J=5.9 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 175.0, 169.4, 140.5, 139.2, 127.5, 127.2, 58.8, 52.0, 44.9, 33.2, 23.4, 19.7, 18.8, 18.50.
N-(1-(萘-1-基)乙基)新戊酰胺(4b)[26]: 洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1, 白色固体, m.p. 143~145 ℃. 57 mg, 产率45%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57~7.39 (m, 4H), 5.94~5.86 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 1.66 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.17 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 177.2, 138.5, 131.2, 128.7, 128.3, 126.4, 125.8, 125.1, 123.5, 122.4, 44.5, 38.6, 27.5, 20.5.
3-甲基-N-(1-(萘-1-基)乙基)丁酰胺(4c): 洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1, 白色固体, m.p. 151~153 ℃. 42 mg, 产率33%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56~7.41 (m, 4H), 6.01~5.88 (m, 1H), 5.77 (d, J=6.7 Hz, 1H), 2.18~2.06 (m, 1H), 2.00 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.66 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (dd, J=15.3, 6.5 Hz, 7H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 171.3, 138.2, 133.9, 131.1, 128.7, 128.3, 126.5, 125.8, 125.1, 123.5, 122.5, 46.1, 44.3, 26.1, 22.42, 22.36, 20.5. HRMS (ESI) calcd for C17H22NO [M＋H]＋ 256.1696, found 256.1701.
N-(1-(萘-1-基)乙基)环己甲酰胺(4d)[26]: 洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1, 白色固体, m.p. 159~161 ℃. 58 mg, 产率41%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.06 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56~7.47 (m, 3H), 7.44 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.96~5.86 (m, 1H), 5.75 (d, J=7.5 Hz, 1H), 2.08~1.98 (m, 1H), 1.89~1.69 (m, 5H), 1.65 (d, J=6.7 Hz, 4H), 1.51~1.36 (m, 2H), 1.27~1.13 (m, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 174.9, 138.4, 133.9, 131.2, 128.7, 128.3, 126.4, 125.8, 125.1, 123.5, 122.4, 45.6, 44.2, 29.7, 29.5, 25.64, 25.61, 20.5.
N-(1-(萘-1-基)乙基)苯甲酰胺(4e)[27]: 洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1, 白色固体, m.p. 183~185 ℃. 43 mg, 产率31%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.60 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.56~7.42 (m, 4H), 7.37 (t, J=7.4 Hz, 2H), 6.46 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.18~6.07 (m, 1H), 1.78 (d, J=6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 166.4, 138.1, 134.4, 133.9, 131.4, 131.2, 128.7, 128.5, 126.9, 126.6, 125.9, 125.2, 123.4, 122.6, 45.2, 20.6.
4-乙基-N-(1-(萘-1-基)乙基)苯甲酰胺(4f): 洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1, 白色固体, m.p. 187~189 ℃. 42 mg, 产率28%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.56~7.43 (m, 3H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.31 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.17~6.08 (m, 1H), 2.66 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.78 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 166.4, 148.1, 138.2, 133.9, 131.7, 131.2, 128.7, 128.4, 128.0, 127.0, 126.6, 125.8, 125.2, 123.5, 122.6, 45.1, 28.7, 20.6, 15.3. HRMS (ESI) calcd for C21H22NO [M＋H]＋ 304.1696, found 304.1699.
辅助材料(Supporting Information) 化合物3和4的核磁图谱. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.
(Lu, Y.)