表观遗传修饰——5-羟甲基胞嘧啶检测的研究进展

doi:10.6023/A20120564

化学学报 ›› 2021, Vol. 79 ›› Issue (5): 614-627.DOI: 10.6023/A20120564 上一篇下一篇

所属专题：分子探针、纳米生物学与生命分析化学

综述

表观遗传修饰——5-羟甲基胞嘧啶检测的研究进展

李琛琛^a, 陈慧燕^b, 董月红^b, 罗细亮^a^,^*(), 胡娟^c^,^*(), 张春阳^b^,^*()

a 青岛科技大学化学与分子工程学院青岛 266042
b 山东师范大学化学化工与材料科学学院济南 250014
c 东南大学化学化工学院南京 211189

投稿日期:2020-12-10 发布日期:2021-01-25
通讯作者: 罗细亮, 胡娟, 张春阳

作者简介:

李琛琛, 2020年于山东师范大学获得分析化学博士学位, 现为青岛科技大学化学与分子工程学院副教授. 研究方向为生化分析和单分子检测.

陈慧燕, 山东师范大学化学化工与材料科学学院2018级硕士研究生, 研究方向为生物分析化学和单分子检测技术.

董月红, 山东师范大学化学化工与材料科学学院2018级硕士研究生, 主要研究方向为生化分析和化学发光检测.

罗细亮, 教授, 博士生导师, 国家优秀青年基金获得者, 山东省泰山学者特聘教授. 2005年于南京大学获得分析化学博士学位, 随后在爱尔兰都柏林城市大学、美国亚利桑那州立大学和匹兹堡大学从事博士后研究. 先后获批为欧盟玛丽居里学者、匹兹堡大学研究助理教授. 2011年加入青岛科技大学, 现任化学与分子工程学院院长、光电传感与生命分析教育部重点实验室主任. 主要研究方向为生化分析、光电传感和纳米生物复合材料.

胡娟, 上岗研究员, 硕士生导师. 2019年在山东师范大学获博士学位. 2009~2020年先后在中国科学院深圳先进技术研究院和山东师范大学工作, 现在东南大学化学化工学院工作. 主要研究方向为生物传感和单分子检测.

张春阳, 教授, 博士生导师, 中国科学院“百人计划”入选者, 国家杰出青年科学基金获得者, 国家“万人计划”科技创新领军人才, 国务院政府特殊津贴专家. 1999年在北京大学获博士学位, 随后在清华大学完成博士后研究. 2001年赴美, 先后在埃默里大学、约翰霍普金斯大学和纽约城市大学工作. 2009年回国加入中国科学院深圳先进技术研究院, 现为山东师范大学化学化工与材料科学学院院长. 主要研究方向为生化分析、生物纳米技术、单分子检测与成像.

基金资助:
项目受国家自然科学基金(21735003); 项目受国家自然科学基金(21527811); 山东省泰山学者建设工程(ts20110829); 山东省泰山学者优势特色学科领军人才资助

Advances in Detection of Epigenetic Modification—5-Hydroxymethylcytosine

Chen-chen Li^a, Hui-yan Chen^b, Yue-hong Dong^b, Xiliang Luo^a^,^*(), Juan Hu^c^,^*(), Chun-yang Zhang^b^,^*()

a College of Chemistry and Molecular Engineering, Qingdao University of Science and Technology, Qingdao 266042, China
b College of Chemistry, Chemical Engineering and Materials Science, Shandong Normal University, Jinan 250014, China
c School of Chemistry and Chemical Engineering, Southeast University, Nanjing 211189, China

Received:2020-12-10 Published:2021-01-25
Contact: Xiliang Luo, Juan Hu, Chun-yang Zhang
About author:
*E-mail: xiliangluo@qust.edu.cn
E-mail:juanhu1@foxmail.com
E-mail:cyzhang@sdnu.edu.cn
Supported by:
National Natural Science Foundation of China(21735003); National Natural Science Foundation of China(21527811); Taishan Scholar Program of Shandong Province of China(ts20110829); Award for Team Leader Program of Taishan Scholars of Shandong Province, China

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摘要/Abstract

表观遗传修饰是指在不改变DNA序列的情况下, 基因表达发生的可遗传变化. 5-羟甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine, 5hmC)是继5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine, 5mC)后发现的表观遗传修饰, 被称为“第六种碱基”. 5hmC广泛分布于哺乳动物的组织和细胞中, 它的异常表达与肿瘤发生、发育性疾病和神经系统疾病密切相关. 由于5hmC的结构与5mC相似, 并且其丰度远远低于5mC, 传统方法难以实现对5hmC的准确和灵敏检测. 近年来, 科学家们结合新的修饰方法和信号放大策略, 发展了一系列超灵敏检测5hmC的新方法, 包括液相色谱串联质谱法、荧光法、电化学法、光电化学法、单碱基分辨率的测序法和单分子检测技术. 这些方法各自具有其独特优势, 有力推动了表观遗传学的发展. 本综述总结了5hmC检测方法的最新研究进展, 并对其面临的挑战和发展趋势做了展望.

关键词: 表观遗传, 5-羟甲基胞嘧啶, 检测方法

Epigenetic inheritance is a heritable change in gene function independent of alterations in nucleotide sequence. 5-Hydroxymethylcytosine (5hmC), which is called “the sixth base”, is an epigenetic modification discovered after 5-methylcytosine (5mC). 5hmC is widely distributed in mammalian tissues and cells, and its abnormality is closely related to tumorigenesis, developmental diseases, and nervous system diseases. Because the structure of 5hmC is similar to that of 5mC and its abundance is much lower than that of 5mC, it is much difficult to accurately detect 5hmC by using the traditional methods. Recently, scientists have developed a series of new methods for the detection of 5hmC, including liquid chromatography tandem mass spectrometry, fluorescent method, electrochemical method, photoelectrochemical method, single base-resolution sequencing, and single-molecule detection technology. These emerging technologies have their own unique advantages and greatly promote the advance of epigenetic research. The recent advance in the detection of 5hmC is reviewed in this paper, and the challenge and trends of this area is highlighted as well.

Key words: epigenetics, 5-hydroxymethylcytosine, detection method

引用此文

李琛琛, 陈慧燕, 董月红, 罗细亮, 胡娟, 张春阳. 表观遗传修饰——5-羟甲基胞嘧啶检测的研究进展[J]. 化学学报, 2021, 79(5): 614-627.

Chen-chen Li, Hui-yan Chen, Yue-hong Dong, Xiliang Luo, Juan Hu, Chun-yang Zhang. Advances in Detection of Epigenetic Modification—5-Hydroxymethylcytosine[J]. Acta Chimica Sinica, 2021, 79(5): 614-627.

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图/表 12

图1. 主动去甲基的可能途径[27]. TDG裂解5fC和5caC的糖苷键, 产生无碱基位点, 从而启动BER, 将fC和caC替换为C(蓝色). C直接由fC的甲酰基化(HCOOH)和caC的脱羧(CO2)作用提供(红色).

Figure 1. The pathways of active demethylation[27]. TDG-based cleavage of the glycosidic bond of 5fC and 5caC results in an abasic site, which initiates a BER process to induce the replacement of fC and caC by canonical C (blue). Deformylation of fC (HCOOH) and decarboxylation (CO2) of caC provides C directly (red).

图2. (A)化学酶标记法对总5-羟甲基胞嘧啶的超灵敏检测[67]. (B)通过SPE-LC-MS/MS方法定量检测基因组DNA中的5hmC含量[62]. (C) 5hmC-MIQuant: 少量无细胞DNA样品中5-羟甲基胞嘧啶的超灵敏定量检测[66].

Figure 2. (A) Ultrasensitive quantification of global 5-hydroxymethyl- cytosine by chemoenzymatic tagging[67]. (B) Schematic diagram for the quantification of 5hmC content in genomic DNA by SPE-LC-MS/MS method[62]. (C) 5hmC-MIQuant: Ultrasensitive quantitative detection of 5-hydroxymethylcytosine in low-input cell-free DNA samples[66].

图3. (A) 基于阳离子共轭聚合物的荧光共振能量转移策略检测基因组DNA中的5hmC[56]. (B) 基于连接介导的RCA反应区分5hmC和5mC的示意图[68]. (C) 利用PBAQA-PGMA探针定量分析基因组DNA中5hmC含量[69]. (D) POM-TPAS的示意图[84].

Figure 3. (A) Fluorescent strategy based on cationic conjugated polymer fluorescence resonance energy transfer for the quantification of 5hmC in genomic DNA[56]. (B) Discrimination of 5hmC from 5mC by ligation-mediated RCA[68]. (C) Schematic illustration for the quantification of 5hmC content in genomic DNA using the PBAQA-PGMA probe[69]. (D) Schematic illustration of the POM-TPAS[84].

图4. (A)单步亚硫酸氢盐介导的DNA中5-hmC位点的生物素化. (B)生物素化的5-hmC DNA诱导的TdT-催化聚合和Ru(III)氧化还原循环介导扩增的双信号放大策略[70].

Figure 4. (A) Single-step bisulfite-mediated biotinylation of 5-hmC site in DNA. (B) Dual signal amplification strategy for biotinylated 5-hmC DNA-induced TdT-catalyzed polymerization and subsequent Ru(III) redox recycling-mediated amplification[70].

图5. 用于检测DNA羟甲基化的ECL生物传感器示意图[97].

Figure 5. Schematic illustration for the construction of ECL biosensor for DNA hydroxymethylation assay[97].

图6. (A) 基于原位电子供体产生和全波长光照射的光电化学生物传感器检测5hmC的原理图[101]. (B) 基于M.HhaI甲基转移酶催化共价结合的光电化学方法检测基因组DNA中5hmC的原理图[73].

Figure 6. (A) A signal-on photoelectrochemical biosensor for the detection of 5-hydroxymethylcytosine based on in situ electron donor producing strategy and all wavelengths light irradiation[101]. (B) Photoelectrochemical detection of 5-hydroxymethylcytosine in genomic DNA based on M.HhaI methyltransferase catalytic covalent bonding[73].

图7. JBP1-seq工作流程的四个主要步骤[80].

Figure 7. The four main steps of the JBP1-seq workflow[80].

图8. (A) TAPS、TAPSβ和CAPS的原理示意图[77]. (B) CAM-Seq在单碱基分辨率水平检测5hmC的原理图[75]. (C) hmC-CATCH的原理示意图[118].

Figure 8. (A) Overview of the TAPS, TAPSβ and CAPS[77]. (B) Schematic diagram of CAM-Seq for the single-base resolution analysis of 5hmC[75]. (C) Schematic diagram of hmC-CAT[118].

图9. (A) 单分子实时DNA测序的实验设计; (B) 磷酸化dNTP的循环掺入以及在ZMW检测到的荧光强度-时间轨迹[123]. (C) 选择性化学标记结合SMRT DNA测序检测5hmC的原理图[78].

Figure 9. (A) Experimental geometry of single-molecule, real-time DNA sequencing. (B) Schematic event sequence of the phospholinked dNTP incorporation cycle, with a corresponding expected time trace of detected fluorescence intensity from the ZMW[123]. (C) Principle of selective chemical labeling of 5hmC followed by SMRT DNA sequencing[78].

图10. α-溶血素蛋白纳米孔检测5hmC DNA及其化学标记原理图[134].

Figure 10. Schematic illustration of the detection strategy and chemical labeling of 5hmC-containing DNA based on α-hemolysin nanopore [134].

图11. (A)两步反应标记5hmC的成像分析原理图[79]. (B)微凝胶编码对单细胞内5hmU和5hmC的可视化分析原理图[136]. (C)双标记5mC与5hmC之间的smFRET分析[137].

Figure 11. (A) Imaging and analysis process of fluorescently labelled 5hmC by the two-step labelling reaction[79]. (B) Scheme of visualizing single-cell??5hmU and 5hmC with microfluidic hydrogel encoding[136]. (C) smFRET analysis between dual-labeled 5mC and 5hmC[137].

检测方法		适用目标	优点	缺点	参考文献
液相色谱-质谱联用法		检测5hmC总量	定量准确、可提供各个组分组成和结构信息	无法实现单碱基分辨、需要专业操作经验	^{[29,62,65?-67]}
荧光法		定量检测基因组DNA中的5hmC	灵敏度高、操作简单	无法提供空间定位信息	^{[68-69,84-85]}
电化学法		定量检测基因组DNA中的5hmC	设备简单、成本低廉、易于微型化、背景信号低、灵敏度高	选择性较差、耗时长	^{[31,70,91-92]}
电致化学发光法		5hmC的定量	化学势可控、灵敏度高、背景信号低、重现性好, 响应快速	存在电极表面污染问题、背景信号高、耗时长	^[71-72,98]
光电化学法		5hmC的定量	成本低、操作简单、背景电流小、检测灵敏度高	不能检测人体基因组中的5hmC	^[101,108]
沉淀法	GLIB	5hmC DNA片段的分离和富集	不需要PCR扩增	反应时间较长、测序价格昂贵	^[109]
	CMS	富集5hmC、全基因组定位	对5hmC丰度依赖性较低	需亚硫酸氢盐处理和特异性抗体、无法实现单碱基分辨	^[110]
	JBP1	全基因组定位、解析5hmC在基因序列中的分布	简单直接、快速、高效	捕获效率低、灵敏度差	^[80]
	hMeDIP	全基因组定位、解析5hmC在基因序列中的分布	不需要PCR 扩增、单分子实时测序、成本低	有一定的序列偏好、无法实现单碱基分辨	^[111]
亚硫酸氢盐测序及其衍生法	BS-Seq	全局和局部量化	适用于基因组的分析	亚硫酸氢盐处理可能导致DNA降解、不能区分5hmC和5mC	^[157]
	TAB-Seq	全基因组测序和位点特异性测序	高效、单碱基分辨率	依赖于苛刻的化学反应, 导致DNA损失较多; 将所有未甲基化的C转换为U会严重降低序列复杂性, 导致测序质量差、定位率低、基因组覆盖不均、测序成本高	^[115]
	oxBS-Seq	解析5hmC在基因序列中的精确定位	单碱基分辨率、可确定 5hmC和5mC精确位置、可与测序平台兼容	依赖于苛刻的化学反应, 导致DNA损失较多; 将所有未甲基化的C转换为U会严重降低序列复杂性, 导致测序质量差、定位率低、基因组覆盖不均、测序成本高	^[116]
检测方法		适用目标	优点	缺点	参考文献
	TAPS	全基因组碱基水平分辨率的5hmC检测	非破坏性、高灵敏度和特异性	依赖于TET的活性; TET不是100%有效, 且成本高	^[77]
	CAM-Seq	定量检测基因组DNA中的5hmC	不使用亚硫酸氢盐、具有单碱基分辨率的能力	氧化条件非常苛刻	^[75]
	hmC-CATCH	定量检测基因组DNA中的5hmC	反应条件温和、无DNA降解发生、成本低	具有PCR偏向性	^[118]
	其他	5hmC在基因组中的分布	无位置倾向性、灵敏度高, 适用于微量样本和低丰度胞嘧啶修饰的分析	准确度差	^[119]
单分子检测技术	SMRT	解析5hmC在基因序列中的精确定位、全局定量分析	不需要扩增DNA、有效降低了扩增反应对修饰位点的影响	碱基识别错误率较高、测序价格昂贵	^[78,123]
	纳米孔传感	解析5hmC在基因序列中的精确定位、全局定量分析	不需要限制性内切酶、不需要羟甲基化位点的序列信息、可在样本序列信息未知的情况下检测DNA中任意5hmC	没有应用于定量基因组DNA样品中的5hmC	^[124]
	单分子成像	解析5hmC在基因序列中的精确定位、全局定量分析	可以提供空间定位信息	需要标记技术	^[136-137]

检测方法		适用目标	优点	缺点	参考文献
液相色谱-质谱联用法		检测5hmC总量	定量准确、可提供各个组分组成和结构信息	无法实现单碱基分辨、需要专业操作经验	^{[29,62,65?-67]}
荧光法		定量检测基因组DNA中的5hmC	灵敏度高、操作简单	无法提供空间定位信息	^{[68-69,84-85]}
电化学法		定量检测基因组DNA中的5hmC	设备简单、成本低廉、易于微型化、背景信号低、灵敏度高	选择性较差、耗时长	^{[31,70,91-92]}
电致化学发光法		5hmC的定量	化学势可控、灵敏度高、背景信号低、重现性好, 响应快速	存在电极表面污染问题、背景信号高、耗时长	^[71-72,98]
光电化学法		5hmC的定量	成本低、操作简单、背景电流小、检测灵敏度高	不能检测人体基因组中的5hmC	^[101,108]
沉淀法	GLIB	5hmC DNA片段的分离和富集	不需要PCR扩增	反应时间较长、测序价格昂贵	^[109]
	CMS	富集5hmC、全基因组定位	对5hmC丰度依赖性较低	需亚硫酸氢盐处理和特异性抗体、无法实现单碱基分辨	^[110]
	JBP1	全基因组定位、解析5hmC在基因序列中的分布	简单直接、快速、高效	捕获效率低、灵敏度差	^[80]
	hMeDIP	全基因组定位、解析5hmC在基因序列中的分布	不需要PCR 扩增、单分子实时测序、成本低	有一定的序列偏好、无法实现单碱基分辨	^[111]
亚硫酸氢盐测序及其衍生法	BS-Seq	全局和局部量化	适用于基因组的分析	亚硫酸氢盐处理可能导致DNA降解、不能区分5hmC和5mC	^[157]
	TAB-Seq	全基因组测序和位点特异性测序	高效、单碱基分辨率	依赖于苛刻的化学反应, 导致DNA损失较多; 将所有未甲基化的C转换为U会严重降低序列复杂性, 导致测序质量差、定位率低、基因组覆盖不均、测序成本高	^[115]
	oxBS-Seq	解析5hmC在基因序列中的精确定位	单碱基分辨率、可确定 5hmC和5mC精确位置、可与测序平台兼容	依赖于苛刻的化学反应, 导致DNA损失较多; 将所有未甲基化的C转换为U会严重降低序列复杂性, 导致测序质量差、定位率低、基因组覆盖不均、测序成本高	^[116]
检测方法		适用目标	优点	缺点	参考文献
	TAPS	全基因组碱基水平分辨率的5hmC检测	非破坏性、高灵敏度和特异性	依赖于TET的活性; TET不是100%有效, 且成本高	^[77]
	CAM-Seq	定量检测基因组DNA中的5hmC	不使用亚硫酸氢盐、具有单碱基分辨率的能力	氧化条件非常苛刻	^[75]
	hmC-CATCH	定量检测基因组DNA中的5hmC	反应条件温和、无DNA降解发生、成本低	具有PCR偏向性	^[118]
	其他	5hmC在基因组中的分布	无位置倾向性、灵敏度高, 适用于微量样本和低丰度胞嘧啶修饰的分析	准确度差	^[119]
单分子检测技术	SMRT	解析5hmC在基因序列中的精确定位、全局定量分析	不需要扩增DNA、有效降低了扩增反应对修饰位点的影响	碱基识别错误率较高、测序价格昂贵	^[78,123]
	纳米孔传感	解析5hmC在基因序列中的精确定位、全局定量分析	不需要限制性内切酶、不需要羟甲基化位点的序列信息、可在样本序列信息未知的情况下检测DNA中任意5hmC	没有应用于定量基因组DNA样品中的5hmC	^[124]
	单分子成像	解析5hmC在基因序列中的精确定位、全局定量分析	可以提供空间定位信息	需要标记技术	^[136-137]

表1. 5hmC的检测方法

Table 1. The reported methods for 5hmC assay

表1. 5hmC的检测方法

Table 1. The reported methods for 5hmC assay

参考文献 157

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表观遗传修饰——5-羟甲基胞嘧啶检测的研究进展

Advances in Detection of Epigenetic Modification—5-Hydroxymethylcytosine

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