在合成化学高效化、精准化及可持续化的发展趋势下, 不对称氢酯基化反应因兼具高原子经济性与绿色合成特性, 已发展为制备高光学纯度羧酸酯的核心策略之一, 尤其在手性药物中间体合成中展现出显著应用潜力[1]. 然而, 该反应的实际应用仍面临显著瓶颈, 包括底物普适性不足和对映选择性控制困难等. 这些问题的核心在于缺乏兼具高催化活性与优异立体选择性的手性催化剂, 而手性配体作为手性催化剂立体控制的关键载体, 其分子结构(如空间位阻效应、电子云密度分布、骨架刚性及氢键作用位点等)的精准设计, 直接决定了活性中心手性微环境的构建效率, 进而影响反应的选择性与活性. 基于此, 新型手性配体的设计与合成, 以及配体结构与催化性能间构效关系的系统解析[2-6], 长期以来始终是不对称氢酯基化反应的核心研究方向.
从作用机制来看, 手性配体可通过与金属中心配位, 在催化位点构筑特定手性环境, 进而通过双重调控机制实现对反应选择性的精准控制: 其一为空间取向调控——精确引导底物分子空间排列, 抑制副反应路径, 形成优势反应通道[7]; 其二为次级相互作用调控——通过氢键、范德华力或电子效应等非共价作用稳定过渡态, 降低优势路径的活化能垒, 进一步优化反应路径[8]. 这种配体与金属的协同机制是达成高立体选择性的结构基础, 为手性配体的设计提供了理论指导, 但配体与底物相互作用的动态复杂性仍是当前机理研究的难点.
不对称氢酯基化反应包括分子间和分子内反应, 前者可用于制备线性羧酸酯类化合物, 满足碳链增长的合成需求, 而后者则借助底物分子内部的亲核环化过程, 高效构建环状内酯骨架, 为具有生物活性的内酯类天然产物合成提供高效方法(图1). 然而, 由于非芳基烯烃存在烷基金属中间体的β-H消除与异构化问题, 该研究领域长期受限于苯乙烯类底物. 近年来, 虽然通过导向基团配位策略(如分子中内置羰基或羧基作为配位基团)[9], 在提升对映选择性和抑制异构化方面取得突破, 但普适性强的高效配体仍极为匮乏. 当前该领域面临的主要挑战可概括为: (1)多重选择性的协同控制难题: 需同时精准调控化学选择性(抑制氢化、异构化等副反应)、区域选择性(控制支链/直链产物比例)及对映选择性, 三者间的协同优化机制复杂, 实现难度大[10]; (2)底物与催化剂兼容性局限: 现有高效手性催化剂体系对于结构多样的烷基烯烃、杂原子取代烯烃等适用性不佳, 缺乏普适性[11]; (3)反应条件较为苛刻: 高温高压以及强酸性条件下易导致光学活性产物消旋化[11a,12]. 这些因素共同制约着手性控制效率, 使得该反应迄今尚未实现工业化应用. 针对上述挑战, 新型手性配体需解决三个难题: 刚性与灵活性的平衡, 即刚性结构构筑立体控制环境, 适当柔性适配多样底物; 电子与空间效应的协同, 即优化金属中心活性需精准调节配体取代基; 稳定性与活性的兼顾, 即保持催化活性, 同时兼顾光学稳定性并抑制其消旋化. 总而言之, 开发兼具优异的多重选择性调控能力、广泛的底物兼容性及良好的高温/化学稳定性的新一代手性配体, 是推动不对称氢酯基化反应, 实现从基础研究走向实际应用的关键科学问题.
1 分子间不对称氢酯基化反应
1.1 芳基烯烃的分子间不对称氢酯基化反应
2005年, Claver等[21]将单齿四元环膦烷作为手性配体引入不对称氢酯基化反应体系(图2), 旨在利用四元环的构象限制性增强反应过程中的手性诱导[22]. 然而, 使用配体L7时, 催化活性显著不足, 转化率仅为26%, 尽管区域选择性较高(支链酯与直链酯比例为97∶3), 但对映选择性仅29%. 随后, 他们[23]以PdCl2(L8)2为催化剂前驱体进行优化, 支链酯产物的ee值从3%提升至29%, 但转化率降至26%, 且醚化副产物显著增加. 当络合物中配体构型调整为L9, 区域选择性和对映选择性均急剧下降, 证实了该体系存在显著的手性匹配现象, 即配体构型与金属中心的协同作用对催化性能至关重要. 值得注意的是, Claver等[24]于2006年应用手性二茂铁骨架膦配体(如L10), 成功将对映选择性大幅提升至86%, 这得益于二茂铁基团的刚性结构和电子特性, 能有效稳定过渡态并增强手性诱导. 然而, 此催化体系的区域选择性并不利于支链酯产物(支链酯与直链酯比例仅为15∶85).
2010年, Clarke等[28-30]创新性地采用面手性环蕃骨架双膦配体(PhanePHOS)作为钯的配位源, 预合成了一系列单体钯配合物和二聚体钯配合物(图3-2), 并用于苯乙烯的不对称氢酯基化反应. 研究显示: 对于单体钯配合物, 当配体磷原子上取代基的位阻增大时, 能有效增强支链酯的对映选择性. 例如催化剂Cat-1仅获得72%的ee值, Cat-3则将其提升至93%, 同时支链酯比例跃升至80%, 这一结果表明更大位阻的取代基可优化手性环境, 抑制副反应路径, 从而提升选择性. 值得注意的是, 二聚体钯配合物展现出远高于单体的催化活性: 在25 ℃时, 催化剂Cat-7能以71%的收率和91%的ee值高效获得目标产物; 即使反应时间减半, Cat-9和Cat-10也几乎实现完全转化, 同时支链酯占比大幅提升, 其中Cat-10可将支链与直链产物的比例提高至大于100∶1. 此外, 该催化体系可用于合成光学纯的(S)-氟比洛芬前体(图3-3)[31], 为手性药物前体的规模化制备提供了高效途径.
2016年, 史一安等[32]通过使用甲酸苯酯作为一氧化碳(CO)的安全替代物, 同时提供亲核试剂苯酚, 在温和条件下实现了芳基乙烯的不对称氢酯基化反应(图4). 该反应的关键在于使用轴手性配体L14, 显著提升了反应的区域选择性和对映选择性, 成功合成系列高光学纯度的2-芳基丙酸苯酯. 反应过程无需添加外部质子酸, 钯氢物种直接源自零价钯对甲酸苯酯的氧化加成. 后续研究表明, 当采用一氧化碳与苯酚的组合直接替代甲酸苯酯作为羰基源时[33,34], 该反应仍能高效进行, 这不仅验证了甲酸苯酯等无毒CO替代物的化学等效性, 还突显了其在实际应用中的关键优势, 进一步强调了此类替代物在绿色化学和不对称合成中的可行性.
1.2 非芳基烯烃的分子间不对称氢酯基化反应
随着催化体系的日渐成熟, 研究人员开始将不对称氢酯基化领域拓展到更惰性的非烯烃底物. 1996年, 周宏英等[36]报道了采用Pd(OAc)2-L2-PTSA∙H2O体系催化降冰片烯的不对称氢酯基化反应(图6-1), 其中刚性环状手性双膦配体L2被证明是实现高效立体控制的重要要素. 具体而言, 在最优条件下(Pd/L*=1/1, CO压力5.0 MPa), 该体系实现了72%的产率和92%的ee值, 显著高于同期其他方法. 值得注意的是, 当CO压力偏离5.0 MPa时, 选择性急剧下降, 这突显了配体通过精准调控反应微环境来维持高立体选择性的能力. 相比之下, Claver等[37]在2009年使用手性单膦配体L1和L17对同一反应进行了研究(图6-2), 虽获得了高外/内选择性, 但ee值仅为40%. 这一差异强调了双膦配体在立体控制上的优势, 即其刚性结构和双膦基团能提供更强的立体约束和更稳定的金属络合物, 从而提升ee值[38]. 这一点在Clarke等[39]于2016年的研究中得到了证明: 使用Cat-2作为手性催化剂, 能以64%的产率和80%的ee值将N-甲苯磺酰基-3-吡咯啉转化为酯化产物(图6-3).
1.3 硫醇参与的烯烃的分子间不对称氢酯基化反应
硫醇因其对过渡金属的强配位能力, 极易毒化金属催化剂导致失活; 同时, 其较弱的S—H键易断裂生成硫自由基, 引发不可控副反应(如氧化或聚合), 这使得硫醇参与的氢酯基化反应长期被视为极具挑战性的领域[40]. 为克服这些障碍, 配体的合理设计成为关键.
2019年, 廖健等[42]通过创新配体设计, 实现了芳基乙烯与CO、硫醇的不对称氢硫酯化反应(图9). 选用Pd2(dba)3为钯前体, 并引入富电子手性亚砜-膦双齿配体(R)-SOP, 该配体通过硫、膦双齿协同配位, 形成稳定的五元环络合物, 从而有效屏蔽硫醇对钯中心的毒化作用, 同时其刚性结构强化了手性识别, 从而在温和条件下(低温和常压)实现高选择性转化, 获得高达96%的收率和96%的ee值的手性硫酯产物. 此外, 该方法可扩展至多肽结构硫酯的合成, 体现了配体在底物兼容性中的核心作用. 2021年, 董开武课题组[9a]使用大位阻的叔丁基硫醇作为亲核试剂, 在温和的条件下以定量收率和高达96%的ee值得到了手性单硫酯. 该产物随后可与L-丙氨酸甲酯进行缩合反应, 以高产率(94%)和非对映选择性(>20∶1 dr)得到手性肽(图10).
2 钯催化烯烃的分子内不对称氢酯基化反应
钯催化烯烃的分子内不对称氢酯基化反应是构建手性含氧五元及六元杂环的一类高效且原子经济性好的转化方法, 这类杂环广泛存在于众多具有生物活性的天然产物和药物分子中[1h], 因而其不对称合成一直受到合成化学界的持续关注.
2.1 烯烃的分子内不对称氢酯基化反应构建五元环内酯
1999年, 鉴于BICP系列双膦配体在不对称氢化反应中取得的重大突破, 张绪穆等[45]将研究重点转向更具挑战性的不对称氢酯基化领域(图13). 他们选用了与Alper早期研究中相同的1,1-二取代烯丙醇类底物, 通过钯催化羰基化/环化串联反应, 在BICP双膦配体的手性调控下, 首次实现了该底物高对映选择性转化, 获得系列手性γ-丁内酯(ee值最高达97%). 这一结果显著优于Alper体系, 表明了BICP配体在空间位阻控制上的优势. 值得注意的是, 当底物扩展至空间位阻更大的三取代烯丙醇类时, 仍能保持高效性, 最高能以接近定量收率(97%)和近乎完美的对映选择性(ee值高达98%)得到相应的产物. 此发现突破了传统催化剂对多取代烯烃的局限性, 为手性内酯合成提供了普适性新策略.
2.2 烯烃的分子内不对称氢酯基化反应构建六元环内酯
2013年, 史一安课题组[48-49]以甲酸苯酯(HCOOPh)作为羰源, 在Pd(OAc)2与(R)-DTBM-SEGPHOS催化体系作用下, 实现了邻异丙烯苯酚的无外源性CO参与的不对称氢酯基化反应(图17), 产率普遍在90%, ee值最高可达91%. 控制实验显示, 当将标准底物的羟基换成甲酯基时, 产物ee值保持不变, 表明这两类底物的对映选择性由同一步骤决定. 机理研究表明(图18): HCOOPh经钯氧化后插入形成钯物种II, 随后重排为钯羰基配合物III; 配合物III中的PhO－基团随后与底物发生配体交换, 形成配合物IV; 该配合物经氢钯化反应生成六元环钯杂环中间体V, 再经迁移插入形成七元环配合物VI; 最终VI经还原消除生成目标产物并再生钯催化剂. 在替代路径中, 反应可能通过钯底物氧化加成形成类似IV的配合物(由II'重排得到). 此外, 两条路径的对映选择性均可能在IV→V的氢钯化步骤确立. 值得注意的是, 甲酸(HCOOH)可能通过双重作用促进反应: (1)还原Pd(II)物种再生Pd(0)活性催化剂; (2)活化HCOOPh以利于Pd(0)的氧化加成.
2020年, 汤文军等[50]报道了一种基于手性双膦配体的高效不对称催化策略, 成功实现了二芳基烯烃的高对映选择性氢酯基化反应(图19). 该反应采用Pd(OAc)2/(R,R,R,R)-WingPhos催化体系, 在TsOH和合成气(CO/H2)条件下, 以二氯甲烷为溶剂, 高效合成了一系列光学富集的4-芳基-3,4-二氢香豆素衍生物, 收率范围为32%~84%, ee值最高达96%. 值得注意的是, 手性双膦配体L29通过其深手性空腔(由两个蒽基基团构成, 形成刚性立体环境), 主导了对映选择性的确立, 实现了底物的精准不对称诱导. 反应机制研究表明: 配体与Pd(0)形成的络合物与TsOH协同作用, 生成关键Pd-H活性物种; 随后, 在烯烃的氢钯化步骤中, 配体的手性空腔通过空间位阻效应和电子效应, 诱导前手性底物发生不对称转化, 从而实现对映体过量度的精确调控. 进一步研究表明, 该催化体系可扩展至二芳基甲基甲醇的转化(图20), 底物经TsOH原位脱水生成烯烃后, 在相同手性双膦配体L29的催化下, 直接以81%~93%的收率及优秀的ee值生成目标产物. 这一策略的成功印证了双膦配体在动态底物转化中仍能保持立体控制的稳健性. 此外, 该方法已应用于药物分子(R)-托特罗定的简洁合成, 凸显了手性双膦配体在制药工业中的实用价值.
3 钯催化烯烃的不对称氢羧基化反应
3.1 芳基烯烃的不对称氢羧基化反应
3.2 非芳基烯烃的不对称氢羧基化反应
次年, 该研究团队[55]提出了一种配体接力催化策略, 通过协同使用非手性吡啶配体L36与手性氧膦杂环骨架配体L29, 构建了双组分钯催化体系, 高效实现了末端炔烃的不对称双氢羧化反应. 该过程首先在钯盐和吡啶配体L36催化下, 将末端炔烃转化为1,1-二取代烯烃中间体, 随后在钯盐与手性配体L29作用下, 以优异的化学选择性、区域选择性和对映选择性, 将中间体转化为一系列2--位取代的手性琥珀酸衍生物(图28). 这一方法在合成领域展现出重要的应用价值, 已被成功应用于多种含γ-氨基酸结构单元的手性药物分子——如巴氯芬、咯利普兰、米格列奈和普瑞巴林——的构建, 凸显了其在复杂手性分子制备中的实用性与普适性.
4 总结与展望
钯催化烯烃不对称氢酯基化反应凭借其优异的原子经济性和高效性, 已成为合成手性羧酸及其衍生物的核心策略, 在药物中间体及精细化学品合成中具有重要应用价值. 该反应通过一步转化实现C—C和C—O键的立体选择性构建, 为手性羧酸衍生物提供了绿色合成路径. 手性配体的设计是提升反应性能的关键驱动力: 早期体系[如PdCl2/(－)-DIOP]受限于低产率和低对映选择性(ee值远低于50%)[12], 而1997年周宏英等[15]引入手性膦配体DDPPI, 在苯乙烯氢酯基化中实现98%的ee值突破. 此后, 二茂铁骨架配体[16,19,24]和亚磷酰胺配体[26]进一步优化了区域选择性(支链/直链比>99∶1)和ee值(>90%), 显著提升了立体控制精度. 值得注意的是, 轴手性双膦配体(S)-DIFLUORPHOS更可以将催化剂量降至万分之五并维持高ee值, 大幅提升效率, 并成功将底物单位范围拓展至烷基烯烃类化合物[9a].
尽管该领域已取得显著进展, 但其仍面临多重选择性调控难题、反应条件苛刻及底物普适性不足等核心挑战. 要解决这些问题, 需从多维度突破: (1)通过引入导向基团(如羰基、羧基、氨基等)或动态骨架结构, 可有效拓展底物适用范围并抑制副反应路径; (2)探索廉价金属(如铜、镍、锰等)或双金属协同催化体系, 减少对贵金属的依赖并进一步提升反应的原子经济性; (3)结合DFT等计算方法, 深入解析配体-底物间的非共价相互作用, 从而实现对立体选择性的精准调控; (4)借助人工智能辅助的配体设计策略, 对虚拟配体库进行高通量筛选, 识别关键立体控制参数, 进而指导高选择性手性配体的定向合成(近期已有研究初步验证该方法的可行性[56]). 上述研究方向将有效推动该反应在复杂分子合成及工业化生产中的应用, 进而显著提升其理论研究价值与实际应用潜力.
(Lu, Y.)